非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数

目的 研究糖尿病对环孢素(Ciclosporin, CsA)体内药物代谢动力学的影响。方法 大鼠腹腔注射65 mg·kg^-1链脲菌素(STZ)建立1型糖尿病大鼠模型。造模5周后通过荧光偏振免疫分析(FPIA)法检测大鼠灌胃环孢素(10 mg·kg^-1)后全血中的环孢素浓度,采用非线性混合效应法(Nonlinear mixed effect model, NONMEM)建立药物代谢动力学模型,贝叶斯(Bayes)反馈法获取个体参数并比较。结果 STZ注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1 mmol·L^-1,确认1型糖尿病大鼠造模成功。造模5周后,糖尿病大鼠的血糖显著增高。给药后,环孢素在大鼠体内呈现一房室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variability, BSV)分别为：CL/F=0.525 L·h^-1, BSV=32.1%;V/F=5.18 L, BSV=35.6%; Ka=1.82,BSV= 71.1%。正常组与糖尿病组大鼠CL/F无显著性差异(P>0.05);V/F无显著性差异(P>0.05);Ka有显著性差异(P<0.05) 。结论 1型糖尿病大鼠灌胃环孢素的吸收速率常数显著改变,且存在较大的个体间差异,提示糖尿病状态下会影响环孢素的吸收。     

对甲磺酰基苯乙烯环酮类衍生物的合成及抗炎活性

目的寻找新型高效低毒的非甾体抗炎药。方法合成对甲磺酰基苯乙烯环酮类衍生物，用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性，并考察连续经口给药对大鼠胃肠道（GI）的影响。结果合成了9个新化合物（ZA_1-9），结构经IR，¹HNMR，MS和元素分析确证。小鼠试验表明ZA_3,5-9的抗炎活性与双氯芬酸钠(DC)和罗非昔布(RC)相当(P>0.05)，大鼠试验显示ZA_3,7,8的抗炎活性与DC和RC相当(P>0.05)， ZA₆的抗炎作用显著强于DC和RC(P<0.05)，ZA_3,5-9对GI损伤显著小于DC (P<0.05，P<0.01)，与RC相当(P>0.05)。结论对甲磺酰基苯乙烯环酮类衍生物的抗炎作用较强，GI不良反应小，值得进一步研究。     

慢性温和不可预知应激抑郁模型大鼠脑组织1H-NMR代谢组学研究

目的 采用高分辨核磁共振¹H谱（¹H-NMR）代谢组学技术研究慢性温和不可预知应激（CUMS）抑郁大鼠脑组织中代谢物及代谢通路的变化，探讨抑郁症的发病机制。方法 12只雄性SD大鼠随机分为模型组和对照组，采用CUMS对模型组大鼠进行为期4周的造模，进行称体质量、旷场实验和糖水偏爱实验验证模型是否成功，造模结束后收集大鼠脑组织。采用两相提取法（甲醇/氯仿/水）对脑组织进行提取，得到水溶性和脂溶性代谢物。应用¹H-NMR技术结合多元统计和代谢通路分析筛选出与抑郁相关的脑内差异代谢物，并构建其代谢通路。结果 行为学数据显示，与对照组比较，模型组大鼠的体质量、糖水偏爱率、旷场的穿格数和直立次数均显著降低（P<0.05），显示了抑郁状态。在大鼠脑组织的¹H-NMR图谱中共指认出35种内源性代谢产物。脑组织中水溶性和脂溶性代谢物主成分分析（PCA）均显示模型组与对照组分开，与行为学结果一致，表明造模成功；OPLS-DA分析找到9个水溶性差异代谢物和6个脂溶性差异代谢物。就水溶性代谢物而言，与对照组比较，模型组中肌酐、谷氨酰胺、牛磺酸和γ-氨基丁酸含量显著增加（P<0.05、0.01、0.001），丙二醇、谷氨酸、亮氨酸、缬氨酸和赖氨酸含量显著降低（P<0.05、0.01、0.001）。就脂溶性代谢物而言，与对照组比较，模型组-（CH₂） n和-N （Me₃）₃含量显著升高（P<0.05、0.001），胆固醇的C18/19甲基、R-CH₃、CH₂OPO₂-、-CH=CH-含量显著降低（P<0.05、0.01、0.001）。与对照组比较，CUMS造模后5条代谢通路发生显著变化：缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成，牛磺酸和亚硫磺酸代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，糖降解和糖异生通路和丙酮酸代谢。结论 运用¹H-NMR代谢组学技术结合多元统计分析和代谢通路分析，阐明抑郁症的发病机制与能量代谢、氨基酸代谢和神经递质合成等相关。     

