肿瘤微环境调节型细胞器靶向递药系统的研究进展

近年来,利用机体免疫系统进行抗肿瘤的免疫疗法受到了广泛关注。然而抑制性肿瘤微环境限制了免疫治疗的效果,因此克服肿瘤微环境及其中的免疫抑制性细胞的作用成为肿瘤免疫疗法的一大热点。纳米制剂具有重新编程免疫抑制性微环境的巨大潜力,为免疫治疗提供了有效策略。随着主动靶向性纳米载体技术的不断发展和对药物作用位点研究的不断深入,具有更精准主动靶向功能的亚细胞器靶向性纳米载体材料也受到越来越多的关注。本文简要介绍了各亚细胞器与肿瘤的关系,概述了基于酸碱性调节、活性氧含量、免疫原性及免疫抑制细胞的肿瘤微环境特点的纳米药物靶向递送系统的设计策略与研究进展,为亚细胞器途径靶向递药系统的构建及其在肿瘤免疫治疗方面的应用提供借鉴和参考。     

纳米药物调控巨噬细胞增强肿瘤免疫治疗的研究进展

巨噬细胞在维持机体稳态过程中起着重要作用。巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一,通常被称作肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs),其在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用,也是肿瘤治疗的重要靶点。研究表明,通过调控巨噬细胞功能可实现抑制肿瘤生长、转移等,但其治疗药物往往存在缺乏靶向性、溶解度较差、生物利用度低、不良反应大等问题。本文在介绍巨噬细胞与肿瘤治疗相关背景的基础上,重点关注纳米药物递送系统在调控巨噬细胞功能增强肿瘤免疫治疗的研究进展。纳米药物递送系统结构丰富、功能多样,可通过多种途径调控巨噬细胞功能,提高抗肿瘤治疗效果。本文将分别从靶向清除TAMs、重极化TAMs、促进TAMs吞噬,以及联合调控TAMs功能等方面,综述近年来基于纳米药物递送系统的调控策略及典型例子,同时对这一领域的未来研究方向进行了展望。     

泛肿瘤研究和肿瘤免疫研究——未来抗肿瘤药的发展趋势

随着肿瘤基因组学和肿瘤微环境研究的不断深入,抗肿瘤药物研发正逐步进入泛肿瘤研究和肿瘤免疫治疗的新时代。泛肿瘤研究可以帮助找到新的癌症相关的分子遗传学特征,并建立起基于分子机制的肿瘤分类法,让患者得到更为匹配的治疗。而肿瘤免疫治疗则利用增强免疫正调节和抑制免疫负调节这两种策略来逆转肿瘤微环境的免疫逃逸,最终控制和杀伤肿瘤细胞,并表现出了惊人的持久性应答。大量的泛肿瘤研究以及肿瘤微环境研究的数据累积,促使抗肿瘤临床试验发生模式上的转变,囊括多瘤种、多药物的整群试验模式正在逐渐兴起。     

靶向腺苷A2A受体的肿瘤免疫治疗研究进展

虽然免疫治疗现已成为对抗恶性肿瘤的革命性策略,但应答率不高,易产生耐受仍是制约肿瘤免疫治疗临床深入应用的瓶颈。不少研究表明,免疫抑制型肿瘤微环境和复杂的免疫逃逸机制是影响免疫检查点治疗效果和应答率的重要因素。因此,逆转肿瘤微环境障碍是提高免疫治疗应答率的关键。在肿瘤微环境中,胞外腺苷高水平的积累对免疫应答的抑制作用受到人们越来越多的关注。靶向腺苷受体,尤其是A_2AR亚型,可能是激活免疫应答、提高免疫治疗效果的有效策略。靶向腺苷-A_2AR通路可以增加免疫浸润,增强免疫细胞功能,将对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”部分逆转为“热肿瘤”,以增强治疗应答率并提高当前免疫治疗的疗效。目前,有不少的腺苷受体抑制剂已经在临床试验中显示出良好的效果,特别是与免疫检查点抑制剂、化疗和获得性细胞疗法的药物联用,有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。本文综述了肿瘤微环境中腺苷积累的方式、腺苷A_2A受体的作用和调控机制、腺苷A_2A受体抑制剂的临床试验进展和用药策略、靶向腺苷A_2A受体的潜在风险及其应用前景。     

