双吗啉类PI3Kα抑制剂的自组织分子场分析

采用自组织分子场分析(SOMFA)构建了39个双吗啉类磷脂酰肌醇-3激酶α(PI3Kα)抑制剂的三维定量构效关系模型。交叉验证相关系数(q²)、非交叉验证相关系数(r²)、标准偏差(SEE)分别为0.636、0.702和0.581,立体场和静电场的贡献分别为0.7和0.3,并用测试集进行了验证。测试集非交叉验证相关系数(r²_pred)为0.808。该模型具有显著的统计学意义,为进一步开发新的双吗啉类PI3Kα抑制剂奠定了基础。     

1-(1,4-苯并二噁烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类α1受体拮抗剂的合成、生物活性及3D-QSAR研究

为寻找新的1,4-苯并二噁烷类α₁受体拮抗剂,选取1,4-苯并二噁烷为母核,以儿茶酚和取代苯酚为原料,分别经关环、水解、成酰胺、取代、成盐等反应合成了6个新的目标化合物(7a-7f),结构已通过ESI-MS、¹H NMR、IR及HR-MS确证。初步药理活性实验结果表明,受试化合物具有中等强度的α₁-肾上腺素受体拮抗活性,其中目标化合物7e pA₂值大于7.00,有进一步研究的价值。运用Sybyl软件对本类化合物开展了3D-QSAR研究,结合本课题组前期工作,构建了1-(1,4-苯并二噁烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类化合物的CoMFA模型,q²=0.753,r²=0.986,为该类α₁受体拮抗剂进一步的结构优化提供了理论依据。     

丹参酮IIA对腹部术后粘连大鼠成纤维细胞增殖及其相关基因表达的影响

目的 探讨丹参酮II_A对腹部术后粘连模型大鼠成纤维细胞增殖,以及对成纤维细胞粘连相关基因纤溶酶原激活剂（TPA）、纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）和炎症相关的环氧酶-2（COX-2）表达的影响。方法 腹部术后粘连模型大鼠成纤维细胞经不同质量浓度丹参酮II_A培养后,以CCK-8法检测丹参酮II_A对成纤维细胞增殖的影响;荧光定量RT-PCR技术检测丹参酮II_A对成纤维细胞中TPA、PAI-1、COX-2 mRNA表达的影响,以地塞米松注射液为阳性对照。结果 丹参酮II_A对成纤维细胞增殖有显著抑制作用（P＜0.001）,并呈质量浓度相关;还可显著降低成纤维细胞中TPA、PAI-1、COX-2 mRNA的表达量（P＜0.001）,且丹参酮II_A质量浓度为1.0 μg/mL时作用较强。结论 丹参酮II_A能有效抑制成纤维细胞增殖,明显降低成纤维细胞中TPA、PAI-1、COX-2 mRNA的表达,表明丹参酮II_A对腹部术后粘连发生机制有一定影响。     

基于噻吩并吡嗪类的-(D-A1)m-(D-A2)n-型三元无规共聚物的合成及光电性能

选用苯并二噻吩（BDT）类衍生物作为给体单元D,并选用噻吩并吡咯二酮（TPD）类衍生物（A₁）和噻吩并吡嗪（TP）类衍生物（A₂）作为共同的受体单元,通过Stille偶联聚合制备了-（D-A₁）_m-（D-A₂）_n-型三元无规共聚物,并同时合成了基于BDT和TP的二元共聚物。采用核磁共振氢谱（¹H-NMR）、凝胶液相色谱（GPC）和热重（TG）表征聚合物的结构与性能;采用紫外-可见光谱和循环伏安法测试聚合物的光电性能,研究了以这类聚合物为给体材料制备的太阳能器件的光伏性能。结果表明：三元无规共聚物具有较高的相对分子量和热稳定性,在太阳光范围具有强而宽的吸收,同时具有相对较低的最高电子占用轨道HOMO和最低电子占用轨道LUMO能级。基于三元无规共聚物P2的器件,其光电转换效率可达到1.22%,优于相应的二元共聚物P1的1.15%。     

吲哚啉类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成及生物活性

目的： 寻找新的α₁-肾上腺素受体（α₁-AR）拮抗剂。方法： 以西洛多辛为先导化合物,保留其药效基团吲哚啉母核,依据拼合原理,引入取代苯氧基烷基哌嗪基团,设计合成了12个5-［2-［4-(取代苯氧基烷基)-1-哌嗪基］丙基］吲哚啉类化合物。结果： 目标化合物结构经元素分析、红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证,初步药理实验结果表明,6个目标化合物的拮抗参数pA₂值大于7.50,具有较好的α₁-AR拮抗活性。结论： 5-［2-［4-(取代苯氧基烷基)-1-哌嗪基］丙基］吲哚啉类化合物是一类新型的具有潜在价值的α₁-AR拮抗剂。     