3H-东莨菪碱和3H-樟柳碱代谢的比较

给大鼠灌胃³H-东莨菪碱与³H-樟柳碱后,吸收都好,但前者的吸收比后者更快更完全。静脉注射后,前者的T1/2α为11分钟,T1/2β为95分钟,后者的T1/2α为13分钟,T1/2β为70分钟。静脉注射后二者的组织浓度均以肺与肾最高,脑内的浓度都比血浆内者高。两药在脑的分布形式相似,以纹状体、大脑皮层及海马较多,膈区和间脑次之,低位脑干和小脑较低。虽然两药的血浆浓度相似,但在脑内各区的分布³H-东莨菪碱明显高于³H-樟柳碱。两药静脉注射后,仅很小部分原形药从尿及粪排出,大部分以转化形式排出。两药都可被大鼠肝和血浆所转化,家兔的肝、肾和血浆也有这种活性,而且更强。³H-东莨菪碱的转化速度明显地比³H-樟柳碱快。³H-东莨菪碱与³H-樟柳碱在代谢上的差异可能与后者托品酸部分多一羟基因而极性较大有关。     

丝裂霉素C在体外和体内对大鼠肝脏CYP2D1/2,CYP2C11和CYP1A2活性的影响

目的研究丝裂霉素C(MMC)在体外和体内对大鼠肝脏CYP2D1/2,CYP2C11和CYP1A2活性的影响。方法用诱导剂和抑制剂分别在体内和体外调节大鼠肝脏P450同工酶活性，并用HPLC检测3种同工酶各自底物的特定代谢产物，以计算同工酶活性。结果在体外, MMC可以使地塞米松诱导的大鼠肝脏微粒体CYP2D1/2,CYP2C11和CYP1A2活性分别抑制(19±6)%(P<0.05),(85±10)％(P<0.01)和(36±6)%(P<0.05)，并使β-萘黄酮诱导的CYP1A2活性降低(58±6)%(P<0.01)。在体内，以20% LD₅₀的剂量连续3 d或6 d腹腔注射MMC 对大鼠肝脏CYP2D1/2，CYP2C11和CYP1A2活性的影响无统计学差异。结论在体外MMC可以抑制大鼠肝微粒体CYP2D1/2，CYP2C11和CYP1A2的活性，但在体内对这3种细胞色素P450同工酶活性的影响无统计学差异。     

丹酚酸B对小鼠脑缺血不同时间脑能量代谢及脑水肿的作用

复制脑缺血小鼠模型， 测定缺血6， 12， 18， 24及30 min脑组织的能量负荷(EC)、 磷酸肌酸(PCr)、 乳酸(Lac)的含量、 Na⁺-K⁺-ATPase活性、 脑指数和脑含水量， 观察丹酚酸B (Sal B)对小鼠脑缺血不同时间的脑能量代谢的影响， 并探讨其对脑水肿的作用。结果发现， 脑缺血6 min后， EC值、 PCr含量、 Na⁺-K⁺-ATPase活性开始下降， 而Lac含量、脑指数和脑含水量逐渐升高。应用丹酚酸B (22.5 mg·kg^-1)可改善小鼠各缺血时间点的病理生理变化， 特别是在脑缺血30 min时段， 丹酚酸B可显著升高EC值和PCr含量(P<0.01)； 增强Na⁺-K⁺-ATPase活性(P<0.05)； 同时降低Lac含量(P<0.01)、 脑指数(P<0.01)和脑含水量(P<0.05)。结果提示， Sal B可能通过改善小鼠急性脑缺血能量代谢从而起到减轻脑水肿的作用， 该研究为临床应用丹酚酸B治疗脑缺血提供了科学的依据。     

