DNA依赖蛋白激酶的研究新进展

DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)是DNA损伤修复的关键酶。大量研究表明,各种恶性肿瘤中普遍存在DNA-PK表达的变化,提示该酶可作为一种肿瘤标志物,其表达水平不但与肿瘤的发生、发展有关,还与某些肿瘤的病理类型、分期及侵袭性有关,并与肿瘤放射敏感性和预后有重要关系。近年来,关于DNA-PK的研究日益深入,以DNA-PK为靶点的DNA抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药有望成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。     

DNA-PK与肿瘤放化疗敏感性的关系

辐射或药物损伤可致肿瘤细胞DNA双链断裂,而DNA依赖性蛋白激酶(DNA-depended protein kinase,DNA-PK)是DNA损伤修复的关键酶,决定着受损肿瘤细胞的转归.因此,DNA-PK与肿瘤放化疗敏感性的关系成为研究热点.近年来,关于DNA-PK的结构与功能、在肿瘤细胞株中的活性、在肿瘤组织中的表达的研究日益深入,以DNA-PK为靶点的DNA修复抑制剂作为肿瘤放化疗增敏药已陆续研发并进入临床前试验.该综述简要回顾DNA-PK的生物学作用及其研究进展.     

靶向DNA损伤应答在肿瘤放射增敏治疗的研究进展

放射治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段,但是,肿瘤放射抗拒是限制放疗疗效、肿瘤复发转移的主要因素。在DNA受损的情况下,细胞内DNA损伤应答随之被激活。研究发现DNA损伤应答不仅影响肿瘤发生,还与肿瘤放射治疗敏感性密切相关,这使其成为肿瘤临床治疗极具前景的靶点。一些针对DNA损伤应答的小分子抑制剂的临床一期实验也正在进行中。本文将对DNA损伤应答在肿瘤中的作用以及DNA损伤应答关键基因和重要路径作为生物标志物和治疗靶点在肿瘤放射增敏治疗中的潜在应用作一综述。     

DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状

细胞修复DNA损伤的能力与肿瘤的发生发展及治疗效果密切相关。肿瘤治疗中广泛使用的DNA损伤药物和放射治疗都会造成DNA双链断裂这种致命性的损伤,肿瘤细胞主要通过 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）参与的一种非同源末端连接（NHEJ）方式来进行修复。DNA-PK全酶由催化亚单位DNA-PKcs和Ku70/Ku80异二聚体两部分组成,对它们活性的抑制能显著降低肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力,进而增强放化疗的敏感性。目前研究主要关注DNA-PKcs抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段。本文对多种DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的相关研究进行概括。     

Geminin:一个潜在的肿瘤治疗靶点

Geminin通过与Cdt1的相互作用抑制DNA的重复复制,保证在一个细胞周期内DNA仅被复制一次。Geminin在肿瘤细胞系及肿瘤组织中高水平表达,与肿瘤临床病理学的许多指标相关,可指示的肿瘤的预后。但当降低Geminin的表达水平时,在肿瘤细胞系出现了DNA的重复复制,细胞增殖停止,而正常细胞系的DNA复制则不受影响,细胞正常增殖。因此,以Geminin为治疗靶点能够选择性的抑制肿瘤细胞生长而不影响正常细胞,其有望成为一个理想的肿瘤治疗靶点。     

DNA依赖的蛋白激酶研究新进展

DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)有3个亚基组成:Ku80、ku70与DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA-PKcs).Ku70和Ku80又组成Ku异二聚体.这3个亚基在人类细胞中分别由XRCC6基因、XRCC5基因和XR-CC7基因编码.研究发现DNA-PK的功能广泛.现在,XR-CC5/Ku80和XRCC6/Ku70基因对XRCC7/DNA-PKcs的调节研究颇受关注,是因为DNA-PK是磷酸化的蛋白酶,底物包括肿瘤抑制蛋白的p53转录因子(原癌基因)、c-Jun、C-Fos等等,特别在调节DNA转录、复制、修复中起重要作用.不难看出,上述研究与肿瘤的发病机理,基因诊断,治疗密切相关.     

GINS2的生物学特性及与肿瘤关系的研究进展

GINS复合物是一个环状核酸复制因子,其本质是一种复制解螺旋酶。近年来国内外研究发现GINS复合物在乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等多种肿瘤中高表达,并促进肿瘤细胞的发生和发展。GINS2基因(又称PSF2基因)是GINS复合体的家族成员之一,在DNA复制和交叉链修复、维持染色体缩合及胚胎组织中特异性表达等生物学事件中发挥重要作用。GINS2基因在癌细胞中高表达,且与肿瘤的严重程度相关,越来越多的研究者将GINS2基因作为肿瘤基因治疗的理想靶点。     

APE/Ref-1与妇科肿瘤的研究

无嘌呤无嘧啶核酸内切酶(APE)又名氧化还原因子1(Ref-1),是一种多功能蛋白,除了修复AP位点外,还保持很多转录因子的活性还原状态,对维持DNA的稳定和调节细胞因子的表达具有重要作用。目前国内外研究发现APE/Ref-1蛋白在细胞中的表达部位与妇科肿瘤的发生、发展及预后有关,而APE/Ref-1蛋白表达水平的改变与妇科肿瘤放疗的敏感性有关。     