靶向肿瘤相关巨噬细胞用于肿瘤免疫治疗的研究进展

巨噬细胞是肿瘤微环境内主要浸润的免疫细胞之一。肿瘤微环境内浸润的巨噬细胞通常称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）,可促进肿瘤生长、迁移和血管生成,同时还具有免疫抑制特性。近年来,靶向TAM疗法被用于肿瘤的免疫治疗,并引起极大关注。以TAM为靶点的相关免疫疗法有TAM再极化、TAM耗竭、阻断CD47/信号调节蛋白α信号通路、抑制巨噬细胞向肿瘤微环境募集和嵌合抗原受体-巨噬细胞（CAR-M）疗法等。本综述旨在为应用TAM辅助治疗肿瘤提供参考。     

肿瘤微环境的靶向和重塑策略

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)由异常的肿瘤血管、细胞外基质组分、内皮细胞、周细胞、肿瘤相关成纤维细胞、平滑肌细胞和免疫细胞组成。TME在肿瘤的发生、生长和转移中起着至关重要的作用。TME中异常的肿瘤血管系统、细胞外基质组分及丰富的间质细胞等,影响了药物在肿瘤组织的分布和渗透,其免疫抑制状态也是导致包括免疫治疗在内的多种抗肿瘤失败的重要原因之一。近年来,许多研究致力于通过靶向和重塑TME以提高治疗效果。本文综述了基于乏氧状态、肿瘤血管系统、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质组分、肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞的靶向和重塑策略最新研究进展,并对其中存在的问题及未来的发展进行讨论。     

肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤转移的影响及靶向治疗的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,单核巨噬细胞系统具有可塑性,在不同的诱导条件和刺激因素下,肿瘤相关巨噬细胞可极化为M1和M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞对肿瘤的发生和发展有重要的作用,巨噬细胞可对抗肿瘤治疗,通过调节肿瘤细胞的活化,促进肿瘤血管生长,抑制自体T细胞增殖和γ干扰素的产生,使T细胞失去抗肿瘤活性,通过释放细胞因子等促进肿瘤细胞转移。肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗,主要通过抑制巨噬细胞的募集,抑制肿瘤相关巨噬细胞的生存,调节巨噬细胞的极化,调节肿瘤微环境中的巨噬细胞,从而影响肿瘤的生存和转移。     

“血管-免疫交联”策略在肿瘤治疗中的研究进展

恶性肿瘤是目前威胁人类健康安全的重要原因之一,抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用为肿瘤治疗带来了希望,然而肿瘤血管与免疫微环境之间相互交错的复杂关系导致其疗效不如人意。散乱的肿瘤血管阻碍CD8⁺T细胞进入肿瘤微环境,而且肿瘤血管生成的关键驱动力VEGF干扰树突状细胞的成熟,从而抑制T细胞的启动,VEGF还诱导CD8⁺T细胞的耗竭。同时,多种先天免疫细胞和获得性免疫细胞分泌促血管生成因子,加速失控的血管生成,促进血管不成熟。因此,靶向肿瘤血管和免疫是加强肿瘤免疫治疗的一种有潜力的策略。近年来,大量研究发现运用血管与免疫相互干预的策略来进行联合抗肿瘤免疫治疗取得了很好的效果。该综述对免疫和血管交联肿瘤微环境进行总结与讨论,综述了近几年内运用血管-免疫相互干预策略治疗肿瘤的研究进展,为进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效提供参考。     

内质网靶向递药系统用于抗肿瘤免疫治疗的研究进展

内质网作为真核细胞内功能多样的细胞器,不仅是蛋白质合成与修饰的关键场所,也是胞内信号转导的重要位点,影响着细胞的功能发挥、存活及凋亡。内质网稳态的失衡会引起内质网应激,这与肿瘤的发生与发展密不可分。在一些药物(蒽醌类及奥沙利铂等)的作用下,过度的内质网应激则会介导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡并激发抗肿瘤免疫反应,在治疗后期形成长期免疫记忆。但是,这些药物往往存在靶向性差等问题,在肿瘤细胞内质网的蓄积量极低,限制了其临床疗效。因此,内质网靶向药物的研究将为更高效更精准的抗肿瘤免疫治疗提供参考。本文就内质网与肿瘤免疫的关系,以及近年来基于内质网靶向的抗肿瘤免疫治疗的策略进行综述,并对内质网靶向策略存在的问题及未来发展方向进行总结与展望。     