17β-雌二醇对人的类成骨细胞株TE85和U2功能的调节

目的：以人的类成骨细胞株TE85和U2为细胞模型，观察雌激素对细胞功能的影响。方法：³H-胸腺嘧啶参入法测细胞增殖；ELISA法测细胞因子IL-6含量；精氨酸转化法测iNOS活性。结果：IL-1(20 U.mL^-1)和TNFα(50 U.mL^-1)刺激细胞分泌IL-6，并抑制细胞增殖。在TE85细胞，17β-雌二醇(E₂)可抑制IL-6分泌并能对抗IL-1和TNFα对细胞增殖的影响。NOS抑制剂L-NMMA使细胞³H-胸腺嘧啶的参入降低，E₂(1 nmol.L^-1)可对抗L-NMMA的抑制作用。结论：E₂通过减少IL-6分泌和影响iNOS活性而调节细胞功能。     

益肾养心安神片对应激模型大鼠学习记忆的改善作用研究

目的 探究益肾养心安神片(YYA)通过对应激大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调控进而改善学习记忆能力的作用。方法 SPF级SD大鼠随机分别为对照组、模型组、艾司唑仑片(ES,阳性对照,0.6 mg·kg^-1)、安神补脑液(AS,阳性对照,2 mL·kg^-1)和YYA高、中、低剂量(7.2、3.6、1.8 g·kg^-1)组,采用咖啡因和环磷酰胺ip同时联合水环境法制作大鼠应激模型,造模成功后ig给药,每天1次,连续给药28 d。实验结束后采用Morris水迷宫分析学习记忆能力的变化;HE染色观察海马区病理形态学改变;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法和免疫组化法检测海马区血管活性肠肽(VIP)和神经生长因子(NGF)的表达;ELISA法检测脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活力的变化、血清促肾上腺皮质激素(ACTH)、肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和肾上腺皮质激素(ACH)以及脑组织中5-羟色胺(5-HT)含量。结果 与模型组比较,各给药组大鼠穿越平台和在目标象限探索的时间明显增加,其中ES组和YYA中、高剂量组尤为显著(P＜0.05);海马区神经元病变程度明显改善;海马区神经元细胞胞浆内NGF和VIP染色明显增强,NGF和VIP mRNA表达水平显著升高(P＜0.05、0.01);ES组、YYA中、高剂量组SOD水平显著升高(P＜0.01);各给药组血清中ACTH和CRH水平均显著降低(P＜0.05、0.01),AS组、YYA高剂量组ACH水平显著降低(P＜0.05);AS组、ES组、YYA高剂量组5-HT水平显著升高(P＜0.05、0.01)。结论 YYA可以通过抑制HPA通路,降低脑组织氧化应激水平,从而改善海马组织损伤,营养保护神经,进而增强应激大鼠的学习记忆能力。     

