细胞周期蛋白D1与乳腺癌发生、发展及预后

肿瘤是一种细胞周期性疾病，细胞周期的失调在肿瘤发生、发展过程中起着关键性的作用。细胞周期蛋白（cyclins）是在从酵母到人类等真核生物中有广泛作用的分子，它与细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin—dependent kinases，CDKs）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin—dependent kinasae inlaibitors，CKIs）一起参与细胞周期调控。本文就cyclin D1在乳腺癌的发生、发展及预后中的研究作一综述。     

抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展

细胞周期是细胞生命活动的基本特征。一个完整的细胞周期受多种蛋白酶的调控,调控失调会导致细胞过度增殖,从而引发肿瘤。以细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin．dependent kinases,CDKs）为靶点的药物可以阻断细胞周期,控制细胞增殖,从而达到抗肿瘤的目的。现简单介绍细胞周期依赖性蛋白激酶、细胞周期蛋白、细胞周期调控机制及其与肿瘤的关系,对近年来不同结构类型的细胞周期蛋白激酶抑制剂进行综述,并初步分析其发展趋势。     

细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂:一类全新的抗肿瘤药物

细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家庭[1],其成员有CDK1～CDK9,共9种,其中有CDK1～CDK7与其相应的调节亚基即细胞周期蛋白(cyclin)组成的复合物可推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点[2],使细胞完成由G1→S→G2→M各期的转换过程,对细胞分裂增殖的调控处于核心地位.因此,作为一个新的治疗靶点,CDKs抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一[3].笔者现将这类药物作如下综述.     

临床试验阶段的CDK抑制剂的研究进展

细胞周期（cell cycle）是指细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成的整个过程。一个完整的细胞周期包括G1期、S期、G2期和M期。细胞周期的有序运行主要依赖于cyclin／细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物的表达。细胞周期蛋白（cyclin）、CDK的异常表达，CDK抑制蛋白的缺失都会导致细胞周期紊乱，细胞增殖失控，发生癌变。近年来的研究证实，Rb蛋白家族是细胞周期的“开关”，Rb蛋白被细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）磷酸化后，细胞才能分化增殖。     

细胞周期依赖蛋白激酶小分子抑制剂的研究进展

研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关．而细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinases。CDKs）的过度活化则是重要原因。随着近年来对CDKs作用机制研究的逐渐深入．出现了种类繁多的小分子抑制剂。本文针对近年来CDKs小分子抑制荆及其研究进展作一综述。     

Skp2的特点及与肿瘤的关系

细胞周期调控机制的紊乱是肿瘤发生、发展中的重要分子事件。细胞周期调控是由复杂的闭合网络完成,其中细胞周期素（cyclin）-细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin—dependent kinase,CDK）-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin—dependent kinase inhibitors,CDKI）在细胞周期调控中发挥重要作用。泛素蛋白酶体途径参与了细胞生长和凋亡的调控,在恶性肿瘤中,该途径发生异常是细胞获得无限增殖性及永生性的原因之一。     

Plk1和Cdk1在细胞周期和肿瘤中的研究进展

保罗样激酶(polo-like kinase,Plk)1和细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,Cdk)1均属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的成员,在细胞周期进程中,尤其是在G2/M期中具有重要调控作用。Plk1和Cdk1在增殖活跃细胞中呈高表达,Plk1和Cdk1高表达均与肿瘤患者预后差密切相关。细胞周期是一个细胞复制其基因组、生长和分裂     

细胞周期素依赖蛋白激酶9抑制剂的抗肿瘤研究进展

细胞周期素依赖蛋白激酶(CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,它不仅在细胞周期调节过程中发挥着至关重要的作用,而且是细胞转录过程中的重要调节因子。CDK9可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的C-末端以及调控其他转录调节因子,从而促进转录的延长。目前已有多个用于肿瘤治疗的CDK9抑制剂进入临床试验阶段。本文介绍了CDK9的功能、结构以及CDK9在转录过程中的作用,重点对目前报道的在肿瘤治疗领域的CDK9小分子抑制剂的研究进行综述。     

CDK1在肿瘤中的研究进展

细胞周期指从亲代细胞的有丝分裂完成开始到子代有丝分裂结束的过程,分为G1、S、G2、M期,细胞周期中最关键的过程是S、M期。周期调控系统由细胞周期蛋白Cyclins、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子CDKIs及细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs组成。CDKs是周期中调节的核心。细胞周期中诸多调控因子正常情况下对肿瘤起抑制作用,在致瘤因素作用下发生了基因的变异、丢失与增多、基因的位置移动等变化,会导致细胞周期失控,肿瘤与细胞周期因子关系难以分开而论。     

