过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂对人肾间质成纤维细胞增殖及凋亡的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂在抗肾间质纤维化方面的潜在作用.方法原代培养正常人肾间质成纤维细胞(HFB),PPARγ配体15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)和PPARγ激动剂TZDs(曲格列酮和齐格列酮)作用细胞24至72 h.应用台盼蓝染色进行活细胞计数,四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT)检测细胞增殖情况,应用流式细胞技术检测细胞凋亡和细胞周期.结果在PPARγ激动剂作用下,HFB的活细胞数较对照组明显减少(P＜0.05).MTT检测发现PPARγ激动剂能明显抑制H邝细胞增殖(P＜0.05).流式细胞技术检测,PPARγ激动剂处理组细胞凋亡明显,与对照组比较差异有显著性意义.凋亡率分别是对照组(3.49±0.60)%,15d-PGJ2组(14.07±0.24)%,齐格列酮组(13.46±0.81)%,曲格列酮组(14.78±1.17)%,与对照组比较,各用药组P分别＜0.01,＜0.01,＜0.05.PPARγ激动剂处理48～72 h后用流式细胞仪观察到G0/G1细胞数明显增加,与对照组比较差异显著(P均＜0.01).结论PPARγ激动剂可以促进HFB细胞凋亡,通过G1期停滞抑制其增殖,提示PPARγ可能作为防止肾间质纤维化的一个潜在的治疗靶目标.     

罗格列酮对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏的保护作用

目的观察罗格列酮对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾皮质过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ、转化生长因子(TGF)β1表达介导的肾间质纤维化的作用。方法UUO大鼠给予罗格列酮5mg·kg-1·d-1灌胃,用免疫组化、RT-PCR及Western印迹的方法检测术后7d、14dPPARγ、TGF-β1、增殖细胞核抗原(PCNA)表达量及观察肾脏病理改变。结果与假手术组相比,UUO组及药物治疗组PPARγ、TGF-β1、、PCNA表达均增高且UUO组显著高于治疗组(P<0.05)。结论罗格列酮可通过活化PPARγ,下调TGF-β1,从而减轻UUO术后肾组织间质纤维化。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂抗转化生长因子-β促器官纤维化作用的研究进展

目的 总结过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂抗转化生长因子-(βTGF-β)促器官纤维化作用的研究进展.方法 复习有关PPARγ激动剂抗TGF-β促器官纤维化作用的文献并进行综述.结果 TGF-β是一种主要的促纤维化细胞因子,能促进多种器官的纤维化进程,而PPARγ激动剂则可以有效地阻断TGF-β的信号传导,从而发挥抗器官纤维化的作用.结论 研究PPARγ激动剂主要通过阻断TGF-β信号传导来实现抗器官纤维化的机理,有助于PPARγ激动剂在临床上的推广运用,为治疗器官纤维化疾病提供一种新途径.     

缺氧诱导因子1α及血红素加氧酶1在慢性环孢素肾病大鼠肾组织中的表达

长期应用环孢素A(CsA)后出现的肾间质纤维化是慢性环孢素肾病(CCN)的主要特征之一.其机制与过氧化物酶体增殖物受体γ(PPARγ)激活等因素有关[1].研究提示,缺氧及血红素加氧酶1(HO-1)也可能在CCN的发病机制中发挥重要作用.本研究拟用大鼠CCN模型,观察缺氧诱导因子(HIF-1α)及HO-1的表达情况.     

PPARs、TZD与肾脏疾病

过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs)是配体激活的转录因子 ,它有三种亚型 ,即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。噻唑烷二酮 (TZD)是PPARγ的特异性配体 ,其与PPARγ结合后 ,能改善胰岛素抵抗 ,影响肾血流动力学、炎症反应 ,减轻蛋白尿及防止肾维化等作用 ,显示其具有肾脏保护作用     

PPARs、TZD与肾脏疾病

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体激活的转录因子，它有三种亚型，即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。噻唑烷二酮(TZD)是PPARγ的特异性配体，其与PPARγ结合后，能改善胰岛素抵抗，影响肾血流动力学、炎症反应，减轻蛋白尿及防止肾维化等作用，显示其具有肾脏保护作用。     