吉非替尼联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的 回顾性分析吉非替尼联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法 选取2017年2月-2020年4月淮南东方医院集团总医院收治的60例晚期非小细胞肺癌,根据用药方案不同分为对照组和治疗组,每组各30例。对照组化疗第1天静脉滴注注射用培美曲塞二钠,500 mg/m²,注射时间大于10 min,化疗第1~3天静脉滴注顺铂注射液,75 mg/m²,给药前2~16 h和给药后至少6 h内必需进行充分的水化治疗。治疗组从化疗第1天开始口服吉非替尼片,250 mg/d,同时化疗第1~3天静脉滴注顺铂注射液,用法用量同对照组。两组均以3周为1个疗程,治疗2个疗程。观察两组的临床疗效,比较两组治疗前后生活质量相关评分、免疫功能指标、肿瘤标志物、血清细胞因子水平的变化情况。结果 治疗后,治疗组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)分别是60.0%、90.0%,显著高于对照组的33.3%、70.0%(P<0.01)。治疗后,对照组躯体、心理、社会、总分均显著低于治疗前(P<0.05),两组KPS评分显著高于治疗前(P<0.05);治疗后治疗组患者躯体、心理、社会、总分及KPS评分均显著高于对照组(P<0.05)。治疗后,治疗组CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺均显著上升,CD8⁺下降(P<0.05);对照组CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺均显著下降(P<0.05),CD8⁺有上升趋势但无统计学意义。治疗后,治疗组患者CD4⁺和CD4⁺/CD8⁺显著高于对照组,CD8⁺低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、血管内皮生长因子(VEGF)均显著下降(P<0.05);且治疗后治疗组CEA、NSE、VEGF水平显著低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组患者白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(INF-γ)显著升高,而白细胞介素-4(IL-4)显著降低(P<0.01);且治疗后,治疗组IL-6和INF-γ显著高于对照组(P<0.05)。随访发现,治疗组总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)中位生存时间分别为20.6、28个月,对照组为16、19个月。Log-rank (Mantel-Cox) test结果显示,治疗组PFS显著优于对照组(P<0.05),而OS虽有一定趋势但无显著性差异。结论 吉非替尼联合顺铂可有效治疗晚期非小细胞肺癌患者,提高ORR、DCR,改善患者携瘤生活质量,提高无进展生存率,且无显著不良反应。     

阿魏酸长期给药后对大鼠灌服氯沙坦钾的药动学影响

目的 研究长期给药阿魏酸对大鼠体内氯沙坦及其代谢物E-3174的药动学影响。方法 12只健康♂ SD大鼠随机分成2组（每组6只）,试验组每天灌胃50 mg·kg^-1阿魏酸,连续诱导7 d;对照组灌胃等体积0.5%CMC-Na。第8天给药30 min后,给予氯沙坦钾（5 mg·kg^-1）。分别于给药前和给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,24 h大鼠尾静脉取血,血样处理后采用UPLC-MS/MS检测大鼠血浆中氯沙坦及E-3174的浓度。结果 虽然2组大鼠体内氯沙坦各项药动学参数对比均无统计学意义,但是试验组大鼠体内E-3174的AUC（0-t）、AUC（0-∞）和Cmax显著增高（P<0.05）;CL/F、Tmax显著降低（P<0.05）。结论 大鼠长期给药阿魏酸后虽然未能引起氯沙坦原形药物药动学的变化,但可使其活性代谢产物E-3174代谢减慢,浓度增高,药时曲线下面积增大。     

4-氨基吡啶对牛磺酸调节突触体氨基酸释放的影响

AIM　To elucidate the mechanism of taurine-regulated amino acid release from synaptosomes. METHODS　Endogenous aspartate, glutamate and GABA release from cortical synaptosomes were measured by high performance liquid chromatography using stepwise elution system, Glutamate release was monitored by continuous fluorometry. RESULTS　4-Aminopyridine (3.0×10^-2 mol*L^-1) counteracted the taurine-induced inhibition of glutamate overflow (P<0.05), while aspartate and GABA release was not affected. Nimodipine (10^-5 mol*L^-1) combined with 4-aminopyridine was shown to decrease glutamate release (P<0.05). CONCLUSION　Taurine may regulate glutamate release through presynaptic L-type calcium channel and aslo act on Asp-and GABA-nereve terminal to regulate Asp and GABA release in rat cortex.     