甲状腺肿瘤cyclin E蛋白与PCNA免疫组化的定量研究

近年来,随着人们对细胞周期的研究深入,人们逐渐认识到细胞周期的调控异常与细胞癌变密切相关,细胞周期蛋白(cyclin)及其依赖性激酶(CDKs)形成的复合物是细胞周期的核心调控装置[1],在cyclin家族中,cyclinE是其中较重要的一种[2],其含量异常不仅将导致细胞周期的调控失常...     

基于靶蛋白结构的CDK2小分子抑制剂研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)活性的精确调控对细胞的增殖和转录至关重要,对于一些增殖性疾病特别是恶性肿瘤,细胞的生长和增殖失控与CDKs活性异常密切相关。对CDK2蛋白结构的认识,特别是一些抑制剂与CDK2复合物的晶体学认识,极大的推动了小分子抑制剂的设计和开发。本文对一些骨架相异的有临床开发价值的小分子抑制剂与CDK2激酶的相互作用进行了解析,对激酶的各结合区特征做了归纳,进而分析了目前该领域的研究状况和趋势。     

GPR19基因在前列腺癌中的表达及意义

目的 分析G蛋白偶联受体19（GPR19）在前列腺癌（PCa）中的表达情况,探究GPR19参与PCa进展的机制。方法 利用TCGA、Oncomine数据库分析GPR19在PCa中的表达水平及临床病理信息。qPCR及Western blot检测PCa细胞系中GPR19的mRNA及蛋白的表达水平并验证相关通路中的关键分子,EdU实验验证敲低GPR19对肿瘤细胞增殖的影响。结果 生物信息学分析显示GPR19基因在PCa样本中表达增高,且GPR19基因表达与患者的年龄、无进展生存率、Gleason评分、TNM分期有关。单因素Cox分析显示Gleason评分、TNM分期和GPR19表达是PCa患者无进展生存的影响因素。qPCR和Western blot显示PCa细胞系中GPR19的表达高于正常前列腺上皮细胞RWPE-1,敲低GPR19后的PCa细胞增殖能力减弱。通路富集分析发现GPR19参与了PCa的细胞周期调控,实验证实敲低GPR19后PCa细胞中G2M信号检查点上的关键分子细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）表达降低,通路相关性分析显示GPR19同细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂3（CDKN3）基因相关性最高。结论 GPR19在PCa中表达升高,并与多种临床信息相关,通过G2M信号检查点影响肿瘤细胞增殖,有望成为PCa的潜在治疗靶点。     

非小细胞肺癌中FHIT、cyclinD1、CDK4的表达及意义

目的 研究非小细胞肺癌（NSCLC）中脆弱性组氨酸三联体（FHIT）、细胞周期素D1（cyclinD1）、细胞周期蛋白依赖激酶4（CDK4）的表达与NSCLC发生发展的关系。方法 采用免疫组化（S-P）法检测NSCLC标本81例。结果 FHIT、cyclinD1、CDK4在正常组织及NSCLC中的表达差异有统计学意义（均P〈0．05）。FHIT表达与分化程度有相关性（P〈0．01）。cyclinD1、CDK4表达与TNM分期相关（P〈0．01，P〈0．05）。FHIT^-、cyclinD1^＋、CDK4^＋组与FHIT^＋、cyclinD1^-、CDK4^-组相比，在正常组织与NSCLC中表达有差异（P〈0．05），且与分化程度及TNM分期有相关性。结论 FHIT、cyclinD1、CDK4是非小细胞肺癌发生发展的分子机制之一；联合分析FHIT、cyclinD1、CDK4比单独应用各指标对研究NSCLC的发生发展更有价值。     

细胞周期蛋白激酶抑制剂研究现状

目前普遍观点认为,肿瘤产生的本质是细胞增殖的调节失控,而细胞的增殖要通过细胞周期来调控。细胞周期调控激酶复合物[cyclin dependent kinase（CDK）/Cyclin]活性的异常是导致细胞周期失控的根本原因。抑制CDK/Cyclin激酶的活性成为有效治疗肿瘤的策略之一。因此,针对CDK/Cyclin激酶抑制剂的研究是当前抗肿瘤药物开发的热点之一。本文对近年来CDK/cyclin抑制剂的种类及目前其在临床应用中出现的问题进行概述。     

D类细胞周期蛋白与膀胱肿瘤关系的研究现状

D类细胞周期蛋白是细胞周期G1期的主要调控因子,其表达异常与膀胱肿瘤的发生发展有重要关系,对判断肿瘤的生物学特性、预后及指导临床治疗有重要意义,对D类细胞周期蛋白的靶向调节有望为膀胱肿瘤的防治开辟新途径.     