酪氨酸激酶抑制剂对多囊肾病PPARγ的影响研究

目的：观察EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对多囊肾PPARγ的蛋白表达和活性影响,探讨TKI和PPARγ激动剂合并用药治疗多囊肾病的理论依据。方法：免疫组化比对TKI治疗、未治疗与正常表现型Han：SPRD大鼠肾组织中PPARγ蛋白的表达及其磷酸化程度差异。WesternBlot分析不同药物作用MDCK细胞24h后,PPARγ的表达差异。双荧光素酶检测系统检测经TKI干预后PPARγ相对活性的变化。结果：PPARγ在多囊肾较正常表现型大鼠肾组织高表达（0.9175±0.0465,0.0809±0.0762）,TKI治疗2月显著增强其表达（1.3313±0.0233）,但磷酸化PPARγ依次呈降低趋势。TKI（2μmol/L）作用MDCK细胞,与空白组比,显著增加PPARγ表达（1.0889±0.0544,1.069±0.0534）,并随作用时间延长蛋白表达增加。PPARγ活性也随TKI作用时间延长至24h和浓度加大到2μmol/L渐增强,均具有统计学意义。结论：多囊肾病肾组织以及MDCK细胞内,TKI能够增强PPARγ的蛋白表达和活性,且具有时间、浓度依赖性,TKI合用PPARγ激动剂治疗多囊肾病可能增强疗效。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体抑制大鼠肝纤维化的实验研究

目的 研究过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorgamma,PPARγ)配体对大鼠肝纤维化的作用.方法 将Wistar大鼠40只随机分为两组,对照组(20只)和罗格列酮组(20只).所有动物使用饮水中加人质量比0.3‰硫代乙酰胺的方法 制作肝纤维化模型.对照组喂饲普通颗粒饲料.罗格列酮组喂饲含200 ppm罗格列酮的颗粒饲料.喂饲6个月后,用RT-PCR方法 检测肝纤维化大鼠肝脏PPARγ、TGF-β 1 及Ⅰ型前胶原mRNA表达,用Westernblot法检测PPARγ、TGF-β 1 、Ⅰ型胶原及α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达,用Van Gieson(VG)染色的方法 检测肝组织切片的胶原表达情况.结果 罗格列酮组与对照组相比,PPARγmRNA表达显著增强(t=6.93,P<0.01),TGF-β 1 mRNA(t=3.89,P<0.01)和Ⅰ型前胶原mRNA表达显著降低(t=5.67,P<0.01).PPARγ、TGF-β 1 及Ⅰ型胶原蛋白表达所得结果 与RT-PCR结果 相一致.罗格列酮组与对照组相比,α-SMA表达显著降低(t=3.12,P<0.01).罗格列酮组肝组织切片的胶原染色低于对照组(t=3.47,P<0.01).结论 PPARγ配体能够抑制大鼠纤维化肝脏的胶原产生,在体内具有一定的抗肝纤维化作用.     

γ-干扰素对梗阻性积水肾间质纤维化的治疗作用

目的 探讨γ干扰素(IFN-γ)对梗阻性肾积水肾间质纤维化的抑制作用及其可能的机制.方法 将65只雄性SD大鼠随机分成4组:治疗组(20只)、模型组(20只)、药物对照组(20只)、假手术组(5只).在建模和给药后的第3、7、14、21、28天,每组各随机处死动物4只(假手术组1只).采用苏木素-伊红(HE)和Masson染色观察病变肾脏间质纤维化的情况;采用聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测肾组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ)的mRNA表达情况;免疫组织化学法观察以上三种蛋白的变化.结果 模型组大鼠术后肾间质逐渐出现纤维化改变,并随梗阻时间的延长逐渐加重,TGF-β1、α-SMA和Col-Ⅰ的mRNA和蛋白表达亦逐渐升高.第14天,模型组TGF-β1和α-SMA的表达量达到高峰,28 d时各指标的表达均达到最高,TGF-β1、α-SMA和Col-Ⅰ分别为51.84%、72.59%和68.73%.治疗组各指标在不同时间点均低于模型组,第28天时,三项指标依次为33.84%、32.59%和48.73%,与模型组比较P＜0.05.Banff评分显示治疗组间质纤维化程度明显减轻(P＜0.01).其余两组未见肾间质纤维化改变.结论 IFN-γ具有减轻积水后肾间质纤维化程度的作用,该作用与其下调TGF-β1的表达、抑制肌成纤维细胞(MyoF)激活和减少Col-Ⅰ生成有关.     

