干细胞样CD8+T细胞在抗肿瘤免疫治疗中的地位与演进效应

以抗细胞程序性死亡-1/细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1,PD-1/PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗显现了CD8⁺T细胞在治疗和可能治愈恶性肿瘤方面的潜力。但仅约20%的患者对ICIs治疗获益,因此阐明CD8⁺T细胞在免疫微环境中的有效抗肿瘤功能,及其分子和空间的决定因素尤为重要。具有自我更新、增殖分化和杀伤肿瘤细胞能力的干细胞样CD8⁺T细胞亚群,在介导抗肿瘤免疫效应方面扮演极为重要的角色。本文就干细胞样CD8⁺T细胞在抗肿瘤免疫循环中的地位与演进效应进行综述。     

合并自身免疫性疾病的黑色素瘤患者的免疫疗法

免疫疗法已经成为黑色素瘤治疗的重要手段.抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抗体或程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡-配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂用于治疗合并自身免疫性疾病(AD)的黑色素瘤安全有效.尽管如此,当此类患者应用抗CTLA-4抗体或PD-1/PD-L1时,仍应密切观察其病情变化,以预防和避免可能出现的AD进展和免疫相关不良反应.     

程序性死亡受体1抑制剂在慢性阻塞性肺疾病合并非小细胞肺癌患者中的应用效果

目的 探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂在慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用效果,并观察其对患者免疫功能、生活质量的影响。方法 根据治疗方案的不同将90例COPD合并NSCLC患者分为对照组(n=50)和观察组(n=40),对照组患者给予多西他赛+顺铂化疗,观察组患者给予纳武利尤单抗联合多西他赛+顺铂化疗。比较两组患者的临床疗效、免疫功能指标(CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺)、肿瘤标志物[糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)]水平、生活质量[卡氏功能状态(KPS)评分]和不良反应发生情况。结果 观察组患者的客观缓解率为72.00%,高于对照组患者的50.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组不同TNM分期患者CD3⁺、CD4⁺水平和CD4⁺/CD8⁺均高于对照组,CD8⁺、CA...     

信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群的影响及其治疗效果研究

目的 探讨信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者T淋巴细胞亚群的影响及其治疗效果。方法 根据治疗方法的不同将145例晚期NSCLC患者分为对照组(n=71)和观察组(n=74),对照组患者采用吉西他滨+顺铂(GP)方案化疗,观察组患者在对照组的基础上给予信迪利单抗治疗。比较两组患者的临床疗效、T淋巴细胞亚群[CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞1(Th1)/辅助性T细胞2(Th2)]、肿瘤标志物[血清铁蛋白(SF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)、癌胚抗原(CEA)]及不良反应发生情况。结果 观察组患者的客观缓解率(ORR)为29.73%,与对照组患者的22.54%比较,差异无统计学意义(P﹥0.05)。观察组患者的疾病控制率(DCR)为63.51%,高于对照组患者的46.48%,差异有统计学意义(P﹤0.05)。治疗后,两组患者的CD4⁺水平、CD4⁺/CD8⁺     

PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

卵巢癌抗Yo阳性副肿瘤性小脑变性1例

<正>神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS)是由免疫介导的一组与肿瘤相关的神经系统疾病，神经系功能统紊乱通常先与癌症确诊数月甚至数年^[1]。PNS的发病率逐年增加，平均每334例肿瘤患者中就有1例PNS^[2-4]。在神经系统典型的PNS中最常见的是副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration,PCD)、感觉神经病和边缘脑炎^[5]。PCD是一种罕见的非转移性神经系统并发症，可与任何癌症相关，最常见的是妇科肿瘤、小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤^[6]。临床上特异性抗体和肿瘤的检出有利于疾病的诊断，某些抗体的检出也暗示了肿瘤所在的位置，如有小脑症状的妇女血清中抗Yo抗体的存在被认为是患有PCD和妇科肿瘤(通常是卵巢癌)的确凿证据^[1]。     

阻断T细胞活化抑制通路治疗恶性肿瘤新进展

肿瘤免疫治疗近年来取得了较大进展,阻断T细胞活化抑制通路的抗程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand1,PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）等单克隆抗体（也被称为免疫检查点抑制剂）应用于临床,有些抗体已纳入特定肿瘤的一线治疗。本文就免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPIs）的作用机制、临床研究结果、免疫相关不良事件等方面的最新进展进行综述,从而分析该领域所面临的问题及未来发展前景。      