细胞周期蛋白依赖性激酶9及其抑制剂研究进展

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞中不仅负责细胞周期调控,也在细胞转录过程中作为调控因子发挥着重要作用。CDK9作为CDK家族的一员,在细胞转录调控中起重要作用。CDK9和细胞周期蛋白T1结合形成正性转录延长因子b,后者通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的碳端结构域CTD来调节转录延伸。CDK9抑制剂以竞争性结合的方式,抑制CDK9介导的转录延伸阶段。简要介绍CDK9的功能及其在肿瘤中的作用机制,并总结CDK9抑制剂的研究进展。     

细胞周期蛋白B1 P34cdc2在卵巢上皮性肿瘤中的表达及临床意义

目的检测细胞周期调控因子细胞周期蛋白B1、P34cdc2在卵巢上皮性肿瘤中的表达,探讨细胞周期蛋白B1、P34cdc2在卵巢上皮性肿瘤发生、发展及判断预后中的作用。方法应用免疫组织化学链霉菌抗生素蛋白-过氧化物酶法对正常卵巢、卵巢良性上皮性肿瘤、卵巢交界性肿瘤和卵巢恶性上皮性肿瘤中的细胞周期蛋白B1、P34cdc2进行检测。结果细胞周期蛋白B1和P34cdc2在正常卵巢、卵巢良性上皮性肿瘤、交界性卵巢肿瘤和卵巢恶性上皮性肿瘤中的阳性表达呈递增趋势,且二者在卵巢恶性肿瘤中的表达显著高于其余3组(P<0.01)。在58例卵巢癌中细胞周期蛋白B1及P34cdc2的表达呈正相关(r=0.382,P<0.01)。细胞周期蛋白B1及P34cdc2的表达与卵巢癌的组织学分级、临床分期有明显的相关性,而与病理学类型无关。结论过表达的细胞周期蛋白B1和P34cdc2可作为反映卵巢上皮性肿瘤细胞分裂增殖能力和临床分期的指标之一。     

p16和p53蛋白在星形细胞瘤中的表达及其意义

p16和p53是肿瘤抑制基因，p16又称为多肿瘤抑制基因(multiple tumor suppresor，MTS1)，其抑癌机理与细胞周期调控密切相关，p53也参与细胞周期的调控。我们应用免疫组织化学方法检测86例星形细胞瘤中p16和p53突变蛋白的表达，探讨其在不同级别星形细胞瘤中的表达及意义。     

细胞周期蛋白D1在卵巢子宫内膜异位症中的表达及意义

子宫内膜异位症多发生于生育期女性,目前发病机制仍然不十分清楚.细胞周期蛋白D1(cyclinD1)是重要的细胞周期调控因子,与肿瘤的形成密切相关.本研究采用免疫组织化学的方法检测子宫内膜异位症中cyclinD1蛋白表达,分析其在卵巢子宫内膜异位症发病过程中的作用及与临床分期的关系.     

3-取代芳基氧化吲哚(PH II-7)对肿瘤细胞周期的影响

目的观察3-取代芳基氧化吲哚(PH II-7)对肿瘤细胞周期分布的影响，明确PH II-7的抗敏感肿瘤和耐药肿瘤的共同机制。方法用流式细胞仪检测细胞周期分布，Western印迹分析细胞周期相关蛋白的表达，³H-TdR参入法检测细胞DNA合成，ELISA测定酪氨酸激酶的活性。结果PH II-7对多种肿瘤细胞（包括耐药细胞）的周期分布均有影响，阻滞细胞G₁期至S期的移行，细胞周期相关蛋白CDK2，Rb和c-myc的表达被抑制，Cyclin E的表达升高。PH II-7还可抑制³H-TdR的参入，抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性。结论抗耐药肿瘤新药PH II-7是一种细胞周期阻滞剂，可能是通过抑制CDK2而使肿瘤细胞阻滞在G₁期，同时也说明细胞周期阻滞可能是抗耐药肿瘤的新方向。