肾间质纤维化的防治进展

研究表明,肾间质损伤的严重程度与慢性肾功能不全、肾脏纤维化密切相关.因此,防治肾间质纤维化已成为近年肾脏病研究领域的热点之一.本文主要从拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用,针对致纤维化细胞因子的防治策略及基因治疗等方面对肾间质纤维化防治的研究进展作一综述.     

1，25（OH）2D3对甲状旁腺激素诱导的肾小管上皮细胞转分化和转化生长因子β1表达的影响

甲状旁腺激素(PTH)能够诱导体外培养的人肾小管上皮细胞转分化成肌成纤维细胞、并促进致纤维化的细胞因子转化生长因子β1(TGF-β1)表达上调~([1,2]),因此,PTH可能是造成肾间质纤维化的重要因素之一.1,25(OH)2D3具有防治肾间质纤维化的潜能~([3]).本研究探讨1,25(OH)2D3抗肾间质纤维化作用的机制.     

血管紧张素1-7对糖尿病大鼠肾小管间质纤维化的影响

目的 研究血管紧张素1-7(Ang1-7)对糖尿病大鼠肾小管间质纤维化的影响及其可能机制.方法 32只雄性Wistar大鼠被随机分为4组:健康对照组(NC组)、模型组(DM组)、替米沙坦组(TM组)、治疗组(T组).建模成功后第9周末检测各组大鼠24 h尿蛋白量、尿NAG/Cr、血糖、血胰岛素、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、BUN、Scr、血K+及血Na+ ;PAS染色观察肾脏病理改变 ;实时定量PCR法检测各组大鼠肾脏组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)mRNA水平 ;Western印迹法检测PPARγ、α-SMA、TGF-β1蛋白表达.结果 (1)第9周末,DM组大鼠血压、尿蛋白量、肾质量/体质量较NC组显著升高(P＜0.05),TM组及T组较DM组显著降低(P＜0.05),且T组变化更明显.(2)DM组第9周末肾间质损伤指数显著高于NC组(P＜0.05),TM组及T组则低于DM组(P＜0.05).(3)实时定量PCR结果显示,DM组TGF-β1、α-SMAmRNA水平显著升高(P＜0.05),PPARγ mRNA水平显著下降(P＜0.05),TM组及T组较DM组TGF-β1、α-SMA mRNA水平均显著下降(P＜0.05),PPARγ mRNA水平显著上升(P＜0.05),且T组变化更明显.(4)Western印迹结果显示,DM组TGF-β1、α-SMA蛋白水平显著升高(P＜0.05),PPARγ蛋白水平显著下降(P＜0.05),TM组及T组较DM组TGF-β1、α-SMA蛋白水平均显著下降(P＜0.05),PPARγ蛋白水平显著上升(P＜0.05),且T组变化更明显.结论 Ang1-7在体内可通过上调PPARγ表达,抑制α-SMA表达,对糖尿病大鼠肾小管间质纤维化可能具有抑制作用.     

