NF-κB在中枢神经系统损伤和修复中的作用

细胞核因子-κB（nuclearfactorkappaB,NF—κB）家族是B淋巴细胞核因子,它能够与免疫球蛋白κ链增强子结合并增加各种基因的表达活性。NF-κB通过典型和非典型途径的激活来控制和调节各种生理病理过程。在中枢神经系统,NF-κB调控炎症反应、神经损伤后的神经细胞凋亡等,它可以促进中风等缺血性脑损伤的脑梗死面积和神经元死亡,同时又对神经元的存活有重要影响。NF-κB激活是神经康复的重要组成部分,它能够保护神经元免于由氧化应激和脑缺血诱导的神经元凋亡和变性,阻滞NF-κB活性将影响它的神经保护机制。NF-κB这种对神经元存活和死亡的双重效应取决于NF-κB激活的亚单位类型、激活所处的损伤位置以及损伤后修复的时程。     

核转录因子κB在缺血缺氧性脑损伤中的作用

在细胞未受刺激时核转录因子κB(NF-κB)保持静息状态,当细胞受到外界信号刺激后NF-κB被激活,参与一系列病理和生理过程的调控。本文主要探讨NF-κB在缺血缺氧性脑损伤中扮演的角色。大量实验结果表明脑缺血缺氧损伤发生后NF-κB被激活并引起细胞死亡,亦有人提出NF-κB活性下降可能加重脑缺血缺氧,诱导神经元死亡,NF-κB活化则为神经保护作用。NF-κB活化到底起损伤还是保护作用仍有争议。     

核转录因子NF-κB与脑损伤的研究进展

核转录因子NF-κB是具有多向性转录激活功能的调节因子,脑损伤后它在神经系统中广泛高水平表达,与其调控的细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等一起积极参与炎症反应、神经细胞凋亡等生物进程。同时,NF-κB又具有神经保护作用。因此,如何从分子水平上阻断NF-κB的损伤作用,充分发挥其保护作用,有望成为脑损伤的临床治疗的一个新思路。     

核因子-κB在神经退行性疾病中的研究进展

核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)由两个亚单元组成,均属于Rel家族蛋白.它在细胞内与NF-κB抑制蛋白(I-κB)结合呈非活性状态,当被神经生长因子(NGF)、β-淀粉样蛋白前体(βAPP)等刺激物激活后便与I-κB解离而转入核内与特定的启动子结合,从而调控基因表达.NF-κB不仅促进神经的发育与神经可塑性,还与神经细胞的凋亡有关,在脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中发挥着重要作用.     

PINK1介导缺氧损伤时星形胶质细胞对神经元的保护作用

目的探究星形胶质细胞内PTEN诱导假定激酶1(PINK1)缺失对缺血时神经保护作用的影响及其作用机制。方法离体培养原代星形胶质细胞,使用小干扰RNA(si RNA)沉默PINK1表达,氧糖剥夺(OGD)建立细胞缺氧模型,分为4组:PINK1沉默组(si RNA+转染剂)、空质粒组(空质粒+转染剂)、转染剂组(只加转染剂)和对照组(星形胶质细胞),各组均与神经元共培养;另设立神经元单独培养组。免疫荧光染色观察神经元凋亡情况。定量PCR及ELISA检测星形胶质细胞促红细胞生成素(EPO)及血管内皮生长因子(VEGF)表达量;Western blot检测星形胶质细胞内缺血诱导因子(HIF)及核因子κB(NF-κB)通路相关蛋白水平。结果 OGD损伤后神经元凋亡率较高,与星形胶质细胞共培养后神经元凋亡率显著降低(P0.05)。PINK1基因沉默后共培养神经元凋亡增加,星形胶质细胞EPO及VEGF分泌量减少、胞内EPO及VEGF转录水平降低(P0.05);HIF-1、HIF-2与NF-κB通路活化水平均显著降低(P0.05)。结论星形胶质细胞对OGD损伤神经元有保护作用,其作用通过EPO及VEGF实现;PINK1基因沉默后星形胶质细胞对缺血神经元保护作用减弱,可能与NF-κB通路活化水平降低、HIF激活受损进而下调EPO和VEGF表达量有关。     

核因子-κB在神经退行性疾病中的研究进展

核因子-κB (nuclear factor-κB，NF—κB)由两个亚单元组成，均属于Rel家族蛋白。它在细胞内与NF-κB抑制蛋白(I-κB)结合呈非活性状态，当被神经生长因子(NGF)、β-淀粉样蛋白前体(βAPP)等刺激物激活后便与I-κB解离而转入核内与特定的启动子结合，从而调控基因表达。NF-κB不仅促进神经的发育与神经可塑性，还与神经细胞的凋亡有关，在脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中发挥着重要作用。     