程序性死亡受体1单抗治疗食管癌诱发免疫性血小板减少性紫癜1例并文献复习

<正>近年来免疫检查点抑制剂由于其疗效显著,已广泛应用于临床抗肿瘤治疗中,特别是程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PDCD1,也称PD-1)单抗。但随着PD-1/程序性死亡受体配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也称PD-L1)抑制剂在国内外临床应用的逐步推广,越来越多的不良反应引起关注。     

PD-1抗体治疗肺癌出现白癜风样皮肤反应和免疫检查点抑制剂相关性肺炎一例

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN 2018数据显示，2018年约有1 810万例癌症新发病例和960万例癌症死亡病例；其中，肺癌是发病率最高的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一^[1]。按照组织病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)^[2]。NSCLC约占肺癌的85%～90%。腺癌是最常见的亚型^[3]。>60%的新诊断NSCLC患者在确诊时已出现局部或远处转移，从而失去手术机会。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已发展为晚期NSCLC患者的一线治疗方法^[4]。     

68Ga-DOTA-PDL1P的设计合成及其在黑色素瘤小鼠模型中的应用研究

背景与目的：以程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗药物在临床上获得巨大成功，但整体有效率差异很大。现阶段在肿瘤开始治疗前，检测患者PD-1/PD-L1的表达情况是临床用药的重要依据，但目前检测PD-L1表达的方法需要获取患者的标本，而获取标本存在创伤性。因此，迫切需要开发一种无创性活体内特异性检测PD-L1表达的方法。我们设计合成了一种新型靶向PD-L1多肽的正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)显像剂⁶⁸Ga-DOTA-PDL1P，本研究通过对⁶⁸GaDOTA-PDL1P的标记率、放射化学纯度及稳定性进行质量控制评估，并在黑色素瘤小鼠模型中进行应用评价，以期获得有转化前景的⁶⁸Ga-DOTA-PDL1P新型免疫PET探针。方法：利用镓-68 (⁶⁸Ga)标记DOTA-PDL1P，并对其放射性化学纯度和...     

PD-1在肝细胞癌肿瘤浸润淋巴细胞中的表达及与预后的相关性

背景与目的：程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1,PD-1）在调节外周免疫耐受中发挥重要作用,PD-1在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）肿瘤浸润淋巴细胞中的表达状态与效应细胞CD8 ⁺ T淋巴细胞的关系尚不清楚,探讨HCC肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1的表达及预后意义。方法：收集2008年1月—2016年12月在南通市第三人民医院接受手术的344例HCC患者的病理样本,制备组织芯片;采用免疫组织化学法检测HCC组织中PD-1、程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）的表达,分析PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞中的表达与HCC临床病理学参数、PD-L1的表达、CD8 ⁺ T淋巴细胞之间的相关性及与患者预后的关系;采用免疫组织化学双标记法检测CD8 ⁺ PD-1 ⁺ 双阳性T淋巴细胞密度对HCC患者预后的影响。结果：PD-1阳性信号定位于HCC肿瘤浸润淋巴细胞的细胞膜或细胞质中。PD-1的高表达率为43.9%,其高表达与肿瘤组织学分级（P=0.009）、肿瘤细胞中PD-L1的表达（P<0.001）、肿瘤浸润淋巴细胞中PD-L1的表达（P<0.001）及肿瘤浸润CD8 ⁺ T淋巴细胞密度（P=0.003）有关,并且PD-1高表达是评估总生存（overall survival,OS）率、无病生存（disease-free survival,DFS）率的独立危险因子（OS：HR=1.654,P=0.010;DFS：HR=2.518,P<0.001）。另外,高密度肿瘤浸润CD8 ⁺ PD-1 ⁺ 双阳性T淋巴细胞组较低密度组OS和DFS更差（P均<0.001）。结论：PD-1在HCC肿瘤浸润淋巴细胞中表达可能是潜在的预后因子。     

