中医方药调控肾纤维化相关信号通路的研究进展

肾纤维化相关研究的信号转导通路包括TGF-β1/Smad通路、Wnt/β-catenin信号通路、mTOR信号通路、Sonic Hedgehog通路、ERK1/2通路、P38 MAPK信号通路和HGF/c-met信号通路等.大量实验研究表明,中医方药可通过多环节、多途径、多靶点调节相关信号通路的表达,干预肾纤维化进程.基于此,本文就中医药干预肾纤维化相关信号通路研究进展进行综述,以期为中医药防治肾纤维化疾病提供循证依据.     

中药干预Hippo通路抗肾纤维化的研究进展

肾纤维化是多种因素引起的肾小球、肾小管、血管间质病理性改变，表现为肾脏微环境炎症反应、大量细胞外基质沉积等过程，最终肾脏结构、功能不可逆性受损，进展至终末期肾病导致患者死亡。Hippo信号通路对肾纤维化发展有重要作用。随着研究者们对中药及其有效成分治疗肾纤维化机制不断深入，使用中药活性成分调控Hippo信号通路影响肾纤维化的国内外相关报道也日益增多。本文就近年来Hippo信号通路致肾纤维化的致病机制及中药干预Hippo通路对肾纤维化保护作用的相关研究予以综述，为延缓肾纤维化进展并指导中医药治疗提供新的思路。     

丹参酮ⅡA和Notch信号通路与肾纤维化的研究进展

肾纤维化是慢性肾脏病的特征性病理学变化,主要表现为大量细胞外基质沉淀、肾脏组织结构破坏、肾脏功能受损等。丹参酮ⅡA作为丹参的脂溶性有效成分,对抑制肾纤维化具有一定效果。丹参酮ⅡA可通过抗炎、抗氧化等方式治疗肾脏损害,并可通过参与肾纤维化信号通路转导,影响信号通路中调节因子和目的蛋白的生成,从而延缓肾纤维化的进程。Notch信号通路可以通过调节自身信号途径产物的表达,直接调控肾纤维化过程,并与其他信号途径相互串联,共同影响肾纤维化的进展。     

TGF-β/Smad信号通路在肾纤维化中的研究进展

肾纤维化是一个复杂的病理过程,主要表现为细胞外基质的过量沉积和纤维细胞的大量增生,进而导致了肾间质纤维化及肾小球硬化,是各种病因引起的慢性肾脏疾病进展到终末期肾脏衰竭(end-stage renal disease,ESRD)的共同通路[1].越来越多的证据表明这一过程中细胞信号通路通过多个细胞因子介导肾纤维化起了重要作用[2],其中TGF-β/Smad信号通路是最主要的通路且与其它信号通路存在广泛交集.因此,要了解肾纤维化形成的机制,逆转慢性肾病(CKD)的进程及为临床用药提供新的思路,就需要对TGF-β/Smad信号转导通路展开深入研究.     

Wnt/β-catenin信号通路在肾纤维化中的作用研究进展

<正>肾纤维化是炎症、损伤等因素刺激致肾脏胶原蛋白合成增多、降解减少、细胞外基质 (ECM) 大量积聚而导致肾间质纤维化、肾小球硬化、肾小管坏死的病理过程[1].肾纤维化过程中涉及了多种信号通路,如Wnt、JAK/STAT、TGF-β、NF-κB信号通路等.对Wnt信号通路,特别是经典Wnt信号通路的研究报道较多见,该信号通路通过调节转录协同激活因子β-catenin的数量发挥作用,其中β-catenin控制着关键的发育基因表达程序.     

腺苷信号通路在肾纤维化中调节作用

肾纤维化是肾实质逐渐瘢痕化,肾功能逐渐丧失的病理过程。作为各种肾脏疾病的后期改变,肾纤维化严重影响着患者的预后。因此,延缓及逆转肾纤维化的进展是慢性肾脏病(CKD)的重要治疗目标。腺苷是细胞外的一种小分子核苷,近年来发现CKD患者肾组织间隙腺苷浓度与纤维化程度相一致,提示腺苷信号通路在肾纤维化中发挥了重要的调节作用。细胞膜上主要有4种腺苷受体亚型,A1AR、A2AAR、A2BAR与A3AR。这4种腺苷受体在肾组织的分布以及相应的生物学效应有很大的差异,不同的腺苷受体可以促进或抑制肾纤维化的病变进展。并且,腺苷信号通路在肾组织内与其他信号通路相互联系,共同调控肾损伤修复以及CKD患者肾纤维化的进展。因此,腺苷信号通路可能成为治疗肾纤维化的重要靶点,但是其具体信号作用及下游通路仍有待更多的研究。此外,中医药对腺苷信号通路的调控作用也是中医药治疗CKD的重要作用机制,有待于进一步的探索与证实。     

