阿来替尼治疗晚期EML4-ALK融合基因阳性非小细胞肺癌110例

目的观察阿来替尼治疗晚期棘皮动物微管相关蛋白4间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法回顾性分析晚期EML4-ALK融合基因阳性NSCLC患者110例,接受阿来替尼600 mg po bid治疗,用药直至疾病进展或不能耐受的不良反应为止。观察治疗3个月后的疗效,采用卡方检验及logistics回归法进行单因素和多因素分析,评估多个临床因素与阿来替尼疗效的关系;并记录不良反应发生情况。结果所有患者客观缓解率(ORR)为73.6%,疾病控制率(DCR)为100.0%。体力状况(PS)评分0~1分者ORR显著高于PS评分2分及以上者(P<0.05),使用阿来替尼一线治疗者ORR较二线及以上治疗者显著升高(P<0.05),克唑替尼耐药患者ORR较未使用过克唑替尼者显著降低(P<0.05)。进一步多因素回归分析发现,PS评分(OR=0.28,95%CI:0.07~1.05,P=0.059)、阿来替尼治疗线数(OR=0.56,95%CI:0.09~3.45,P=0.529)及是否克唑替尼耐药(OR=0.46,95%CI:0.08~2.50,P=0.367)均不是ORR的独立影响因素。截至2020年9月30日,中位无进展生存期(mPFS)未达到。阿来替尼治疗总不良反应发生率为78.2%,其中Ⅲ~Ⅳ级不良反应包括胆红素升高和贫血各1例;未发生治疗相关死亡事件。结论阿来替尼治疗晚期EML4-ALK融合基因阳性NSCLC患者有较好的疗效,且不良反应可以耐受。     

1例阿来替尼致ALK阳性NSCLC患者罕见不良反应的药学监护

目的 为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全用药提供参考。方法 临床药师参与1例ALK阳性NSCLC患者服用阿来替尼后,出现双侧胸腔积液并发溶血性贫血的诊治过程。针对患者胸腔积液、溶血性贫血等症状,临床药师排查患者的既往用药史和疾病史,以及可能存在药物相互作用的因素;同时根据患者服用阿来替尼与胸腔积液和溶血性贫血的时间相关性,建议停用阿来替尼,待患者相关症状改善后,建议减量使用阿来替尼。但该患者再次出现双侧胸腔积液和溶血性贫血,临床药师根据诺氏评估量表评估阿来替尼与双侧胸腔积液、溶血性贫血的相关性后,建议永久停用阿来替尼,并与临床医生共同建议患者更换为恩沙替尼。结果 临床医生采纳临床药师的建议。换药后,该患者的胸腔积液消退,溶血性贫血症状改善。阿来替尼与双侧胸腔积液、溶血性贫血的相关性均为“确定”。结论 临床药师通过参与ALK阳性NSCLC患者的药学监护,协助临床医生制定个体化用药方案,保障了患者用药的安全性。     

1例奥希替尼致间质性肺炎患者再用EGFR-TKI治疗的病例分析

目的 以奥希替尼为例，探讨患者使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物并出现间质性肺炎（IP）后，再次使用EGFR-TKI类药物的方法。方法 对1例使用奥希替尼后出现IP的患者的IP治疗和再使用EGFR-TKI的方案进行分析，并结合文献报告的病例特点及本病例特征进行文献复习。结果 该患者因奥希替尼治疗而出现的IP在经过治疗后症状有所缓解，在使用阿美替尼联合激素作为再使用EGFR-TKI的方案后，患者IP的症状亦无加重，但因患者出现疾病进展，停用了阿美替尼。IP发生后需及时处理，应立即停用EGFR-TKI并给予对症治疗。结论 可采取更换EGFR-TKI、调整EGFR-TKI剂量和联合使用激素等的方式再使用EGFR-TKI靶向治疗。EGFR-TKI致IP的不良反应较少发生，但仍需密切观察。如在改用其他EGFR-TKI后亦需密切监测不良反应与疗效，以便及时调整患者的治疗方案。     