多西他赛联合胸腺肽α1对大鼠乳腺癌免疫微环境中Treg数量的影响及其机制研究

背景与目的：乳腺癌患者体内存在严重的免疫失衡,胸腺肽α1（thymosin α1,Tα1）作为免疫增强剂发挥作用,探究多西他赛（docetaxel,DCT）联合Tα1对大鼠乳腺癌免疫微环境中调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）数量的影响,并初步分析其作用机制。方法：随机将60只雌性SD大鼠分为模型组、DCT组（剂量为10 mg/kg）、Tα1组（剂量为0.8 mg/kg）及3个DCT+Tα1组（DCT剂量为10 mg/kg,Tα1剂量分别为0.2、0.4、0.8 mg/kg）,每组10只。给雌性SD大鼠接种大鼠乳腺癌细胞系SHZ-88建立移植瘤模型,成瘤后,DCT组、Tα1组及DCT+Tα1组分别腹腔注射相应剂量的DCT、Tα1,给药周期均为20 d,1次/d。测量大鼠肿瘤体积,采用原位末端转移酶标记（TdT-mediated dUTP nick end labeling,TUNEL）染色法检测肿瘤细胞的凋亡情况。采用流式细胞术检测大鼠肿瘤组织中CD4 ^＋ CD25 ^＋ Foxp3 ^＋ Treg数量及表达程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1,PD-1）的Treg数量,采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测肿瘤组织中白细胞介素-10（interleukin-10,IL-10）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）的表达,采用蛋白质印迹法（Western blot）检测肿瘤组织中PD-1及程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）的表达。结果：与模型组相比,给药组均可明显抑制肿瘤的生长,促进肿瘤细胞凋亡,显著下调CD4 ^＋CD25 ^＋ Foxp3 ^＋ Treg数量,以及IL-10、TGF-β、PD-1和PD-L1的表达（P ＜ 0.05）,其中DCT+0.8 mg/kg Tα1组作用效果最显著,明显优于其他给药组。结论：DCT联合Tα1可抑制大鼠肿瘤的生长,其中以DCT+0.8 mg/kg Tα1效果最显著,作用机制可能是通过下调PD-1/PD-L1的表达,抑制CD4 ^＋ CD25 ^＋ Foxp3 ^＋ Treg浸润。     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗现状及未来方向

肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占80%以上。以靶向程序性死亡[蛋白]-1（programmed death protein-1,PD-1）或程序性死亡[蛋白]配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）为基础的治疗已成为了晚期肺癌的标准治疗手段之一。本综述将对晚期NSCLC免疫治疗的现状予以梳理,探讨现阶段面临的问题与挑战,并思考与展望未来发展方向。     

信迪利单抗联合安罗替尼对Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性分析

目的 探讨信迪利单抗联合安罗替尼在Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用效果。方法 选取Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者132例,根据治疗方案不同分为2组,其中对照组61例、研究组71例。对照组采用安罗替尼+紫杉醇方案化疗,研究组采用信迪利单抗+安罗替尼方案化疗,统计比较2组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、治疗前后肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)]水平、黏附分子[可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1)]含量、免疫指标(CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺)、生存质量(FACT-L)及不良反应发生率。结果研究组ORR为66.20%、DCR为85.92%,高于对照组的49.18%、65.57%(P<0.05);治疗3个周期后研究组血清CEA、CA125水平及sICAM-1、sVCAM-1含量较对照组低(P<0.05);治疗3个周期后研究组CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺及FA...     

曲妥珠单抗联合化疗对HER-2阳性胃癌患者T淋巴细胞亚群及肿瘤标志物的影响

目的 探讨曲妥珠单抗联合化疗对HER-2阳性胃癌患者T淋巴细胞亚群及血清肿瘤标志物水平的影响。方法 收集我院2019年1月至2020年12月收治的HER-2阳性晚期胃癌患者分为对照组(n=49)和治疗组(n=49)。对照组接受SOX方案，治疗组接受SOX方案联合曲妥珠单抗。治疗2个周期后评价疗效作为主要研究终点。次要终点为Karnofsky(KPS)功能状态评分、1年生存率、毒副反应发生率，采用Semi-Bio特异性细胞检测法检测CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺细胞含量，并计算CD4⁺/CD8⁺,电化学发光免疫法检测血清肿瘤标志物，包括糖类抗原(CA724)、糖类抗原199(CA199)及癌胚抗原(CEA)。结果 2个周期后，治疗组疾病控制率为91.8%,显著高于对照组65.3%(P<0.05)。治疗后两组患者血清中CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺比值及KPS评分均显著高于治疗前，血...     

基于PD-L1/TIL的小鼠黑色素瘤模型的构建

目的:基于程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)构建符合临床特征的PD-L1⁺/TIL⁺和PD-L1⁺/TIL^-小鼠黑色素瘤模型。方法:采用流式细胞术从主要组织相容性复合体I类基因编码分子H-2Kb^-的小鼠黑色素瘤细胞B16中筛选出H-2Kb⁺的细胞,使用动物试验、免疫组化、流式细胞术等方法研究H-2Kb⁺的细胞生长速度、成瘤快慢、细胞因子分泌、T淋巴细胞浸润和PD-L1的表达等。结果:筛选得到了8株H-2Kb⁺的细胞,其中2F10和2G1两株细胞的H-2Kb表达持久稳定,细胞生长慢、成瘤慢,分泌MCP-1和IL-6,可在2F10肿瘤组织中检测到T淋巴细胞浸润,肿瘤细胞和肿瘤组织均可检测到PD-L1表达。结论:利用H-2Kb⁺细胞构建出了符合临...     