肾纤维化信号通路的研究进展

肾纤维化是多种病因诱导细胞因子过度表达,引起肾脏间质细胞增殖失调及细胞间质代谢失调、过量细胞外基质积聚、肾脏组织结构破坏及功能丧失的病理过程,最终导致肾衰竭.细胞因子是肾纤维化进展的关键因素.在各种病因刺激下,细胞因子过度表达并通过各种信号通路控制细胞核基因转录,导致肾纤维化.目前肾纤维化信号通路主要涉及转化生长因子β/Smad信号转导通路、丝裂原激活蛋白激酶级联信号通路、腺苷信号通路.该文着重阐述各信号通路转导途径及其相互关系,总结肾纤维化发生、发展的主要分子机制.     

瘦素介导的JAK/STAT信号通路与肾间质纤维化的关系及中医药干预作用

肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化发生的关键,研究其发病机制对延缓肾衰竭进展有重要意义。研究表明,瘦素在肾脏纤维化过程中发挥重要作用,而JAK/STAT通路是瘦素的主要信号转导通路;NF-κB作为炎症效应的主要调控和启动因子,导致肾小管EMT及肾间质纤维化进展;现已证实,JAK/STAT和NF-κB两条信号通路之间存在串话机制。单味中药、中药复方及中成药可以通过干预JAK/STAT信号通路,揭示其抗肾脏纤维化的作用机制,从而发挥保护肾脏的作用。     

桃红四物汤抗纤维化作用及机制的研究进展

桃红四物汤是中医学经典名方,具有抗炎、抗氧化作用。近年来,其抗纤维化作用备受关注。桃红四物汤具有抗肝纤维化、抗肾纤维化、抗肺纤维化、抗心肌纤维化及抗口腔黏膜下纤维化作用。其抗纤维化的作用机制主要通过调控转化生长因子-β/sma和mad相关蛋白（transforming growth factor-β, TGF-β/sma-and mad-related protein, smads）信号通路、细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase, ERK）信号通路、磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinases/protein kinase B, PI3K/PKB)信号通路、炎症细胞因子及相关信号通路、基质金属蛋白酶活性等途径进行干预。桃红四物汤可通过多途径、多靶点发挥抗纤维化作用,在纤维化疾病治疗中具有很好的应用前景。对其抗纤维化作用及机制进行综述,以期为临床纤维化疾病治疗提供理论支持与借鉴。     

六味地黄丸含药血清及梓醇对肾小管上皮细胞HK-2转化生长因子β1/Smad通路的影响

目的：观察六味地黄丸含药血清及其主要单体梓醇对肾小管上皮细胞株HK-2转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）/Smad信号通路的影响。方法：制备大鼠六味地黄丸含药血清,采用四甲基偶氮唑盐法和乳酸脱氢酶释放实验确定药物最适作用浓度。六味地黄丸含药血清和梓醇作用于TGF-β1刺激（或不刺激）的HK-2细胞,并设肝细胞生长因子（hepatocyte growthfactor,HGF）为阳性对照,采用蛋白质印迹法观察Smad通路分子Smad2、Smad7和Ski相关活性蛋白N（Ski-related novel protein N,SnoN）蛋白表达的情况。结果：与HGF作用相似,10%浓度六味地黄丸含药血清可抑制TGF-β1诱导的HK-2细胞Smad2蛋白磷酸化并促进核转录抑制因子SnoN的表达。梓醇亦可显著抑制HK-2细胞Smad2蛋白磷酸化。六味地黄丸含药血清及梓醇对HK-2细胞Smad7蛋白表达未见明显调控作用。结论：在TGF-β1刺激HK-2细胞模型中,六味地黄丸含药血清拮抗Smad通路活化的作用与HGF相似,梓醇是六味地黄丸中主要发挥作用的单体之一。     

ERK信号通路与肾脏纤维化

肾脏纤维化是各种慢性肾脏病发展为终末期肾病的共同通路,其发生机制十分复杂,目前研究发现其与多种细胞及细胞因子有关。近年来,细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路与肾纤维化的关系越来越受到学者重视,其不仅与肾小球硬化密切相关,同时还参与肾间质纤维化的形成。因此,对ERK信号通路的深入研究,可以为人们研究肾脏纤维化的机制提供新思路。     