布格替尼致罕见光敏性皮疹并发视觉障碍1例

<正>1 病例资料患者，女，74岁，身高155 cm, 体质量49 kg。2017年因咳嗽入院，CT检查发现肺占位伴骨转移和淋巴结转移，活检病理示：浸润性肺腺癌，基因检测示：间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突变，诊断：肺恶性肿瘤(TXNXM1 Ⅳ期)伴骨和淋巴结转移。2017年8月医嘱予克唑替尼250 mg, bid, 靶向治疗，定期复查，病情稳定。2020年12月出现头晕，     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌致间质性肺炎的研究进展

目的:了解吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)致间质性肺炎(ILD)的研究进展。方法:查阅近年来国内外相关文献,就吉非替尼的作用机制、药动学和药效学特征,以及吉非替尼治疗NSCLC致ILD的发病率、发病机制、临床诊断、治疗和预后的研究进行归纳和总结。结果:吉非替尼致ILD是其治疗NSCLC罕见却致命的严重的不良反应,确切的发病机制尚不清楚,临床需了解与其相关的高危因素。当吉非替尼治疗NSCLC致ILD确诊后,必须立即停用吉非替尼,及时给予糖皮质激素抑制ILD向肺纤维化转变;症状较严重者可先选择大剂量激素冲击疗法,而后改为常规剂量并逐渐减量;对糖皮质激素治疗效果不佳或者不耐受的患者,可考虑使用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,并同时给予对症治疗。为了增加疗效并改善患者生活质量、减轻不良反应,可在常规西医治疗的基础上联合补肺益气、活血化瘀、软坚散结的中药治疗,以最大限度提高患者生存质量。结论:临床应重视吉非替尼治疗NSCLC致ILD的严重不良反应,早预防、早发现、早诊断和早治疗。     

吉非替尼所致间质性肺病文献分析与对策探讨

摘要：目的:探讨吉非替尼致间质性肺病(ILD)的危险因素,为临床安全用药提供参考。方法:检索国内外吉非替尼引起的ILD报道文献共222篇,剔除资料缺失及重复报道的文献,对剩余文献中的患者一般资料、吉非替尼用药情况、实验室检查、ILD发生时间及相关症状、治疗和转归进行统计,采用单因素方差分析法分析吉非替尼致死的危险因素。结果:纳入分析文献52篇,涉及67例患者,其中男性38例,女性29例,年龄范围在28～85岁。ILD发生时间为用药后2～210d,2周内死亡的有11例。ILD的主要临床表现为呼吸困难、咳嗽、发热,伴典型的胸部CT改变。67例患者经相关治疗,好转46例,死亡21例。单因素方差分析显示性别、吸烟史、ILD出现时间和是否及时停药等4项因素可能成为ILD致死的危险因素。结论:吉非替尼致间质性肺病不良反应致死率高,需引起临床高度重视,早发现早治疗,采取正确的措施改善ILD患者的预后。     

ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是严重危害人类生命的疾病之一,其中ALK阳性患者占3%~5%。近年来,众多小分子ALK抑制剂被开发出来,用于ALK阳性NSCLC的治疗。与传统化疗药物相比,第1代ALK抑制剂克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者效果显著,已经成为ALK阳性NSCLC治疗的一线用药,但是耐药性的出现限制了其临床应用。新一代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼也相继被FDA批准上市。更多安全性更佳、选择性更高或活性更好的新型ALK抑制剂正在开发中,这些药物有望克服克唑替尼和其他已上市药物的耐药性,从而给ALK阳性NSCLC患者带来更多的选择。     