益气活血降浊中药对单侧输尿管结扎大鼠肾脏结缔组织生长因子mRNA表达的影响

目的:观察益气活血降浊中药拮抗肾间质纤维化的作用及对结缔组织生长因子mRNA表达的影响.方法:45只雄性SD大鼠随机分为假手术组、单侧输尿管结扎组及益气活血降浊中药组.分别于术后3、6、14 d摘取肾脏, 原位杂交方法检测结缔组织生长因子mRNA的改变;免疫组织化学方法观察Ⅰ型胶原及α-平滑肌肌动蛋白分布及表达变化;Masson染色观察肾间质病变程度.结果:与假手术组相比,结扎组结缔组织生长因子mRNA、Ⅰ型胶原及α-平滑肌肌动蛋白表达增强;肾间质病变逐渐加重,病变面积增加明显,并随天数增加而显著升高.中药组与结扎组相比,各项指标明显降低,肾间质病变面积明显缩小.结论:在肾间质纤维化中结缔组织生长因子mRNA有着明显的上升,并同时伴有Ⅰ型胶原及α-SMA的升高,肾间质纤维化程度增加.结缔组织生长因子在肾间质纤维化形成中可能起着重要作用,益气活血降浊中药能够下调其mRNA 的表达水平,对肾间质纤维化有着一定程度的拮抗作用.     

肾小管上皮细胞凋亡在肾间质纤维化中的作用

肾小管上皮细胞凋亡是肾间质纤维化的重要发病机制之一,多种细胞因子参与了肾小管上皮细胞凋亡而影响肾间质纤维化的进展,本文对肾小管上皮细胞凋亡在肾间质纤维中的病理学意义、作用机制及治疗干预的研究作一综述.     

大黄素抗肾间质纤维化研究进展

肾间质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径.大黄素为大黄的有效成分之一,其药理作用广泛.近年研究表明大黄素有抗肾间质纤维化作用,本文就大黄素药理作用机制及其抗间质纤维化研究进展进行综述.     

肾纤维化的分子病理机制探讨

肾纤维化是指在各种致病因子如炎症、损伤等作用下,间质细胞及细胞间质增多,尤其是基质蛋白合成增加,基质降解受抑制造成细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的大量堆积导致的肾小球硬化和小管间质的纤维化.它的主要病理形态特点为肾小球硬化、肾间质纤维化和肾内血管硬化.几乎所有慢性进行性肾脏疾病都是纤维化破坏过程的结果,深入研究肾纤维化的机制就显得尤为重要.     

肾间质纤维化的机制及防治进展

肾间质纤维化(RIF)几乎是各种慢性肾脏病终末期的共同表现和病理基础.目前认为其形成的机制是各种细胞及细胞因子相互作用等各种原因造成的细胞外基质(ECM)在肾间质的大量堆积,从而导致肾脏间质纤维化.进一步阐明肾间质纤维化的病理过程和机制,对探讨其防治措施有着重要的作用.     

神经胶质瘤相关蛋白-2与肾小管间质纤维化的关系

神经胶质瘤相关蛋白-2（glioma pathogenesis-related protein 2,GLIPR-2）是新近发现的一种蛋白质,属于CAP蛋白超家族成员之一.研究发现,它能诱导肾小管上皮细胞发生上皮细胞间充质转分化（Epithelial-to-Mesenchymal Transition,EMT）,从而参与肾小管间质纤维化的发生发展.本文就GLIPR-2的生理及病理机制、在肾间质纤维化中的作用作一综述,以期丰富肾间质纤维化的发病机制,为肾间质纤维化治疗的研究提供新的思路.     

肾小管上皮细胞转分化在肾间质纤维化过程中的作用及其调控机制研究进展

肾小管上皮细胞转分化是肾间质纤维化的重要发病机制之一,TGF-β可促进肾小管上皮细胞转分化从而促进肾间质纤维化的形成,而BMP7则起抑制作用,最新发现的一种新型蛋白KCP可能通过增强BMP7与其受体的结合能力而发挥抗肾间质纤维化作用.     

肾间质纤维化的机制及治疗进展

肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病发展的最终结果,也是终末期肾功能衰竭的主要原因之一.各种各样的肾脏损害引起了肌成纤维细胞的聚集、肾间质炎性细胞的浸润、肾小管上皮细胞的凋亡,并在一些促纤维化因子的作用下,使细胞外基质降解减少、生成增多,产生了肾间质的纤维化,最终导致肾功能的严重受损.本文介绍了近年来肾间质纤维化机制领域最新的研究进展,重点介绍了肌成纤维细胞在此过程中的作用、细胞因子的调控作用以及一些治疗新进展.