阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进

以硫氰酸红霉素为起始原料,合成红霉素A肟,通过对红霉素A肟的水相乳化分散处理,可以显著提高贝克曼重排的转化率和选择性,转化率可达99.5%,选择性≥96%。本文着重介绍改进工艺后贝克曼重排对阿奇霉素收率以及质量的影响,阿奇霉素的总收率达到78%,质量符合USP要求,已实现工业化并取得良好经济效果。     

一锅煮合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

采用一锅煮合成法,以红霉素肟为原料、甲醇为溶剂,将红霉素肟贝克曼重排反应和还原反应在一个容器中进行,得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素(AZA).红霉素肟经贝克曼重排反应结束后,直接在反应液中加入硼氢化钠继续进行还原反应,得到的目标产物的收率为98%,纯度为90.5%.     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素亚胺醚的制备及结晶工艺对环保的影响

经典的阿奇霉素制备工艺分为肟化、贝克曼重排、还原和甲化4步。红霉素6,9-亚胺醚作为制备阿奇霉素重要中间体之一,其制备以及结晶条件的差异直接影响其质量和收率,同时对环保造成一定程度的影响。从环保方面考察制备及结晶工艺的可行性。结果表明,采用红霉素亚胺醚两相反应体系可以降低废水中的COD,结晶时用芳香烃替代水溶性的溶媒,可降低溶媒回收过程中能源的浪费,同时降低能源消耗。     

红霉素6，9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重摊反应而得到的产物[1].但是这种工艺步骤繁多,操作复杂.大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染.文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红零素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应.在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥.得到产品红霉素6,9-亚胺醚.收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐毒素下一步反应的需要.     

红霉素E肟贝克曼重排反应的研究

通过异构体结构的分析和重排反应和还原反应实验的证实,提出了红霉素E肟贝克曼重排反应产物中异构体转化机理,并对红霉素6,9-亚胺醚合成工艺条件进行了改进,优化后的工艺条件分别为:反应温度5℃、反应时间1h、n(p-TsCl)∶n(EMAE-O)=1.5。红霉素6,9-亚胺醚产率达到93%,纯度为98%。     

阿奇霉素合成工艺的改进

以红霉素A肟(Ⅰ)为原料,采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素(Ⅳ)后,甲基化反应得到了阿奇霉素的一水化合物(Ⅴ),然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物(Ⅵ)。以原料化合物Ⅰ计算,经贝克曼重排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物Ⅴ,至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ,总收率为81%,通过HPLC测得w(Ⅵ)=98.4%。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

氮红霉素的合成工艺研究

以红霉素E肟(Ⅰ)为原料,经贝克曼重排反应得到6,9-亚胺醚(Ⅲ)后,再经NaBH4/7H2O.CeCl3催化体系还原及水解等步骤最终得到高收率、高纯度的氮红霉素(Ⅴ)。以化合物Ⅰ计算,化合物Ⅴ的收率为91.7%,经HPLC检测纯度为99.2%。此次研究改变了重排反应和还原反应中的催化剂,使整个工艺的收率大大提高,且成本有所下降。     

发烟硫酸浓度对环己酮肟贝克曼重排反应的影响

采用单变量试验方法,研究了己内酰胺工业生产中发烟硫酸浓度对环己酮肟贝克曼重排反应的影响。在固定其他工艺条件不变,发烟硫酸质量分数为8%~22%的条件下,对重排反应的重排液滴定值、汽提塔底液的化学耗氧量(COD)及己内酰胺产品的碱度、挥发性碱含量、消光值进行了分析。结果表明:适当提高发烟硫酸的浓度可明显改善环己酮肟贝克曼重排反应状况,提高己内酰胺的收率,降低生产过程中物料消耗,有效提高己内酰胺的产品质量;在己内酰胺生产过程中,将发烟硫酸质量分数提高至20%时,重排反应工序重排液滴定值为0.832,汽提塔釜液COD为1.05×10~5mg/L,己内酰胺产品的消光值降至0.017,碱度降至0.05 mmol/kg,挥发性碱降至0.259 mmol/kg。     