阿来替尼抑制神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞糖酵解

目的观察阿来替尼对神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞糖酵解的作用。方法培养SH-SY5Y细胞分为对照组及1.25、2.5、5、10和20μmol·L^-1阿来替尼组,MTT法检测细胞增殖活性变化,流式细胞术检测细胞凋亡率,检测ALK表达正常和敲低的SH-SY5Y细胞乳酸产量变化;检测5μmol·L^-1阿来替尼对SH-SY5Y细胞糖酵解活性改变;Western blot法检测乳酸脱氢酶A(LDH-A)的表达。结果与对照组比较,1.25、2.5、5、10、20μmol·L^-1阿来替尼组SH-SY5Y细胞增殖率显著降低(P<0.05),细胞凋亡率显著增加(P <0.05);细胞内乳酸含量显著降低(P <0.05),且不依赖于ALK表达。5μmol·L^-1阿来替尼组SH-SY5Y细胞基础糖酵解活性值及最大糖酵解活性值相较于对照组显著下调(P <0.05)。与对照组相比,1.25、2.5、5和10μmol·L^-1阿来替尼组SH-SY5Y细胞LDH-A表达均显著下调(P <0.05)。结论阿来替尼抑制SH-SY5Y细胞增殖、诱导其凋亡,其机制可能与降低SH-SY5Y细胞糖酵解活性,抑制LDH-A表达有关。     

艾乐替尼盐酸盐

2015年12月11日,美国FDA批准罗氏公司研制的口服抗肺癌新药艾乐替尼盐酸盐(alectinib hydrochloride,商品名Alecensa)上市,用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌。该药物适用于对克唑替尼治疗后(或因不能耐受)出现复发的患者。艾乐替尼盐酸盐是美国FDA批准的第三个用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌的药物[1]。     

安罗替尼致间质性肺水肿

1例57岁男性患者因肺腺癌根治术辅助化疗后出现脑转移接受安罗替尼12 mg口服、1次/d(用药2周、停用1周)+替莫唑胺150 mg口服、1次/d(用药3周、停用1周)联合抗肿瘤治疗。治疗5个月后, 患者出现咳嗽、胸闷、劳力性呼吸困难等症状, 且进行性加重。实验室检查、心电图、心脏超声检查等未见明显异常, 胸部CT检查示两肺出现间质性肺水肿, 考虑与安罗替尼有关。停用安罗替尼与替莫唑胺, 给予糖皮质激素和对症治疗。5 d后, 患者胸闷、咳嗽等症状缓解, 换用贝伐珠单抗联合替莫唑胺抗肿瘤治疗, 未出现不适。1个月后复查胸部CT, 两肺间质性水肿较前吸收。     

胃肠道间质瘤术后肝转移的临床分析

目的探讨胃肠间质瘤术后肝转移的治疗策略。方法回顾性分析2010年4月至2014年4月收治的16例GIST术后肝转移患者的临床资料、消融治疗及生存情况。结果 9例患者(56.3%)依然存活,其中5例(31.3%)无瘤生存,4例(25.0%)带瘤生存;1年、2年生存率分别为81.3%和56.3%。7例患者进行了微波消融,所有患者均接受伊马替尼400~600 mg/d治疗,耐药改用舒尼替尼治疗。随访期内微波消融组、未消融组中位生存时间分别为25.4、15.7个月。结论对于GIST术后肝转移病例应该首选靶向治疗,靶向治疗联合消融治疗可能是GIST术后肝转移的较佳治疗模式。     

克唑替尼相关肝损伤研究进展

克唑替尼是一种作用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)、细胞间质表皮转化因子及c-ros肉瘤致癌因子1(ROS1)的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂, 临床主要用于治疗ALK阳性和/或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌。肝损伤是克唑替尼十分常见的不良反应之一, 多数患者表现为无临床症状的转氨酶水平升高, 极少数患者可出现致命性肝衰竭;发生机制与线粒体介导的细胞凋亡和过度自噬、氧化应激、过敏反应等有关。克唑替尼相关肝损伤的危险因素包括既往肝病史, 乙型肝炎病毒感染, 联合使用免疫检查点抑制剂或H2受体拮抗剂/质子泵抑制剂, 以及信号转导与转录激活因子1和细胞色素P450基因多态性等。应用克唑替尼前, 须对患者肝功能进行综合评估, 治疗过程中加强监测, 必要时采取暂时(再次使用时减量)或永久停药等措施。     