哒嗪并吡咯二酮共轭聚合物半导体材料的合成及晶体管性能

采用Stille交叉偶联反应,合成了基于6-烷基吡咯[3,4-d]哒嗪-5,7-二酮（PPD）与吡咯并吡咯二酮（DPP）结构单元的受体-π-受体（A₁-π-A₂）型共轭聚合物（PPPD-DPP）。采用热重分析仪、紫外分光光度计、电化学工作站等表征了聚合物PPPD-DPP的性能,系统地研究了聚合物的热性能、光物理性能、电化学性能及晶体管性能。结果表明：聚合物PPPD-DPP具有良好的热稳定性,热分解温度达到376℃;薄膜的最大吸收峰位于702 nm,光学能带隙为1.27 eV;有较低的最高占据分子轨道能级（HOMO,-5.23 eV）。基于PPPD-DPP的有机薄膜晶体管（OTFTs）器件在真空中显示出双极性传输特性,最高电子和空穴迁移率分别为0.030 cm²/（V·s）和0.054 cm²/（V·s）,在空气中PPPD-DPP器件则表现出明显的p型传输特性,空穴迁移率提升至0.121 cm²/（V·s）。     

应激上调心肌内皮素受体和对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体的干预作用

目的： 研究异丙肾上腺素诱导的心肌细胞中内皮素(ET)受体变化情况;研究对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体对应激上调心肌内皮素受体的干预作用。方法： 原代培养乳鼠心肌细胞,加入异丙肾上腺素造模,给予普萘洛尔、CPU86017及其RS异构体干预。结果： 异丙肾上腺素同时诱导ET_A和ET_B上调,且ET_B比ET_A更明显。普萘洛尔、CPU86017及其RS异构进行干预后,均使ET受体异常表达改善,并呈剂量相关性。在高剂量（10 μmol/L）下,RS异构体效应较CPU86017更显著。结论： CPU86017和RS异构体的心血管效应与其抑制ET_A和ET_B过度表达有关。     

荧光共振能量转移淬灭法测定维生素B2的含量

以L-谷胱甘肽(GSH)为稳定剂合成了性能良好的水溶性ZnSe量子点,并利用其与维生素B₂（VB₂）组成荧光共振能量转移体系,考察ZnSe量子点（供体）和VB₂（受体）之间荧光共振能量转移的最佳条件,建立了荧光共振能量转移淬灭法测定VB₂的新方法。VB₂在1.54×10^-8~2.77×10^-7 mol/L浓度范围内与ZnSe量子点的荧光强度变化F₀/F呈现良好线性关系(r=0.996 7),检测下限（S/N=3）为1.0×10^-8mol/L。将1.54×10^-7 mol/L VB₂标准溶液平行测定9次,RSD为1.2%。将该方法用于3个不同厂家生产的VB₂的含量测定,用加标的方法测得平均回收率为99.28%~101.9%（n=6）,结果满意。相比紫外分光光度法,本方法测得VB₂的含量更接近于标示量,这为痕量VB₂的含量测定提供了一种简便灵敏的方法。     

Nb2O5掺杂对SrTiO3陶瓷显微结构和微波介电损耗的影响

采用无压烧结工艺制备了Nb₂O₅掺杂SrTiO₃陶瓷,研究了Nb₂O₅掺杂量对SrTiO₃陶瓷相组成、显微结构和微波介电损耗的影响。结果表明：Nb₂O₅掺杂对SrTiO₃陶瓷的相结构没有产生明显的影响,但会在一定程度上阻碍样品的致密化,同时促进晶粒的生长。随着Nb₂O₅掺杂量的增加,SrTiO₃陶瓷的介电常数从296逐渐下降至230左右,温度系数从1.714×10^-3℃^-1逐渐下降至1.629×10^-3℃^-1,Q×f值则先急剧升高,之后又慢慢下降。当Nb₂O₅掺杂量为0.15%（质量分数,下同）时,SrTiO₃陶瓷样品的介电损耗最低,Q×f可达6 281 GHz,大约是纯SrTiO₃（1 145 GHz）陶瓷样品的5.5倍（此时介电常数约为270,温度系数约为1.684×10^-3℃^-1）。此外,对材料显微结构、介电常数、温度系数特别是介电损耗变化的原因进行了分析。     