环己酮肟Beckmann 重排反应微观混合的数值模拟

采用涡流卷吸-变形-扩散模型,结合反应动力学,对环己酮肟Beckmann重排反应微观混合进行了数值模拟,讨论了工业重排过程中关键工艺参数对反应和传质的影响。结果表明,重排反应过程受微观混合控制,从理论上解释了环己酮肟Beckmann重排最小理论酸量与实际生产值的差异。温度的上升有利于分子扩散的进行,但宏观上造成产品质量下降;反应混合器喷嘴直径适当的减小可提高微观混合的效果,有利于改善传质效果和保证成品质量。     

环己酮肟Beckmann重排制己内酰胺的研究进展

环己酮肟Beckmann重排制己内酰胺是重要的工业过程。本文较详细地介绍了不使用浓硫酸催化的反应，主要有气固相反应、固液相反应、离子液体系及超临界水条件下的反应。研究表明：气固相反应中，副产物较多，催化剂易失活，使用寿命短；固液相反应条件温和，且副产物少；离子液体系和超临界水条件下的Beckmann反应中，可避免使用有机溶剂，且反应副产物少。     

P2O5液相催化环己酮肟重排制己内酰胺

研究了以环己酮肟、五氧化二磷(P_2O_5)、二甲基甲酰胺(DMF)组成的反应体系进行Beckmann重排制备己内酰胺工艺,考察了不同溶剂、催化剂用量、温度、浓度及水分含量对重排反应的影响。结果表明,由DMF、P_2O_5、少量水组成的反应体系,当P_2O_5与环己酮肟质量比为(1.0：4.5)～(1.0：5.6),温度为160～170℃,停留时间为0.75～1.00 h时,实现环己酮肟Beckmann重排制己内酰胺,转化率达99.5％以上,选择性达94.5％     

环己酮肟液相Beckmann重排制己内酰胺研究进展

综述了不使用浓硫酸为催化剂的环己酮肟液相Beckmann重排生产己内酰胺的研究进展。重点介绍了分子筛等固体酸催化剂、烷基化试剂和DMF组成的催化体系、离子液体催化体系、超临界水及超临界CO_2条件下的液相重排新工艺,指出采用新型催化剂的绿色生产工艺,特别是离子液体催化体系具有良好的开发应用前景。     

环己酮肟气相Beckmann 重排制己内酰胺催化剂研究进展

环己酮肟Beckmann 重排制己内酰胺是重要的工业过程。本文较为详细地评述了用于环己酮肟气相Beckmann 重排反应的固体酸催化剂, 主要有氧化物、金属磷酸盐和分子筛等     

S-1催化环己酮肟气相Beckmann重排反应动力学

目前尼龙6生产中主要采用发烟硫酸催化环己酮肟液相Beckmann重排制己内酰胺,副产大量硫酸铵,而且存在设备腐蚀等问题。采用气相重排法可以克服上述缺点。本工作在以前得到的优化反应条件下,根据实验并采用催化剂失活的Wojciechowski模型获得了S-1催化环己酮肟气相Beckmann重排制己内酰胺反应动力学方程及参数。该模型将催化剂的活性与在线反应时间相关联,进而可以计算任何在线反应时间时催化剂的失活速率,或者根据要求的转化率最低允许值计算催化剂能在线反应的时间。     

离子液体系中催化环己酮肟重排反应的研究

发现由室温离子液体正丁基吡啶氟硼酸盐,异丁基吡啶氟硼酸盐,正戊基吡啶氟硼酸盐,正辛基吡啶氟硼酸盐等和含磷化合物组成的催化体系,可以高效地实现对环己酮肟重排制己内酰胺的反应,此方法具有不再用有机溶剂,反应副产物少等特点,并考察了不同的离子液、不同磷化合物催化剂、离子液的用量、反应温度、反应时间等对反应的转化率和产物分布的影响,以寻找出一最适宜的反应条件。