DHX37基因突变导致46, XY部分型性腺发育不良一例的临床及遗传学分析并文献复习

本文报道1例因DEAH-box RNA解旋酶37(DHX37)先天性缺陷导致46, XY部分型性腺发育不良。收集并分析总结1例因"外生殖器模糊不清"于2020年9月就诊于河南科技大学第一附属医院内分泌代谢科患儿的临床资料及基因检测结果。患儿为3月龄男童, 表现为小阴茎、双侧隐睾, 染色体核型46, XY, 睾酮、抗米勒管激素、抑制素B降低, 卵泡刺激素升高, 睾丸活检示双侧性腺发育不良, 基因检测发现DHX37存在c.923G>A(p.Arg308Gln)新发杂合突变。临床上对于46, XY性腺发育不良需考虑DHX37变异。     

儿童Mowat-Wilson综合征的临床特点及基因变异和遗传情况

目的 总结儿童Mowat-Wilson综合征(MWS)的临床特点，了解本病的基因变异和遗传情况。方法 回顾性分析2017年1月—2022年12月南京医科大学附属南京儿童医院收治的8例MWS患儿的临床资料。结果 8例患儿均有发育迟缓、特殊面容及先天性畸形(如先天性心脏病、骨骼发育畸形、先天性巨结肠、肾脏异常等)。患儿1的ZEB2基因上存在c. 2350＿c. 2351insT(p. S784F^*11)杂合移码变异，其父母均无该基因变异，为新生变异；患儿2的ZEB2基因上存在c. 1150C>T(p. Q384^*,831)杂合无义变异，其父母均无该基因变异，为新生变异；患儿3和患儿6的ZEB2基因均存在c. 2073G>A(p. W691^*,524)杂合无义变异，2例患儿父母均无该基因变异，为新生变异；患儿4的ZEB2基因上存在c. 3179G>A(p. C1060Y)杂合错义变异，其父母均无该基因变异，为新生变异；患儿5的ZEB2基因上存在c. 904C>T(p. R302^*,...     

全外显子测序对一例甲状腺激素抵抗综合征患者THRβ基因突变的研究

目的对1例甲状腺激素抵抗综合征(resistance to thyroid hormone syndrome, RTH)患者进行临床分析及基因变异检测, 并探讨其致病机制。方法收集先证者的临床资料, 抽取先证者外周血基因组DNA进行全外显子测序筛选致病基因, 并通过Sanger测序进行验证, 同时利用生物信息学软件对变异位点进行蛋白功能分析。结果先证者表现为胸闷、心悸和持续性房颤等临床表现, 血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)水平升高, 临床高度怀疑RTH并进行基因检测。报告显示甲状腺激素受体β(THRβ)存在c.1313G>A杂合突变, 导致第438号氨基酸由精氨酸变异为组氨酸(p.R438H), 为错义突变, 遗传情况未明。根据ACMG指南, 这个变异初步判定为致病性变异。这种变异未见报道, 被认为是新发变异。结论 THRβ基因第8号外显子c.1313G>A突变可能是引起该先证者RTH的原因, 该变异c.1313G>A位于THRβ的配体结合域, 可能通过影响蛋白的三维结构及活性, 从而影响THRβ的功能。     

中国散发Brugada综合征患者SCN5A基因突变位点的检测

目的 对5例中国散发Brugada综合征患者进行SCN5A基因突变位点检测.方法 采用直接测序法对5例散发Brugada综合征患者进行SCN5A基因碱基突变位点的检测,测序结果用Chromas软件进行BLAST分析,再将测序峰与网上检索结果重新比对.结果 1例Brugada患者发现了一个同义杂合变异,即SCN5A基因第20外显子上发现一个碱基变异（C3549T）,其所编码的第1 183位苏氨酸没有发生改变（T1183T）.结论 在中国散发Brugada综合征患者的SCN5A基因上发现了1个新的碱基杂合同义突变.     

SCN5A基因移码突变导致Brugada综合征

目的：检测Brugada综合征的致病基因突变位点。方法：对1个Brugada综合征家系11名成员和20名正常人的DNA样本应用双脱氧链终止基因测序法进行心脏钠离子通道α亚单位（voltage-gated sodium channel type V,SCN5A)基因测序。结果：SCN5A基因测序发现Brugada综合征家系第22个外显子存在1个杂合基因移码突变位点，经克隆传代后测序发现该突变为4087insC。该突变使通道蛋白1314－1317位氨基酸发生改变并在1318位终止，导致钠离子通道第3结构域S4结构变化，S5－6及第4结构域全部缺失。该突变在Brugada综合征家系中分布符合常染色体显性分布规律。对照组未发现相同突变。结论：SCN5A基因4087insC是国内首次发现的导致Brugada 综合征的基因突变位点，也是国际上发现的第2个引起Brugada综合征的SCN5A基因移码突变     