中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病患者尿白三烯E4测定及临床意义

目的 探讨白三烯E₄在中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulnonary disease,COPD）发病机制中的作用,及白三烯受体拮抗剂治疗的临床疗效。方法 将60例中重度稳定期COPD患者随机分为孟鲁司特组及常规治疗组各30例,取30例健康患者为对照组。观察3个月治疗前后各组尿白三烯E₄（uLTE₄）水平、肺功能（PFT）、短效β₂受体激动剂使用剂量、健康相关生活质量（HRQL）评分变化。同时研究第1秒时间肺活量（FEV₁）与uLTE₄、HRQL评分相关性。结果 孟鲁司特组治疗后肺功能参数用力肺活量（FVC）、第1秒钟用力呼气量（FEV₁）、1秒量占预计值的百分比（FEV₁% pre）均较治疗前明显提高（P均<0.05）,HRQL评分均明显低于治疗前（P均<0.01）,β₂受体激动剂使用剂量较治疗前显著减少（P<0.05）;治疗后孟鲁司特组uLTE₄水平显著低于治疗前（P<0.05）;常规治疗组治疗前后uLTE₄水平无明显改变,差异无统计学意义（P>0.05）。FEV₁与uLTE₄,HRQL评分均呈负相关（r分别为-0.67、-0.73,P<0.05）。结论 白三烯在慢性阻塞性肺疾病发病中可能起了重要的作用,检测尿液LTE₄水平对于了解慢性阻塞性肺疾病患者体内白三烯水平,以及评价白三烯受体拮抗剂的疗效具有一定的临床意义。孟鲁司特长期使用可改善中重度稳定期COPD患者生活质量,肺功能及减少β₂受体激动剂使用剂量。     

元胡止痛口服液对原发性痛经的镇痛作用及机制研究

[目的]观察元胡止痛口服液对原发性痛经的治疗作用并探讨其作用机制,为其在临床治疗原发性痛经提供实验依据。[方法]采用缩宫素诱导原发性痛经大鼠模型,考察不同剂量元胡止痛口服液对动物模型扭体反应的影响,并检测大鼠血浆雌二醇（E₂）、孕酮（Prog）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平,以及子宫组织前列腺素F_2α（PGF_2α）、前列腺素E₂（PGE₂）、血栓素B₂（TXB₂）、6-酮-前列腺素F_1α（6-keto-PGF_1α）、钙离子（Ca²⁺）与一氧化氮（NO）含量。[结果]元胡止痛口服液可显著减少痛经大鼠模型的扭体次数（P<0.05）,降低扭体发生率。与模型组大鼠相比,元胡止痛口服液治疗组大鼠血浆MDA水平显著降低（P<0.05）,子宫组织PGF_2α水平与Ca²⁺含量显著下调（P<0.05）,且子宫6-keto-PGF_1α水平显著升高（P<0.05）。[结论]元胡止痛口服液对原发性痛经大鼠模型具有显著的镇痛作用,其作用机制可能与调节血浆MDA水平及子宫组织内PGF_2α、6-keto-PGF_1α、Ca²⁺含量相关。     

纳米SiO2及磁性γ-Fe2O3@SiO2对Hg2+的吸附及去除

首先用微乳法合成了纳米SiO₂和纳米γ-Fe₂O₃,然后利用传统的St ber方法合成出核壳结构的γ-Fe₂O₃@SiO₂,并利用X射线衍射仪（XRD）、透射电子显微镜（TEM）、振动样品磁强计（VSM）对其进行了表征。采用双硫腙光度法在551 nm处,测定了Hg²⁺在纳米SiO₂、纳米γ-Fe₂O₃和γ-Fe₂O₃@SiO₂表面的吸附等温线,发现三者的吸附等温线类型依次为Ⅱ、Ⅲ和Ⅰ型,等温线类型与纳米材料的分散性、表面硅羟基、离子空位以及磁性有关。利用双吸附等温线法、准一级和准二级动力学模型对吸附数据进行拟合得出：纳米SiO₂和γ-Fe₂O₃@SiO₂对Hg²⁺的吸附符合Langmuir等温式,而纳米γ-Fe₂O₃对Hg²⁺的吸附符合Freundlich等温式。三者对Hg²⁺的去除率均与pH有关,均属于准二级动力学模型。     