阿昔替尼联合替雷利珠单抗在一线靶向治疗失败的晚期肾癌患者中的疗效观察北大核心CSCD

目的观察阿昔替尼联合替雷利珠单抗在一线靶向治疗失败的晚期肾细胞癌(肾癌)治疗中的临床疗效和安全性。方法入选一线靶向治疗失败晚期转移性肾癌患者10例。予以序贯联合治疗方案,即阿昔替尼5 mg bid,连续口服,替雷利珠单抗200 mg静脉滴注,每3周1次,治疗持续至肿瘤进展或因发生可能威胁生命的毒性反应退出为止。于治疗前及接受治疗2个周期后,用酶联免疫吸附法检测血清中肿瘤坏死因子-β1(TNF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)、金属蛋白酶-1组织抑制剂(TIMP-1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)水平,评价患者疗效与药物不良反应发生情况。结果10例患者均可评价疗效,其中未见完全缓解(CR),部分缓解(PR)占60.00%(6例/10例),疾病稳定(SD)占20.00%(2例/10例),疾病进展(PD)占20.00%(2例/10例),疾病控制率(DCR)为80.00%(8例/10例),客观缓解率(ORR)为60.00%(6例/10例)。患者治疗前TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2水平分别为(45.35±5.61)μg·L^(-1),(37.82±4.97)ng·L^(-1),(82.41±8.49)pmol·L^(-1),(185.24±26.61)μg·L^(-1),治疗2周期后数值分别为(21.89±3.62)μg·L^(-1),(16.63±2.75)ng·L^(-1),(36.00±5.81)pmol·L^(-1),(57.26±5.38)μg·L^(-1),差异均有统计学意义(均P<0.01)。患者所出现的药物不良反应主要为ⅠⅡ度,且以乏力、高血压、口腔黏膜炎、腹泻、甲状腺功能减退、手足综合征、高胆固醇血症、声音嘶哑等多见,对症处理后好转,患者耐受良好。结论在一线靶向治疗失败后,给予阿昔替尼与替雷利珠单抗序贯联合治疗晚期肾癌的效果显著,在一定程度上抑制肿瘤的增殖及浸润,安全性事件总体可控,可以作为一线靶向治疗进展后的后线治疗。     

劳拉替尼与阿来替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的药物经济学评价

目的 评价劳拉替尼与阿来替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的经济性。方法 基于2项临床研究CROWN试验和ALEX试验及1项已发表的网状Meta分析结果构建3种状态（疾病进展、无进展生存、死亡）的分区生存模型，以质量调整生命年（QALY）为效果评价指标，计算增量成本-效果比（ICER），并进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析，以验证基础分析结果的稳健性。结果 分区生存模型基础分析结果显示，劳拉替尼方案的总成本为18 607 455.74元、效用值为4.05QALYs，阿来替尼方案的总成本为908 292.62元、效用值为3.41 QALYs，劳拉替尼ICER为27 654 942.38元/QALY。单因素敏感性分析结果显示，无进展生存状态和疾病进展状态的效用值和劳拉替尼成本对ICER影响较大。概率敏感性分析结果显示，以2021年我国1～3倍人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值，劳拉替尼具有经济性的概率为0。结论 相较于劳拉替尼，阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC更具成本-效果优势。     