西妥昔单抗联合FOLFIRI方案对结肠癌患者炎性因子、免疫功能及预后的影响

目的 探讨西妥昔单抗联合伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案对结肠癌患者炎性因子、免疫功能及预后的影响。方法 根据化疗方案的不同将84例结肠癌患者分为对照组(n=41)和观察组(n=43),对照组患者给予FOLFIRI方案化疗,观察组患者给予西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗。比较两组患者炎性因子[白细胞介素(IL)-4、IL-8、C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平、外周血T淋巴细胞亚群(CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺)水平、不良反应及生存率。结果 治疗后,两组患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于本组治疗前,观察组患者IL-4、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。治疗后,两组患者CD3⁺、CD4⁺水平和CD4⁺/CD8⁺均高于本组治疗前,CD8⁺水...     

CD+T细胞及Treg细胞表面PD-1水平与肺癌患者术后预后的关系

目的 探讨CD⁺T细胞及调节性T(Treg)细胞表面程序性死亡受体1(PD-1)水平与肺癌患者术后预后的关系。方法 选取行肺癌根治术的肺癌患者126例,统计术后2年内预后不良发生率,并根据其预后情况将其分为良好组和不良组,单因素分析肺癌患者术后预后不良的影响因素,Logistic回归分析肺癌患者术后预后不良的影响因素,受试者工作特征曲线(ROC)分析CD⁺T细胞及Treg PD-1水平对肺癌患者术后预后的预测价值。结果 两组肿瘤淋巴结转移(TNM)分期、CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD3⁺CD8⁺及Treg PD-1水平比较,均有显著差异(P<0.05);Logistic回归分析显示,CD3⁺、CD3⁺CD4⁺是肺癌患者术后预后不良的独立保护因素,CD3⁺CD8⁺、Treg PD-1是肺癌患者术后预后不良的独立危险因素(...     

EGFR单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂联合放疗对非小细胞肺癌细胞放疗敏感性的影响

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)单抗及EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)联合放疗对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞放疗敏感性的影响,并分析其作用机制。方法将83例非小细胞肺癌患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组41和观察组42例。对照组给予EGFR-TKI联合放疗,观察组在对照组治疗基础上给予EGFR单抗治疗,比较2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平(CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺)、血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、癌胚抗原(CEA)水平,不良反应,NSCLC细胞放疗敏感性及平均无疾病进展生存时间。结果治疗8周后,对照组CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平较治疗前明显下降,观察组CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平显著高于对照组(P<0.05)。治疗8周后,2组血清MMP-9、CEA水平均显著下降(P<0.05),且观察组血清MMP-9、CEA水平均低于对照组(P<0.05)。观察组不良反应发生率与对照组无显著差异(P>0.05),放疗敏感性、平均无疾病进展生存时间均高于对照组(P<0.05)。结论EGFR单抗与EGFR-TKI具有协同作用,联合放疗可增强NSCLC细胞放疗敏感性,提高疗效。     

程序性死亡受体1和淋巴细胞激活基因3在食管胃交界部腺癌围手术期的表达及意义

 目的 探讨进展期食管胃交界部腺癌（AEGJ）患者术后外周血中程序性死亡受体1（PD-1）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）在T淋巴细胞中表达的变化，了解根治性手术创伤对机体细胞免疫功能的影响。方法 102例进展期食管胃交界部腺癌行开腹根治性R0切除+D2淋巴结清除术。应用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞比例及PD-1、LAG-3在T细胞中的表达水平。结果 实验组和对照组比较，术前CD3⁺和CD3⁺ CD4⁺ T淋巴细胞显著降低（P<0.05），PD-1和LAG-3在CD4⁺、CD8⁺ T细胞的比例均显著增高（P<0.05）。CD4⁺ PD-1⁺ T细胞的比例在术后显著增加：术后第1天达到最大值，然后逐渐下降，但在术后第7天的比例仍显著高于术前。CD8⁺ PD-1⁺ T细胞的比例则在术后逐渐增加，到术后7天达高峰。术后CD4⁺LAG-3⁺ T细胞在外周静脉血淋巴细胞中的比例呈逐渐升高趋势，但仅术后7天显著高于术前（t=2.199, P=0.029）。术后CD8⁺LAG-3⁺ T细胞在外周静脉血淋巴细胞中的比例略有变化，但差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 食管胃交界部腺癌手术创伤可能是通过各种细胞因子导致CD4⁺PD-1⁺ T细胞比例改变，进而调节T淋巴细胞亚群比例，抑制细胞免疫能力。