马蔺子素的单扫描示波极谱法测定

目的建立测定马蔺子素的极谱法。方法单扫描示波极谱法。结果在8.0×10^-3 mol·L^-1 Na₂B₄O₇-1.6×10^-2 mol·L^-1 KH₂PO₄ (pH 7.7)支持电解质中,马蔺子素有一灵敏的极谱还原波,其峰电位E_p=-1.23 V(vs SCE),二阶导数峰电流i_p″与马蔺子素浓度为1.5×10^-7～5.2×10^-6 mol·L^-1呈良好线性关系(γ=0.9992,N=9),检出限为6.0×10^-8 mol·L^-1。13次测量2.0×10^-6 mol·L^-1马蔺子素还原波二阶导数峰峰电流,相对标准偏差RSD为0.87%。结论该方法灵敏、简便、快速,可用于原料药及胶囊中马蔺子素含量的测定。     

异丹叶大黄素与白藜芦醇对兔外周血中性粒细胞功能的影响

目的旨在研究异丹叶大黄素和白藜芦醇对中性粒细胞功能的影响。从兔外周血分离中性粒细胞,检测用炎性四肽(fMLPP)诱导中性粒细胞趋化及β-葡糖醛酸酶活性。结果显示:fMLPP诱导中性粒细胞趋化的最适浓度为5×10^-10mol·L^-1。在10^-10～10^-6mol·L^-1的浓度范围内,fMLPP能剂量依赖性地促进中性粒细胞β-葡糖醛酸酶释放。异丹叶大黄素与白藜芦醇在一定浓度范围内均能抑制fMLPP诱导的中性粒细胞的趋化。提示二者均能增强中性粒细胞的功能,可能是他们抗炎作用的机制之一。     

人重组白细胞介素-1受体拮抗剂对豚鼠离体气管平滑肌的影响

目的观察人重组白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）对豚鼠离体气管平滑肌（TSM）的影响。方法用离体器官装置、张力换能器、MedLab记录系统测定TSM张力。结果IL-1ra对正常TSM和卵白蛋白致敏TSM有直接舒张作用，EC₅₀分别为8.06×10^-8和5.88×10^-7mol·L^-1。IL-1ra可剂量依赖性抑制或拮抗His，ACh和5-HT引起的气管收缩。但低浓度却增强ACh收缩作用。IL-1ra亦能显著抑制或对抗卵白蛋白致敏豚鼠的气管收缩，IC₅₀为4.48×10^-7 mol·L^-1。结论在一定浓度范围内，IL-1ra对正常、痉挛和致敏的豚鼠离体气管平滑肌都有松弛作用。     

Inhibition of the contractile response of the rat detrusor muscle by the beta(2)-adrenoceptor agonist clenbuterol

The action of clenbuterol, beta(2)-adrenoceptor agonist, on the contractile response of isolated rat detrusor muscle strips was investigated in vitro. Clenbuterol (10(-5) M) inhibited the detrusor muscle frequency response (1-40 Hz, p<0.02) with a more pronounced effect at 1 Hz than 40 Hz. Clenbuterol (10(-6) M) significantly inhibited the contractile response to exogenous ATP (10(-4) to 10(-2) M, p<0.05) but not to carbachol (10(-9) to 10(-4) M). The presence of 10(-5) M ICI 118, 551, beta(2)-adrenoceptor antagonist, shifted significantly the clenbuterol dose-response to 1 Hz electrical field stimulation (EC(50) 3.4x10(-6) M (+/-2.2x10(-6) M) for clenbuterol alone, to 4.1x10(-4) M (+/-8.8 x10(-5) M), P<0.05). In conclusion, clenbuterol inhibits electrical field and ATP-stimulated contractions of detrusor muscle. Reversal of the clenbuterol inhibition of detrusor muscle contraction by ICI 118, 551 shows that clenbuterol is probably acting through postsynaptic beta(2)-adrenoceptors, which modulate the response to ATP released from purinergic nerves.     