硫化氢供体型美金刚衍生物的合成及其活性

H₂S具有保护缺血再灌注损伤的神经元、显著降低脑梗死面积的作用,但高浓度H₂S产生神经毒性。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚可以降低高浓度H₂S引起的神经毒性。将硫化氢缓释供体5-对羟基苯基-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)与美金刚通过烷烃连接臂拼合,设计了9个结构全新的化合物I₁~I₉,以ADT-OH为原料,经过4步反应得到目标化合物,其化学结构经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证。利用MTT法评价不同浓度目标化合物对谷氨酸损伤的HT-22细胞的影响,结果发现,该类化合物在1 μmol/L时能明显提高受损HT-22细胞的生存率(P<0.01),对于谷氨酸诱导损伤的神经元细胞具有较好的保护作用。     

基于壳聚糖的丹参酮IIA固体分散体的研究

目的 将壳聚糖（CS）应用于丹参酮II_A（Tan II_A）固体分散体的制备,考察并比较以不同相对分子质量（M_W）的CS为载体的Tan II_A固体分散体的溶出度。方法 以CS为载体,采用溶剂法制备Tan II_A固体分散体,对不同M_W的CS以及药物与载体的不同比例所制备固体分散体的溶出行为进行比较研究,并进行物相分析。结果 Tan II_A-CS（M_W 3 000～5 000）按1∶9比例制备的固体分散体的体外溶出效果最好,60 min时药物的体外累积溶出率达到90%以上;经差示扫描量热（DSC）和扫描电镜（SEM）分析,固体分散体中药物以非晶形形式存在于载体中。结论 以CS为载体制备的Tan II_A固体分散体能显著改善Tan II_A的溶出;CS作为Tan II_A一种新型的固体分散体载体,具有实际应用价值。     

一种新型CO2响应型肿瘤靶向药物传递载体

将透明质酸（HA）依次接枝1,12-二氨基十二烷和N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛（DADA）,构建得到CO₂刺激响应的透明质酸-脒基（HA-ami）。为了考察其结构、CO₂刺激响应性、细胞水平作为药物载体的可行性和肿瘤靶向性,进行了结构表征、CO₂刺激响应性表征、细胞摄取、细胞毒性和体内的组织分布实验。结果表明：HA-ami成功构建,并具有一定的CO₂刺激响应性,可携带模型药物摄取进入人乳腺癌细胞（MCF-7）,而且没有出现明显的细胞毒性,具有体内肿瘤靶向性。     

中央丘脑GABAA受体在全身麻醉意识消失中作用的研究

目的 探讨中央丘脑内GABA_A受体在全身麻醉药导致意识消失中的作用。 方法 采用脑区微注射技术分别在丙泊酚麻醉前和麻醉中于中央丘脑给予GABAzine和相等容量的生理盐水,观察翻正反射消失时间和恢复时间,以及翻正反射消失率和微注射给药后体动反应的发生率。 结果 中央丘脑内注射GABAzine可显著延长大鼠翻正反射消失时间(P<0.05),并缩短翻正反射恢复时间(P<0.05);丙泊酚麻醉中于中央丘脑给予GABAzine可发生明显的体动反应(P<0.05)。 结论 于中央丘脑内微注射GABA_A受体拮抗剂可逆转丙泊酚所导致的意识消失作用,说明中央丘脑内的GABA_A受体是全身麻醉导致意识消失的重要靶点。     

mSiO2-IDA对Cu2+、Cd2+金属离子的吸附

在介孔二氧化硅（mSiO₂）的表面接枝了亚氨基二乙酸官能团（IDA）合成了mSiO₂-IDA吸附剂,研究了mSiO₂-IDA对Cu²⁺、Cd²⁺两种金属离子的吸附效果。通过元素分析仪（EA）、傅里叶红外型光谱仪（FT-IR）等表征手段表明IDA成功地接枝到mSiO₂的表面,考察了溶液的pH、初始浓度和吸附时间对吸附Cu²⁺、Cd²⁺的影响。结果显示,当pH=5,t=30 min时,2 g/L mSiO₂-IDA对溶液中的Cu²⁺、Cd²⁺去除率分别达到97.9%和92.1%。通过吸附动力学数据可知,拟二级动力学方程能更好地描述mSiO₂-IDA对Cu²⁺、Cd²⁺的吸附过程,它属于Langmuir等温吸附模型;多功能光电子能谱仪（XPS）研究显示mSiO₂-IDA对Cu²⁺、Cd²⁺的吸附机制并不相同。     