克唑替尼治疗C-MET和ALK基因双驱动共存型肺腺癌的临床疗效分析

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)开启了肺癌个体化治疗的新领域,而以间变性淋巴瘤激酶( ALK )、肝细胞生长因子受体 C ( C-MET)为主要靶点的克唑替尼于2011年8月26日获得美国食品与药物管理局批准使用[1-4]。通常认为,表皮生长因子受体( EGFR)和ALK、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因( KRAS)在非小细胞肺癌( NSCLC)中是互斥的,但Ulivi等[5]分析252例患者的EGFR与ALK,EGFR与KRAS以及ALK 与KRAS 基因双突变概率分别为1.6%,1.1%和2.5%。本文回顾性分析诊断C-MET和ALK双驱动共存型3例患者的临床资料并复习国内外相关文献,探讨双阳性患者服用克唑替尼的疗效及预后。     

替格瑞洛致呼吸困难一例

1例62岁女性患者,因急性心肌梗死行冠脉支架植入术后给予替格瑞洛抗血小板聚集治疗,90 mg,bid。服用当晚出现气短、呼吸困难等不适。停用替格瑞洛后,加用硫酸氢氯吡格雷,停用后第1天,气短、呼吸困难等不适症状逐渐减轻,此后3天未出现以上症状。     

劳拉替尼

<正>劳拉替尼(lorlatinib)由 Pfizer 公司开发,商品名为 Lorbrena,于 2018 年 11 月 2 日获得美国 FDA 批准上市,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。作为第三代 ALK 抑制剂,lorlatinib 被批准用于使用 crizotinib、alectinib、ceritinib 和其他第一代 ALK 抑制剂治疗并出现耐药性的患者。该药为口服处方片剂,有 25 mg、     

洛拉替尼片致中枢神经系统毒性1例分析

目的 探讨洛拉替尼片致中枢神经系统毒性的临床特征及处理措施。方法 通过对1例间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性的IV期肺腺癌患者应用洛拉替尼片致中枢神经系统毒性病例分析,结合相关文献,总结本类中枢神经系统毒性临床表现及适宜治疗方式。结果 本例患者主要临床表现为对答不切题、睡眠差、情绪激动、易怒、不识人,与国内外报道的洛拉替尼相关性中枢神经毒性相似,立即采取停药措施,给予奥氮平对症处理,3 d后完全缓解,1周后降低洛拉替尼片剂量重启治疗,未再出现中枢神经系统症状。结论 洛拉替尼片相关中枢神经系统毒性可严重影响患者生存质量,应引起重视。     

克里唑替尼治疗ALK重排的非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病,而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)则占所有类型肺癌的85％以上.目前,“个体化给药”是改善晚期NSCLC患者治疗效果的一条前景良好的途径.2011年8月,美国食品和药物管理局(FDA)批准了克里唑替尼(crizotinib),一种ALK/MET/ROS1抑制剂,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌,同时还批准了一种ALK荧光原位杂交法检测试剂盒,作为伴侣诊断试剂,用于ALK重排的非小细胞肺癌的检测.随后,克里唑替尼被作为一种ALK和MET抑制剂开发,用于治疗由ALK和MET突变驱动的其他类型的肿瘤.最近已经证实在ROS1重排的非小细胞肺癌中克里唑替尼是一种有效的ROS1抑制剂,并且未来可能用于ROS1基因重排肿瘤的临床治疗.对克里唑替尼的设计开发、治疗ALK重排的NSCLC的的临床应用、药物不良反应以及相应的疾病诊断检测方法进行了回顾,以期为NSCLC的靶向治疗药物的研究和开发提供参考.     

布格替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

目的 为临床治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）提供参考。方法 检索布格替尼的相关文献,总结其化学结构、临床研究及不良反应方面的研究进展。结果 从化学结构上看,布格替尼能与目标蛋白结合,使其具有更好的靶向性。相较于第1代ALK-TKIs克唑替尼,其治疗ALK阳性NSCLC及脑转移ALK阳性NSCLC患者的客观缓解率、无进展生存期、总生存期均更有优势,常见不良反应为胃肠道、血液系统、循环系统、呼吸系统反应。结论 布格替尼作用靶点明确,在控制ALK阳性NSCLC患者的脑转移、延长生存期方面具有优势。