苯并异硒唑酮磺酰胺衍生物对环氧酶的抑制作用

目的　研究苯并异硒唑酮磺酰胺衍生物对环氧酶的抑制作用。方法　放免法;RT-PCR法。结果　化合物A和B对COX-1和COX-2的代谢产物TXB2和PGE2的IC₅₀ 比值分别为1000和560 ,化合物A和B可抑制LPS诱导的大鼠腹腔巨噬细胞COX-2 mRNA生成,而对COX-1的mRNA生成无影响。结论　化合物A和B为COX-2选择性抑制剂,可抑制COX-2 mRNA的生成     

芦荟甙的伏安行为及其应用研究

芦荟甙在0.1mol·L^-1 H₂SO₄底液中,出现一灵敏的示波极谱导数峰,峰电位为-0.75V(vsSCE),峰电流与芦荟甙浓度在2.0×10^-7～6.0×10^-6mol·L^-1范围内成线性关系,用于芦荟原胶中芦荟甙的测定。用线性扫描和循环伏安法等手段研究体系的伏安行为,特别是吸附性。实验表明,该体系属具有吸附性的可逆过程。     

美洛昔康抑制正常人中性粒细胞与滑膜细胞粘附的作用机理研究

目的研究美洛昔康对正常人中性粒细胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)与滑膜细胞(human synovial cell,HSC)粘附的抑制作用及其作用机理。方法用MTT比色法检测PMN与HSC的粘附,分别用Cell-ELISA和RT-PCR法检测粘附分子ICAM-1和VCAM-1的蛋白及基因表达,用EMSA法检测NF-κB的活性。结果美洛昔康可显著的并以剂量依赖的方式抑制TNF-α(50 u·mL^-1)和IL-1β(50 u·mL^-1)作用12 h诱导的PMN与HSC粘附,其IC₅₀分别为3.38×10^-7和3.56×10^-6 mol·L^-1。进一步研究发现美洛昔康在1×10^-6～1×10^-5 mol·L^-1时还可在蛋白水平及mRNA水平抑制TNF-α(50 u·mL^-1)诱导的HSC细胞ICAM-1的表达,但对VCAM-1蛋白及mRNA表达均未见显著影响;同时美洛昔康还可显著抑制50 u·mL^-1 TNF-α诱导的NF-κB的活化。结论美洛昔康抑制NF-κB的活化,进而抑制ICAM-1的表达可能是其抑制PMN与HSC粘附的机制之一。     

大黄素的极谱行为及应用研究

在H₃BO₃-Na₂B₄O₇(pH8.5)底液中,大黄素在单扫示波极谱仪上于-0.75V(vs.SCE)左右有一灵敏的二阶导数峰,峰电流与浓度在1.42×10^-7～5.7×10^-6mol·L^-1和7.1×10^-6～7.1×10^-5mol·L^-1范围内呈良好的线性关系,检测限为0.7×10^-7mol·L^-1。本法操作简便、快速、灵敏、选择性好,应用于中药大黄中大黄素的测定,结果良好。本文还研究了大黄素的极谱行为及电极反应机理,并用电化学方法讨论了大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚和芦荟大黄素清除由邻苯三酚自氧化产生的超氧自由基(O^·-₂)的作用。     

氢化可的松抑制人中性粒细胞与滑膜细胞粘附机理研究

目的研究氢化可的松对正常人中性粒细胞(PMN)与滑膜细胞(HSC)粘附的作用及其机理.方法MTT比色法检测PMN与HSC的粘附,Cell-ELISA和RT-PCR法检测HSC粘附分子的表达,EMSA研究核转录因子NF-κB的活化.结果氢化可的松可显著抑制50U·mL^-1rhTNF-α与IL-1β刺激的HSC与PMN的粘附;显著抑制HSC表面VCAM-1的表达及VCAM-1mRNA表达,但对ICAM-1mRNA的表达无显著影响;同时对TNF-α诱导的NF-κB活化有显著抑制作用.结论氢化可的松显著抑制PMN与HSC的粘附,其作用机理可能是通过抑制NF-κB的活化,进而抑制滑膜细胞中VCAM-1mRNA及蛋白表达而实现的.