p53半剂量缺失纠正1，25（OH）2D3缺乏小鼠的骨质疏松

目的：探索p53半剂量缺失杂合子小鼠能否通过增强抗氧化能力纠正活性维生素D（1,25（OH）₂D₃）缺乏引起的骨质疏松。方法：取10周龄高钙高磷饮食喂养的同窝野生型（wild type,WT）小鼠、p53半剂量缺失杂合子（p53^+/-）小鼠、1α-羟化酶基因敲除［1α（OH）ase^-/-］小鼠及p53半剂量缺失的1α羟化酶基因敲除［1α（OH）ase^-/-p53^+/-］小鼠的长骨,利用X线、micro-CT、组织病理学和分子生物学等方法,比较各组小鼠血清学、长骨骨矿化、骨形成、骨吸收以及氧化应激等表达变化。结果：与WT小鼠相比,p53^+/-小鼠血清钙、磷、甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）和1,25（OH）₂D₃水平差异无统计学意义,骨密度、总胶原 （total collagen,T-col）阳性面积、成骨细胞数量、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）和Ⅰ型胶原（collagen typeⅠ,Col-Ⅰ）阳性面积均有所增加,活性氧水平降低,抗氧化酶SOD1表达增加。与1α（OH）ase^-/-小鼠相比,1α（OH）ase^-/-p53^+/-小鼠血清钙、磷和PTH差异无统计学意义,血清中检测不到1,25（OH）₂D₃,骨密度、T-col阳性面积、成骨细胞数量、ALP和Col-Ⅰ阳性面积均明显增加,破骨细胞数量减少,活性氧水平降低,抗氧化酶SOD1表达增加。结论：p53半剂量缺失可通过增强抗氧化能力纠正 1,25（OH）₂D₃缺乏小鼠的骨质疏松。     

近红外光谱分析技术用于硫酸羟氯喹原辅料混合均匀度在线定量监测

目的 建立在线监测硫酸羟氯喹原辅料混合均匀度的定量分析模型,以准确、快速判断混合终点。方法 制备硫酸羟氯喹标示百分含量为70%～130%的原辅料混合物。采集近红外光谱,对原始光谱进行标准正则变换、一阶导数和Norris平滑处理,建模波段为8 372～9 045 cm^-1、5 616～6 058 cm^-1,运用偏最小二乘回归建立定量分析模型。运用建立的定量分析模型预测硫酸羟氯喹在原辅料混合过程中的标示百分含量,以高效液相色谱法（HPLC）作为参考方法对混合终点进行验证。结果 建立模型所用主因子数为5;模型的校正误差均方根为0.96,校正集相关系数R_c为0.998;预测误差均方根为0.97,验证集相关系数R_p为0.998;交互验证的校正误差均方根为1.56,交互验证相关系数R_cv为0.995。近红外模型的预测结果与HPLC验证结果相符。结论 所建近红外定量分析模型可以用于硫酸羟氯喹原辅料混合均匀度的在线定量分析,能够准确、快速判断混合终点。     

海带多糖对心理应激大鼠血管舒张功能的保护作用

目的 探讨海带多糖对心理应激大鼠血管舒张功能的保护作用及相关机制。方法 采用愤怒心理应激的方法制备血管内皮损伤大鼠模型,实验分为对照组、模型组、海带多糖低和高剂量组及低分子肝素组。造模后取血,采用ELISA法检测血浆肾上腺素（Adr）水平、血管性血友病因子（vWF）水平,采用放射免疫化学法检测血浆皮质醇、6-酮-前列腺素F_1α（6-keto-PGF_1α）的水平,采用化学法检测血浆NO水平。取血后,制备大鼠血管环,观察各组大鼠血管环对累计浓度乙酰胆碱（Ach）的内皮依赖性舒张反应。结果 与对照组比较,模型组、海带多糖组和低分子肝素组血浆皮质醇和Adr水平明显升高（P＜0.05）;海带多糖高剂量组血浆vWF水平与模型组比较明显降低（P＜0.05）;海带多糖高剂量组血浆NO水平与模型组比较显著升高（P＜0.05）;海带多糖组血浆6-keto-PGF_1α水平与模型组比较显著升高（P＜0.05）;与模型组比较,海带多糖高剂量组血管舒张反应明显增强（P＜0.05）。结论 海带多糖对心理应激大鼠血管舒张功能具有一定的保护作用。