调节性T细胞在结直肠癌免疫治疗中的意义

肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制会减弱抗肿瘤免疫,从而阻碍机体的保护性免疫监视并阻止癌症免疫疗法诱导的有效抗肿瘤免疫。多种机制参与了TME的免疫抑制,其中包括多个免疫位点(如CTLA-4、PD-1和LAG-3)和免疫抑制细胞。调节性T (Treg)细胞是一类免疫抑制细胞,在抑制机体抗肿瘤免疫方面发挥着重要作用。TME中的Treg细胞与结直肠癌的不良预后密切相关。Treg细胞被认为是结直肠癌免疫治疗中主要靶点之一。因此,阐明癌症患者的Treg细胞功能对于开发最佳的Treg细胞靶向免疫疗法至关重要。本文就TME中的Treg细胞的功能和表型以及靶向免疫疗法中可能的治疗策略进行综述。     

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在非小细胞肺癌肝转移中的应用现状

肝脏是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的转移部位之一。肝转移是困扰NSCLC治疗和预后的关键问题,因此须为肝转移人群寻求治疗策略。近年来免疫检查点抑制剂在NSCLC中已实现重大突破,然而有文献表明肝转移患者对免疫检查点抑制剂的反应较差,这可能与肝脏独特的微环境有关。鉴于免疫检查点抑制剂（ICI）和抗血管生成药物均靶向肿瘤微环境,越来越多的证据证实ICI联合抗血管生成药物可以发挥协同抗肿瘤作用。然而,这种联合疗法对肝转移患者的疗效尚不清楚。本文探讨了肝脏独特的微环境及联合疗法潜在协同抗肿瘤机制和在肝转移人群中临床研究进展,以期为肝转移患者治疗策略提供线索。     

肿瘤相关巨噬细胞在卵巢癌微环境中的作用及研究进展

卵巢癌在女性生殖系统肿瘤发病率中排名第三,但死亡率却位居第一,独特的肿瘤微环境(TME)促使其易于转移和复发。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)作为肿瘤微环境中的重要角色分为M1和M2表型,通过分泌细胞因子参与调控肿瘤发展、耐药、预后、转移等过程。本文综述肿瘤相关巨噬细胞在卵巢癌微环境中的作用及研究进展,为以卵巢癌相关巨噬细胞分泌的细胞因子为靶标的靶向治疗提供依据,以期开辟卵巢癌靶向治疗新方式。     

肿瘤微环境中免疫细胞自身调控及中药成分对其调控的研究进展

目的 了解肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中免疫细胞的调节机制、免疫治疗的新靶点以及中药成分对免疫细胞的调节作用。方法 查阅相关文献,总结TME中免疫细胞调控机制和发挥抗肿瘤免疫治疗的新靶点以及中药成分对免疫细胞的调节作用。结果 总结了肿瘤微环境中T细胞、巨噬细胞、树突状细胞在分化、发育、功能上的调控机制,归纳了抗肿瘤免疫治疗的新靶点,基于这些调控机制分析不同种类的中药成分对免疫细胞的调控作用。结论 梳理总结TME中免疫细胞的自身调控机制和中药成分对免疫细胞的调节作用,为中药抗肿瘤免疫机制的深入探索奠定基础。     

小分子肿瘤免疫治疗药物的临床研究进展

以抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性死亡受体1 (PD-1)单抗类药物为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗领域取得了突破性进展。小分子肿瘤免疫治疗药物一般通过调节肿瘤免疫抑制微环境或靶向先天/适应性免疫途径,产生抗肿瘤作用。小分子肿瘤免疫治疗药物可以弥补单抗类药物的不足,补充现有的治疗方式,与单抗类药物联用可产生协同效应,具有巨大的应用潜力。     