大鼠脊髓缺血再灌注损伤后NF-κB的表达及异丙酚的影响

目的探讨异丙酚对大鼠脊髓缺血再灌注损伤后NF-κB的表达及神经元凋亡的影响.方法成年大鼠随机分为脊髓缺血后异丙酚治疗组(P组)和单纯缺血再灌注组(Ⅰ组),建立脊髓缺血再灌注模型,脊髓神经元NF-κB亚单位水平通过免疫组化来测定,用HE染色观察脊髓组织病理学变化,原位末端标记法(TUNEL法)标记凋亡细胞.结果HE染色镜检发现脊髓组织病理学改变P组明显轻于Ⅰ组;Ⅰ组脊髓神经元P65亚单位的表达较P组显著增强(P＜0.01);P组脊髓神经元凋亡较Ⅰ组明显减少(P＜0.01).结论脊髓缺血再灌注可导致NF-κB表达增多,凋亡神经元增多;NF-κB的激活与神经元凋亡相关;异丙酚可抑制脊髓神经元NF-κB的表达,减少神经元凋亡.     

丁苯酞注射液预处理通过NF-κB信号通路对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用

<正>脑缺血再灌注损伤的机制是很复杂的,包括细胞内钙离子超载、氧化应激作用、炎症反应、神经元凋亡及白细胞介导的微循环障碍等在内的种种环节均被认为参与了此损伤过程。NF-κB是Rel蛋白家族中的一组转录因子,可促进其下游多种基因的转录和表达,从而发挥生物学活性作用,构成NF-κB信号转导通路。当脑组织遭遇缺血再灌注刺激时,NF-κB信号通路大量激活,NF-κB/p65被释放,进而促进下     

锂-匹罗卡品癫(癎)模型中核转录因子的表达及干预机制

目的探讨癫发作时核转录因子(nuclear factor kappaB,NF-κB)在神经元损伤中的表达变化以及拉莫三嗪、黄芪注射液对这一过程的影响。方法干预组大鼠预处理3d后制作大鼠锂-匹罗卡品(lithi-um-pilocarpine,Li-PC)癫模型,造模后24h、3、7d应用光镜及电镜进行神经元形态学观察,利用免疫组织化学法半定量检测NF-κB的表达含量。结果与正常组比较,模型组海马内NF-κB表达明显增多(P<0.01),在24h达峰值;与模型组比较,拉莫三嗪、黄芪注射液能够使NF-κB表达增加(P<0.05)。结论NF-κB的主要作用是有利于神经元生存,拉莫三嗪、黄芪注射液可通过调控凋亡因子的表达而发挥对癫的神经元保护作用。     

电离辐射对人脑胶质瘤细胞NF-κB信号通路的作用及其机制

目的探讨电离辐射对人脑胶质瘤细胞核转录因子κB(NF-κB)通路的作用及机制。方法电离辐射(ionizing radiation,IR)诱导人胶质母细胞瘤T98G细胞(T98G细胞)DNA损伤;划痕、甲基噻唑蓝(MTT)比色实验及流式细胞仪检测细胞增殖及凋亡;Bay-11处理抑制NF-κB活性;双荧光素酶报告系统检测NF-κB的活性;免疫荧光检测p65的亚细胞定位。结果电离辐射不抑制T98G细胞增殖,不诱导其凋亡;抑制NF-κB的活性增强T98G细胞对电离辐射的敏感性;电离辐射能激活T98G细胞中NF-κB信号通路。结论电离辐射能激活T98G细胞的NF-κB信号通路。抑制NF-κB可增强T98G细胞对电离辐射的敏感性。     

促红细胞生成素与脑保护

促红细胞生成素(EPO)是一种多功能细胞因子。各种脑细胞有EPO及EPO受体(EPOR)的表达,是一种新的神经保护因子,通过神经营养、抗凋亡、抗兴奋性氨基酸毒性、内源性保护、抗炎症反应等作用实现对脑损伤的保护。其胞内机制涉及到激活JAK-STAT和磷酸肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI-3K);激活核因子κB(Nuclear Factor,NF-κB);抑制一氧化氮(Nitric oxide,NO)毒性等信号途径;EPO在临床上具有广阔的应用前景。     