DNA双链断裂与同源重组修复的研究进展

DNA双链断裂（DSB）是细胞受到电离辐射后最严重的DNA损伤,导致细胞凋亡、细胞周期阻滞以及DNA损伤修复。DNA损伤发生后,激活细胞内DNA损伤应答,启动DSB修复通路同源重组（HR）和非同源重组末端连接（NHEJ）。HR修复分为联会前期、联会期和联会后期,以姐妹染色单体为模板,进行无错误修复,是保护基因组完整性的主要机制。对IR导致的DSB HR和NHEJ具有互补关系,G2和S期HR是主要修复方式。HR是肿瘤发病风险、预后指标和治疗靶点,合成致死是HR用于肿瘤靶向治疗的重要机制。本文主要对DSB修复过程中所涉及HR修复通路中的分子机制、合成致死概念及其与NHEJ修复的关系作一综述,并探讨其成为转化医学研究和潜在临床应用的可能性。     

单-ADP核糖转移酶家族及其抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）在DNA修复与细胞凋亡中发挥着重要的作用。该酶家族中有一类PARPs通过催化和转移单个ADP-核糖来调控各种细胞反应，被称为单-ADP核糖转移酶（MARTs）。大部分MARTs在肿瘤中过度表达，与肿瘤的发生发展密切相关。本文重点介绍了在肿瘤中过度表达的MARTs，以其结构域的差异进行分类，对其现有的作用机制、与肿瘤的密切关系、在肿瘤治疗中的潜在价值以及相应抑制剂的研究进展进行综述。这些靶点有望为精准医疗时代的肿瘤治疗提供新的研究思路。     

Inhibition of Ciliogenesis Enhances the Cellular Sensitivity to Temozolomide and Ionizing Radiation in Human Glioblastoma Cells

Objective To investigate the function of primary cilia in regulating the cellular response to temozolomide(TMZ) and ionizing radiation(IR) in glioblastoma(GBM).Methods GBM cells were treated with TMZ or X-ray/carbon ion. The primary cilia were examined by immunostaining with Arl13 b and γ-tubulin, and the cellular resistance ability was measured by cell viability assay or survival fraction assay. Combining with cilia ablation by IFT88 depletion or chloral hydrate and induction by lithium chlorid...     

微小染色体维持蛋白在卵巢癌中的研究进展

微小染色体维持蛋白(MCM蛋白)是真核生物DNA复制的主要调节因子,在DNA复制起始和延伸过程中发挥重要作用。其表达于有增殖活性的细胞中,并保证一次细胞周期中DNA的复制只发生一次,当某些因素引起MCM蛋白发生异常时,处于静止期的细胞重新进入细胞周期,DNA异常复制,最终导致肿瘤的发生,所以MCM蛋白被认为是一种新的肿瘤标志物。MCM蛋白与卵巢癌的发生、发展密切相关,并与卵巢癌的靶向治疗有关,从而为卵巢癌的治疗带来新的希望。     

ATM蛋白激酶依赖性信号转导通路研究进展

 毛细血管扩张共济失调突变基因(ataxia telangiectasia mutated gene, ATM基因)变异导致遗传性毛细血管扩张共济失调症(ataxia telangiectasia,A T)。ATM基因编码产物——ATM蛋白激酶主要分布于增殖细胞核中。根据ATM蛋白激酶在细胞周期中作用底物如检测点激酶2(checkpoint kinase 2,Chk2)、奈梅亨断裂综合症蛋白1(Nijmegen breakage syndrome protein 1,Nbs1)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38MAPK)等不同,形成了不同的ATM蛋白激酶依赖性信号转导通路。最近研究发现,ATM蛋白激酶依赖性信号转导通路参与细胞周期多个检测点的调控,在DNA双链断裂(DNA double strand break,DSB)损伤修复过程中发挥着至关重要的作用,暗示了ATM蛋白激酶或将成为恶性肿瘤放射治疗增敏新靶点。     

抑癌基因DAPK甲基化在血液肿瘤中的研究进展

死亡相关蛋白激酶(DAPK)是近年来发现的一种抑癌基因,DAPK具有参与细胞凋亡、细胞迁移等生物学功能。国内外研究报道证实DAPK的表达水平与肿瘤的发生、发展及治疗和预后密切相关。DAPK启动子区甲基化可使其表达沉默,使细胞凋亡受阻,与肿瘤的发生和转移密切相关。目前DAPK甲基化在血液肿瘤中的研究国内外均较少报道,DAPK的甲基化改变能否作为血液肿瘤早期诊断、评价预后及靶向治疗的生物学标志物有待深入研究。     

乳腺癌DNA倍体与其临床病理因素的关系

目的:探讨乳腺癌DNA倍体与临床病理因素的关系,进一步研究与乳腺癌发生、发展的关系,预后及治疗上的意义.方法:采用流式细胞技术,对72例乳腺癌组织、69例癌旁组织、74例正常组织进行DNA倍体检测;采用免疫组化SP法检测癌组织激素受体、C-erbB-2.结果:癌组织与癌旁组织及正常组织三组间DNA倍体及异倍体阳性率有显著差异(P<0·01),与C-erbB-2蛋白表达呈正相关(P<0·05),与年龄、肿瘤大小、腋淋巴结转移、激素受体状况无相关性(P>0·05).结论:DNA异倍体可作为对乳腺癌预后的判断指标之一.     

DNA甲基化与大肠癌相关性的研究

DNA甲基化属于表观遗传学范畴,它能在DNA序列不发生改变的情况下参与基因的调控与表达。在大肠癌的发病过程中,伴随着DNA的异常甲基化。抑癌基因和原癌基因的异常甲基化均影响肿瘤的发生发展。现对目前与大肠癌相关的基因甲基化的情况,以及在治疗和预防中的作用进行总结与展望。