肿瘤微环境响应型的RNA药物递送系统的研究进展

肿瘤作为全球危害人类健康的重大疾病之一,亟需寻找更加安全高效的治疗方案。核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)药物的基因疗法可以调节肿瘤相关基因的表达,已在临床前和临床试验中展示出良好的抗肿瘤治疗潜力。基于肿瘤组织在pH、特异性酶浓度或氧化还原梯度变化等微环境信号特征与正常组织存在差异性,各类微环境响应型纳米载体正在被研究开发用于递送RNA药物,实现对肿瘤组织与细胞的靶向递送,提高RNA药物的抗肿瘤疗效并且降低不良反应。本文综述了肿瘤微环境的病生理特征以及各类肿瘤微环境响应型载体策略,旨在为设计安全高效的RNA药物肿瘤靶向递送系统提供参考。     

黄芪多糖在肿瘤免疫治疗中的研究进展

黄芪多糖(astragalus polysaccharides,APS)作为中国传统补气名药黄芪的主要活性成分之一,在调节免疫、抗氧化等方面具有良好的药理作用。近年来,随着PD-1/PD-L1抑制剂及抗CTLA-4药物在肿瘤治疗方面取得的成功,免疫治疗真正成为临床抗肿瘤的主要治疗方式之一。本文针对肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境改变的特性,挖掘APS作为抗肿瘤辅助用药的临床潜力,归纳了APS在抑制肿瘤免疫逃逸、调节肿瘤微环境、改善免疫功能等方面的作用及其机制。总结分析APS对各种肿瘤的免疫调控作用,以期为APS用作抗肿瘤辅助性药物提供客观依据。     

中药多糖调控肿瘤微环境的研究进展

肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展、转移等环节起到至关重要的作用。多种中药多糖通过调控肿瘤微环境而展现出抗肿瘤作用。从肿瘤微环境的各个组成部分如肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤免疫细胞、血管内皮细胞、细胞外基质出发,阐述黄芪多糖、猪苓多糖、香菇多糖、车前子多糖、人参多糖、羊栖菜多糖和枸杞多糖对肿瘤微环境的调控作用,为抗肿瘤中药多糖药物的研发提供参考。     

基于癌相关成纤维细胞的药物递释系统的研究进展

癌相关成纤维细胞(CAFs)是原发性肿瘤基质中最突出的细胞类型,是肿瘤微环境中的主要组成部分,对肿瘤的发生、发展及转移产生重要影响,具有促进肿瘤生长、侵袭和免疫抑制作用。通过抑制CAFs能够起到抗肿瘤的作用,构建基于靶向CAFs的药物递释系统已成为当今肿瘤治疗的重要策略。目前针对CAFs的治疗靶点主要有成纤维细胞生长因子受体、成纤维细胞活化蛋白和肌腱蛋白C等,药物递释系统主要包括以胶束、脂质体、纳米复合物以及无机纳米粒为载体的药物递释系统等。     

NK细胞抗肿瘤机制及相关免疫疗法的研究进展

自然杀伤(natural killer,NK)细胞作为机体固有免疫的重要成员,是抗肿瘤免疫的先行者,在肿瘤免疫方面发挥着至关重要的作用。因此,基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法正日益成为科学研究的新兴领域。NK细胞对多种类型肿瘤均具有细胞毒性作用,并且早期旨在增强T细胞毒性的临床手段也可同时激活NK细胞而发挥双重抗肿瘤作用。该文对NK细胞发挥抗肿瘤免疫的功能及其相关机制加以综述,总结靶向NK细胞的单克隆抗体、细胞因子疗法和过继性疗法,阐明NK细胞免疫治疗的现状及趋势,为临床研究提供思路和借鉴。     

肿瘤疫苗在前列腺癌治疗中的研究进展

免疫治疗在过去十年中飞速发展,彻底改变了几种血液系统和实体恶性肿瘤的治疗格局,在前列腺癌(PCa)治疗中也被广泛探索,其中肿瘤疫苗更是免疫治疗中的研究热点。不过由于免疫微环境的复杂性及患者免疫系统的个体化差异,近年来PCa肿瘤疫苗的研究未能取得突破性进展。本研究旨在讨论PCa肿瘤微环境与免疫治疗发展的关系,总结了目前PCa肿瘤疫苗的相关研究进展,以及与其他疗法的联合应用的探讨,并对这种免疫学“冷”恶性肿瘤的疫苗未来研究方向进行了展望。