4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C_4位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C₄位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

鬼臼毒素类的化学与抗肿瘤活性研究——Ⅸ.4-(芳甲亚胺基)及4-烷胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

本文为鬼臼毒素的化学和抗肿瘤活性研究的一部分,设计合成和筛选了4-(芳甲亚胺基)(Ⅰ)及4-烷胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物(Ⅱ)22个。(Ⅰ)对KB细胞的抑制活性普遍较依托泊甙(VP-16)强。(Ⅱ)中(Ⅱ_1)及(Ⅱ_8)对L_(1210)的抑制活性与依托泊甙相当,但对KB细胞活性较依托泊甙弱。     

4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C_4位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C₄位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

4(2-氨基乙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素及其衍生物的合成和抗肿瘤活性

4'-去甲表鬼臼毒素与巯基乙胺在三氟乙酸存在下反应,再经 N-酰化或还原胺化得相应的衍生物共20个。体外药理筛选结果显示这些化合物对 L 1210有抑制活性,但活性比依托泊甙差;对 KB 细胞仅在高浓度显示活性。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C_4位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L_(1210)白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C₄位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L₁₂₁₀白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

4,4’-O-双(2-羟基-3-取代氨基)丙基-4-去甲表鬼臼毒素的合成及抗肿瘤活性

为探索鬼臼毒素C_4位侧链结构与活性的关系,合成了5个标题化合物。体外药理试验表明新化合物对L1210白血病细胞与KB细胞生长抑制作用普遍强于依托泊甙,提示含有羟基和氨基的侧链可能为出现活性所必需。     

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。     

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L₁₂₁₀白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。     

4-S-(5-酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

基于在4′-去甲基表鬼臼毒素母核C_4位上联结含有杂原子的芳香环取代基,以此考察其结构与活性关系的设想,设计并合成了10个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验结果表明,这类化合物有较强的抗肿瘤活性。其中化合物SIPI-92-1772,1774,1775,1776,1777与1779的活性超过临床用药依托泊甙。其余化合物活性与依托泊甙相当或略低。     

4－（取代氨基酸酰胺基）－4－脱氧－4′－去甲基表鬼臼毒素的合成及其抗肿瘤活性

合成了１８个Ｎ－苄氧羰基保护的４－取代氨基酸酰胺基－４－脱氧－４′－去甲基表鬼臼毒素衍生物。它们在体外试验中显示出良好的抗Ｌ１２１０白血病细胞（ＩＣ５０２．７×１０－１～４．０×１０－４ｍｇ／Ｌ）和ＫＢ细胞的活性，部分新化合物的抗Ｌ１２１０和ＫＢ细胞的活性超过依托泊甙［Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ，ＩＣ５０（Ｌ１２１０）１．０×１０－１ｍｇ／Ｌ］。     

4-S-(5-酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

基于在4′-去甲基表鬼臼毒素母核C₄位上联结含有杂原子的芳香环取代基,以此考察其结构与活性关系的设想,设计并合成了10个标题化合物。体外L₁₂₁₀白血病细胞与KB细胞生长抑制试验结果表明,这类化合物有较强的抗肿瘤活性。其中化合物SIPI-92-1772,1774,1775,1776,1777与1779的活性超过临床用药依托泊甙。其余化合物活性与依托泊甙相当或略低。     

4-(2-氨基-2-环戊氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素及其酰化衍生物的合成与抗肿瘤活性

为了考察鬼臼毒素 C_4位侧链取代基变化对活性的影响,合成28个标题化合物。体外 L1210白血病细胞及 KB 细胞生长抑制试验结果,表明所有化合物均具不同程度的抗肿瘤活性,其中化合物(1)、(5)和(8)～(10)的活性超过临床用药依托泊甙。     

“一瓶法”合成鬼臼毒素类似物及其体外抗肿瘤活性

目的探讨天然产物鬼臼毒素类似物表鬼臼毒素（1）和4＇-脱甲基表鬼臼毒素（2）的简易合成方法，并测试其体外抗肿瘤活性。方法采用“一瓶法”合成目标产物，并通过MTT法和SRB法测定2个目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论通过对鬼臼毒素进行结构改造，得到合成其衍生物的常见化学反应的简易操作方法，化合物1和2的收率分别为86％和79％，其结构经。H-NMR和ESI—MS谱确证。活性测试结果表明，目标化合物对4种肿瘤细胞（HeLa细胞、SKOV3细胞、K562细胞、耐阿霉素I（562细胞）均具有较强的活性。     

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L₁₂₁₀和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。     

纳米二氧化硅搭载4'-去甲基表鬼臼毒素对人宫颈癌HeLa细胞的增殖抑制作用研究

目的 研究鬼臼毒素、4''-去甲基表鬼臼毒素及其与不同比例纳米二氧化硅（SiO₂）的联合用药对人宫颈癌HeLa细胞的体外增殖抑制作用,并探讨其机制。方法 采用正硅酸乙酯水解法制备25 nm SiO₂样品,将其进行表面改性后搭载4''-去甲基表鬼臼毒素;MTT法检测SiO₂、鬼臼毒素、4''-去甲基表鬼臼毒素和联合用药（12.500、1.250、0.125 μg/mL纳米SiO₂分别搭载6.25 μg/mL 4''-去甲基表鬼臼毒素）对HeLa细胞体外增殖的抑制作用;Hoechst 33342染色法检测25 nm SiO₂的细胞相容性、鬼臼毒素和4''-去甲基表鬼臼毒素对细胞凋亡影响;倒置显微镜观察联合用药对细胞形态的影响;Western blotting技术检测4''-去甲基表鬼臼毒素和联合用药对HeLa细胞凋亡相关蛋白表达的影响。结果 4''-去甲基表鬼臼毒素对HeLa细胞的增殖抑制作用优于鬼臼毒素,联合用药对HeLa细胞的抑制作用优于单一4''-去甲基表鬼臼毒素,且0.125 μg/mL纳米SiO₂搭载6.25 μg/mL 4''-去甲基表鬼臼毒素时,抑制作用最明显;鬼臼毒素、4''-去甲基表鬼臼毒素和联合用药均可诱导细胞凋亡;4''-去甲基表鬼臼毒素和联合用药可以上调Bax/Bcl-2比值及Caspase-3、p53、p38的表达水平。结论 SiO₂联合用药对HeLa细胞的增殖抑制作用优于单一4''-去甲基表鬼臼毒素,其作用机制可能为,通过影响Bcl-2、Bax、Caspase-3、p53、p38等凋亡相关蛋白表达诱导细胞凋亡。     

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L_(1210)和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。     

4′-去甲基表鬼臼毒素-4-醚的合成和抗肿瘤活性

为寻找高效低毒、结构简单的鬼臼毒素类新药,以4-溴-4′-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素和过量醇合成了13个新的4′-去甲基表鬼臼毒素-4-醚衍生物。所有这些化合物对体外 L1210试验,均有抑制活性,其中5个化合物的抑制活性与 etoposide 相近。