鞘氨醇激酶1/1磷酸鞘氨醇信号通路在糖尿病肾脏病中的研究进展

糖尿病肾脏病(DKD)为糖尿病最常见且危害严重的微血管并发症之一,其发病率随着糖尿病患者的增加而逐年升高,为全世界社会经济和医疗卫生事业的发展带来了严峻的挑战。DKD发病机制复杂,至今缺乏有效的干预措施。鞘氨醇激酶1/1磷酸鞘氨醇(Sphk/S1P)信号通路通过参与糖尿病条件下肾小球系膜细胞的增殖、细胞外基质的合成以及肾小球局部炎症反应等机制促进肾纤维化,该通路可能成为DKD等肾小球疾病新的干预靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路在糖尿病肾病中的发病机制研究进展

Wnt蛋白家族属于一类具有高度保守半胱氨酸残基的分泌性脂质修饰糖蛋白,其通路是一组高度保守的信号转导通路,能够介导多种生理和病理过程,如参与调控细胞增殖、分化、凋亡、免疫与应激、炎症和纤维化。目前认为Wnt信号通路包括三个分支：经典Wnt信号通路,即Wnt/β-Catenin信号通路;Wnt/PCP通路;Wnt/Ca²⁺通路。Wnt/β-catenin信号途径在心、肝、肺、肾等器官纤维化等病理生理过程中均发挥了重要作用。越来越多的证据表明,Wnt/β-catenin信号通路在糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)的进展中意义重大。本文就Wnt/β-catenin在系膜细胞凋亡、上皮间充质转变(epithelial mesenchymal transition, EMT)、DN条件下足细胞功能障碍、小管EMT和肾纤维化中的作用进行综述。此外,还介绍了这一过程所涉及的分子机制。这一信息为Wnt/β-catenin保护肾脏损伤和延缓DN进展提供了一个新的分子靶点。     

肾纤维化发病机制及治疗学研究进展

肾纤维化以过量细胞外基质在肾间质积聚、肾脏组织结构破坏及功能丧失为特征，是多种慢性肾脏疾病最终导致肾功能衰竭的主要病理改变和共同通路。肾纤维化产生的原因在于内外致病原引起的肾组织损伤及损伤后的修复失调。肾纤维化涉及炎症反应、肾脏固有细胞及免疫细胞凋亡、氧化应激反应增强、促/抑纤维化细胞因子失衡等多个环节。因此，主要通过抑制或阻断炎症、抗凋亡、抗氧化应激、调节肾组织局部免疫微环境等途径开发抗肾纤维化的药物。本文综述了近年来有关肾纤维化发病机制，特别是相关药物新靶点及治疗学的研究进展。     

ERK通路与蛋白尿相关性肾小管间质纤维化

ERK通路是MAPK家族中的重要成员,是近年来研究得最为活跃的信号传导通路之一, 该通路参与了细胞增殖、分化、转化及凋亡等过程。在蛋白尿相关性肾小管间质纤维化中,ERK信号通路从诱导间质炎症反应、诱导小管上皮细胞产生促纤维化的信号和细胞凋亡等多个方面参与了蛋白尿所致的肾小管间质损伤,从而在肾小管间质纤维化中发挥着重要作用。     

中医药基于缺氧诱导途径调节肾间质纤维化

缺氧是肾小管萎缩、肾间质纤维化的潜在危险因素。缺氧通过多种信号通路诱导肾间质纤维化的发生,包括缺氧诱导因子途径、转化生长因子β途径、核因子-κB途径、Notch途径、Toll样受体/髓性分化因子-88途径、血管紧张素II/细胞活性氧途径等。中医药可通过多靶点、多途径调节相关信号通路的表达,干预肾间质纤维化进程。但目前对于在缺氧诱导的肾间质纤维化过程中发挥主导作用的机制研究不足,且中医药抑制缺氧诱导相关信号通路治疗肾间质纤维化的研究多借助于动物实验,与人体的复杂病变存在差异。将基础实验应用于临床实践,需注意以下几个方面:注重肾小球疾病伴肾小管间质损害的动物实验;中药成分复杂,用药需兼顾其有效性和安全性;重视研究中药复方的作用机制。目前慢性肾脏病治疗所面临的挑战仍然是抗纤维化治疗,适应病因病机的差异进行个体化治疗、改进诊断方法以及中西医协同治疗是以后研究的主要方向。     