刺五加多糖对H_2O_2损伤的海马神经元表达NF-κB的影响

目的研究刺五加多糖(ASPS)对氧化应激损伤的海马神经元表达核转录因子-κB(NF-κB)的影响,进一步探讨ASPS对海马神经元的保护作用。方法从新生大鼠脑分离海马,其神经元经原代培养后分为阴性对照组、损伤模型组(1 mmol/LH_2O_2诱导)、ASPS干预组(该组按ASPS10、5、2.5μg/ml的终浓度又分为3个亚组)。采用H_2O_2复制海马神经元氧化应激损伤模型。用免疫组化法和逆转录PCR法检测NF-κB的表达。同时观察各组海马神经元的形态学变化。结果与损伤模型组比较,ASPS干预组神经元损伤程度明显减轻。NF-κB在10μg/ml和5μg/ml ASPS干预组中的表达水平明显降低。结论 ASPS能明显减少受损海马神经元NF-κB的表达,对海马神经元有明显的保护作用。     

胰岛素对缺氧/复氧神经元上的HMGB1、NF-κB表达的影响

目的探讨胰岛素(insulin,In)对缺氧/复氧诱导新生大鼠皮质神经元损伤的保护作用及其机制。方法将培养7 d的大鼠皮质神经元随机分为3组,A组为正常对照组,B组单纯采用缺氧/复氧(H/R),C组采用In预处理加H/R,各组在H/R后0、3、6、12、24h各时间点,以TUNEL比较各组凋亡细胞,免疫组化比较各组高迁移率族蛋白B1(high mobilitygroup protein box 1,HMGB1)、核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)表达。结果①B组凋亡神经元明显多于A组,C组显著少于B组,3组比较差异有统计学意义。②B组HMGB1、NF-κB的表达较正常对照组明显增加,C组HMGB1、NF-κB表达较B组明显减少。结论In可使H/R后神经元HMGB1、NF-κB表达降低,抑制神经元凋亡,这可能是其脑保护作用的机制之一。     

二甲基亚砜对大鼠颅脑损伤后Survivin基因表达的影响

目的探讨二甲基亚砜(dimethy sulfoxide,DMSO)对颅脑损伤后伤侧脑组织核因子-κB(NF-κB)和Survivin表达的影响,探讨其脑保护机制。方法选取78只健康雄性SD大鼠,随机分为假手术组(6只)、颅脑损伤对照组(36只)及DMSO治疗组(36只)。采用自由落体撞击颅脑损伤模型,应用免疫组织化学SP法检测Survivin和NF-κB表达的变化。结果与假手术组相比,颅脑损伤对照组的Survivin、NF-κB的表达水平明显升高(P<0.01);与颅脑损伤对照组相比,DMSO治疗组在伤后1、2、3、5d的Survivin表达及伤后各时间点的NF-κB表达均明显升高(P<0.05)。结论DMSO的应用可促进NF-κB及抗凋亡因子Survivin的表达而抑制脑损伤后所致的细胞凋亡,发挥脑保护作用。     

重组人促红细胞生成素对大鼠颅脑损伤后 Survivin表达的影响

目的 观察重组人促红细胞生成素(r-HuEPO)对大鼠颅脑损伤后伤侧脑组织核因子-κB(NF-κB)和Survivin表达的影响,探讨其脑保护机制.方法 选取78只健康雄性Wistar大鼠,随机分为假手术组(6只)、颅脑损伤对照组(36只)及r-HuEPO治疗组(36只).采用自由落体法建立大鼠颅脑损伤模型,应用Epics XL流式细胞仪检测细胞凋亡情况,并应用免疫组织化学SP法检测Survjvin和NF-κB表达的变化.结果 与假手术组相比,颅脑损伤对照组的细胞凋亡率及Survivin、NF-κB的表达水平明显升高(P＜0.01);与颅脑损伤对照组相比,r-HuEPO治疗组除在伤后6 h和7 d外,其它各时相点的细胞凋亡率均明显降低(P＜0.05),且在伤后1、2、3、5d的Survivin表达及伤后各时间点的NF-κB表达均较明显升高(P＜0.05).结论 r-HuEPO可促进NF-κB及抗凋亡因子Survivin的表达而减少颅脑损伤后的细胞凋亡,发挥脑保护作用.     

重组人促红细胞生成素对大鼠颅脑损伤后Survivin表达的影响

目的观察重组人促红细胞生成素（r-HuEPO）对大鼠颅脑损伤后伤侧脑组织核因子-κB（NF-κB）和Survivin表达的影响,探讨其脑保护机制。方法选取78只健康雄性Wistar大鼠,随机分为假手术组（6只）、颅脑损伤对照组（36只）及r-HuEPO治疗组（36只）。采用自由落体法建立大鼠颅脑损伤模型,应用EpicsXL流式细胞仪检测细胞凋亡情况,并应用免疫组织化学SP法检测Survivin和NF-κB表达的变化。结果与假手术组相比,颅脑损伤对照组的细胞凋亡率及Survivin、NF-κB的表达水平明显升高（P〈0.01）;与颅脑损伤对照组相比,r-HuEPO治疗组除在伤后6h和7d外,其它各时相点的细胞凋亡率均明显降低（P〈0.05）,且在伤后1、2、3、5d的Survivin表达及伤后各时间点的NF-κB表达均较明显升高（P〈0.05）。结论r-HuEPO可促进NF-κB及抗凋亡因子Survivin的表达而减少颅脑损伤后的细胞凋亡,发挥脑保护作用。     

白藜芦醇的神经保护实验研究进展

白藜芦醇是一种多酚类化合物。目前研究证实白藜芦醇对各种神经疾病实验模型具有保护作用,这些模型包括脑缺血、癫和神经退行性疾病,它的神经保护作用可能机制有抗氧化作用、抑制兴奋毒性损伤、抑制核转录因子κB信号通路的激活和激活哺乳动物沉默信息调节因子2相关蛋白1通路等。     

I-κBα在大鼠局灶性脑缺血再灌注后的作用

目的研究I-κBα在大鼠脑缺血再灌注损伤后作用的蛋白表达的时间和空间分布特点.方法应用Western Blot方法检测对照组及脑缺血2 h再灌注不同时程组(15 h、24 h、48 h)I-κBα蛋白表达水平,并用免疫组化技术研究I-κBα在脑缺血再灌注后作用的空间分布. 结果Western Blot研究发现I-κBα在对照组表达很低,于脑缺血2 h再灌注后15～24 h达到高峰,48 h始有所下降(P＜0.01).免疫组化研究发现:在半暗带的神经元、脑室壁和脉络丛及小血管内皮细胞均有I-κBα的阳性表达.结论由I-κBα介导的NF-κB激活和抑制通路在局灶性脑缺血再灌注损伤的半暗带神经元的存活和血脑屏障中起重要作用.如能在一恰当的时间段内使用合成的I-κBα来抑制NF-κB的激活,可能是一潜在的保护脑组织的治疗途径.     

吡格列酮对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用及其机制的研究

目的 探讨吡格列酮对脑缺血再灌注(CIR)损伤大鼠的神经保护作用及其机制.方法 将80只SD大鼠随机分为假手术组(A组)、CIR模型组(B组)、吡格列酮干预组(C组)、GW9662+吡格列酮组(D组)及二甲基亚砜组(E组),每组16只.用线栓法制作CIR损伤大鼠模型,于术前3d起分别给予各组大鼠相应药物(A组和B组大鼠为生理盐水)静脉注射;均为每天1次,连续3d.在缺血再灌注24 h后给各组大鼠进行神经功能缺损评分(NDS),用ELISA法测定大鼠脑组织核因子-κB (NF-κB)及干扰素-γ(IFN-γ)水平,HE染色观察缺血区病理学改变,尼氏染色和原位末端标记染色检测神经元数及凋亡细胞数.对大鼠脑组织NF-κB与IFN-γ水平(B组,C组)的相关性作直线相关分析.结果 与A组相比,其他4组的NDS、脑组织NF-κB和IFN-γ水平、细胞凋亡数均明显升高,健存神经细胞数明显减少(P ＜0.05 ～0.01).与C组相比,B组、D组、E组的NDS、NF-κB和IFN-γ水平、细胞凋亡数均显著升高,健存神经细胞数明显减少(均P＜0.05).B组、C组大鼠脑组织NF-κB与IFN-γ水平呈正相关(r=0.952,r =0.978,均P＜0.001).结论 吡格列酮对CIR损伤有显著的神经保护作用.其可能通过下调脑组织NF-κB的表达,减少IFN-γ,的释放,使健存神经细胞增加、神经细胞凋亡减少,从而发挥神经保护作用的.     

神经营养因子-4/5与缺氧缺血性脑损伤的研究

神经营养因子-4/5是神经生长因子家族的第四个成员,在促进神经元的生长、发育、分化与成熟,维持神经元的存活及促进神经元损伤后的修复与再生、神经-免疫-内分泌中、调节突触可塑性,促进神经肌肉接头的形成,诱导正常运动神经元侧枝出芽中发挥重要的作用。通过与细胞膜表面特异酪氨酸激酶受体TrκB结合启动细胞内一系列反应来实现的。在不同神经细胞中的水平随缺血性损害而升高。通过维持细胞内Ca2+稳定、阻止细胞凋亡,保护神经元免受缺血缺氧的损伤。