TLR-4 炎症信号通路对糖尿病心肌纤维化 影响机制的研究进展

糖尿病的发病率居高不下,其中并发心血管疾病的患者也越来越多,因此心肌纤维化作为导致糖 尿病患者心功能障碍的重要生理、病理变化之一引起了广泛重视。Toll 样受体（TLRs）是固有免疫应答中 最具代表性的受体之一,Toll 样受体4（TLR-4）是TLRs 家族中与炎症反应密切相关的蛋白,研究也最为广 泛。该文就TLR-4 炎症信号通路对2 型糖尿病心肌纤维化的作用机制进行综述,从炎症反应角度初步阐述 TLR-4 炎症信号通路对2 型糖尿病心肌纤维化的影响。     

莪术醇通过蛋白激酶信号通路抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和胶原合成

目的 研究莪术醇（curcumol）对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、凋亡和胶原合成的影响及潜在机制。方法 用不同浓度的莪术醇（10、20、40、80、160 mg/L）处理瘢痕疙瘩成纤维细胞（KF）作为不同浓度莪术醇组;用20 μmol/L 蛋白激酶（ERK）信号通路激活剂异丙肾上腺素盐酸盐（ISO）和160 mg/L莪术醇处理KF细胞,记为curcumol 160 mg/L+ISO组,Western blot检测KF细胞中增殖蛋白（Cyclin D1、PCNA）、纤维化标记蛋白（Col1A1、Col3A1、α-SMA）、凋亡蛋白（Bcl-2、Bax、Cleaved caspase-3）、ERK信号通路蛋白（p-ERK1/2、p-MEK、p-c-Raf）表达水平,MTT法和流式细胞术分别检测细胞增殖和凋亡率。结果 不同浓度的莪术醇（10、20、40、80、160 mg/L）均可降低细胞Cyclin D1、PCNA、Bcl-2蛋白含量,抑制纤维化标记蛋白Col1A1、Col3A1、α-SMA蛋白表达,抑制细胞外调节ERK信号通路蛋白p-ERK1/2、p-MEK、p-c-Raf表达,提高Bax、cleaved caspase-3表达量,抑制KF细胞增殖、胶原合成,促进细胞凋亡,抑制ERK信号通路（P<0.05）。ERK信号通路激活剂ISO（20 μmol/L）可逆转莪术醇（160 mg/L）对KF细胞增殖、凋亡、胶原合成和ERK信号通路的作用。结论 莪术醇通过ERK信号通路调控瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖、凋亡和胶原合成。     

益肾解毒汤对5/6肾切除肾间质纤维化模型大鼠肾组织JAK-STAT-SOCS信号途径的影响

目的研究益肾解毒汤对5/6肾切除肾间质纤维化模型大鼠肾组织Janus激酶-信号传导及转录激活因子-细胞因子信号抑制物(JAK-STAT-SOCS)信号途径的影响,深入探讨益肾解毒汤干预肾间质纤维化、延缓肾脏疾病进展的作用机制。方法将35只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、AG490组、益肾解毒汤组4组,每组8只,建立5/6肾切除肾间质纤维化大鼠模型,造模成功后各组给予对应的药物或生理盐水,1月为1个疗程,共治疗3个疗程。末次给药后腹主动脉取血,测定血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)的含量;处死大鼠,取大鼠肾组织,一部分以多聚甲醛固定后行Masson染色,观察肾组织病理学改变,另一部分采用免疫印迹法检测P-JAK2,P-STAT3,SOCS3蛋白的表达水平。结果与假手术组比较,模型组肾间质纤维化程度明显加重,血清BUN,Scr含量及肾组织P-JAK2,P-STAT3蛋白表达水平明显升高,SOCS3蛋白表达水平明显降低,差异均有统计学意义(P0.01);与模型组比较,AG490组及益肾解毒汤组肾间质纤维化程度明显减轻,血清BUN,Scr含量及肾组织P-JAK2,P-STAT3蛋白表达水平明显降低,SOCS3蛋白表达水平明显升高,差异均有统计学意义(P0.05或P0.01),且益肾解毒汤组的作用显著优于AG490组,差异均有统计学意义(P0.05或P0.01)。结论益肾解毒汤是有效抑制肾间质纤维化的中药制剂,可以增强JAKSTAT-SOCS信号途径的负反馈调节,降低JAK通路的磷酸化,从而抑制免疫炎症反应,减轻肾纤维化。     

BMP-7/Smads/TGF-β_1信号转导通路与肾间质纤维化

肾间质纤维化导致多种肾脏疾病发展至终末期肾衰竭,TGF-β1/Smads信号通路是肾脏纤维化重要的转导通路。骨形态发生蛋白7(BMP-7)不仅影响TGF-β1/Smads通路的信号转导,还与TGF-β1存在互逆作用,可多方面抵消TGF-β1的促肾纤维化作用。现就BMP-7/Smads/TGF-β1信号转导通路与肾间质纤维化的关系进行综述。