一个中国大家系Brugada综合征相关基因SCN5A的突变位点检测

目的：研究一个中国大家系Brugada综合征相关基因SCN5A的突变情况。方法：收集一个Brugada家系（43例）的临床资料，采用聚合酶链反应及直接测序法对此家系进行SCN5A基因突变检测，同时对136名家系外健康对照者的该位点进行单链构象多态性（SSCP）分析。结果：在Brugada家系中发现了一个杂合变异，即SCN5A基因第12外显子上发现一个错义变异（A1685G），导致代表组氨酸的558位密码子突变为精氨酸（H558R）。结论：在中国人Brugada综合征患者的SCN5A基因上发现了一个已经报道的错义多态位点（H558R）。     

己糖激酶基因突变相关的先天性高胰岛素血症一例并文献复习

目的分析一例中国己糖激酶型高胰岛素血症(HK1-HI)患儿的临床特征及基因突变。方法分别抽取患儿及父母亲乙二胺四乙酸钠抗凝血提取基因组DNA,行全外显子测序分析,对明确或可能与受检者临床表型相关的基因变异采用Sanger测序进行验证。结果患儿于生后5个月起病,二氮嗪治疗有效,组织学分型为弥漫型。HK1基因第12外显子区有一个c.886 C>A(p.L296M)杂合突变,使编码产物的第296位由亮氨酸(Leu,L)变为甲硫氨酸(Met,M),为父系遗传。结论中国儿童中父系遗传的HK1基因外显子区突变,可能会导致HK1-HI的发生,该型起病较早,多对二氮嗪有效,组织学类型多为弥漫型。     

中国一家系Brugada综合征相关基因SCN5A突变位点的检测

目的研究一个中国家系Brugada综合征相关基因SCNSA的突变情况。方法收集一个Brugada家系的临床资料,采用聚合酶链反应及直接测序法对该家系进行SCN5A基因突变检测,同时对136例家系外健康对照者的该位点进行单链构象多态性分析。结果在Brugada家系中发现了两个杂合变异,即SCN5A基因第二外显子上发现一个同义变异（A129G）,没有导致氨基酸的改变（A29A）;第26外显子发现一个错义变异（T4492A）,导致代表酪氨酸的1494位密码子突变为天门冬酰胺（Y1494N）。结论在中国人Brugada综合征患者的SCNSA基因上发现了一个已经报道的同义多态位点（A29A）及一个新的错义突变位点（Y1494N）。     

胰岛素受体基因p.A1055P突变所致的A型胰岛素抵抗综合征家系报道

报道1个新的胰岛素受体基因杂合突变所致的A型胰岛素抵抗综合征（TAIRS）家系。先证者以“月经不规律5年”为主诉入院,有黑棘皮病、高雄激素血症及胰岛素抵抗表现,家系中母亲及哥哥均有高胰岛素血症,3例全外显子基因测序均检测到胰岛素受体（ INSR）基因c.3163G>C（p.A1055P）杂合突变,均诊断为T...     

中国人A型胰岛素抵抗家系与胰岛素受体基因突变研究

目的探讨胰岛素受体基因突变在严重胰岛素抵抗综合征中的发病机制。方法采用PCR对一临床拟诊A型胰岛素抵抗综合征患者胰岛素受体的22个外显子进行扩增并直接测序,测得突变所在外显子后,将其一级亲属的相应外显子进行扩增并直接测序。结果先证者及其父亲均为胰岛素受体第20号外显子R1174W杂合错义突变,另发现先证者胰岛素受体3处外显子纯合同义突变及6处内含子变异。胰岛素受体第20号外显子R1174W杂合子突变引起胰岛素受体β亚基酪氨酸激酶活性下降和自身磷酸化缺陷。结论胰岛素受体第20号外显子R1174W杂合子突变是导致该家系先证者及其父亲严重胰岛素抵抗的主要原因,不排除环境因素及其它基因突变的合并存在造成临床表型差异的可能。     

LMNA基因突变导致非典型Werner综合征伴慢性心力衰竭

目的 分析1例31岁男性患者因LMNA基因杂合突变导致非典型Werner综合征的临床及遗传学资料,并分析该突变的致病性。方法 对患者进行体格及各项检查、皮肤活检,同时提取患者及其父母外周血中的DNA物质,进行全外显子测序(whole exome sequencing, WES)明确致病基因,并通过Sanger测序法验证检出变异,对检出变异进行生物信息学预测。结果 患者存在早老,“小鸟”样面容,脂肪萎缩,皮肤色素沉着,胰岛素抵抗等临床表现和生化异常。全外显子测序结果提示患者LMNA(Lamin A)基因1号外显子上存在一个c.G139T(p.D47Y)杂合错义变异,其父母无该基因突变,为新发突变。多种统计方法预测出该变异会对基因或基因产物造成有害影响。结论 结合患者临床表现,LMNA基因c.G139T(p.D47Y)可能为该患者的致病基因,该结果可为患者家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。     

遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症家系基因型与临床表型的关系

目的:探讨2例遗传性凝血因子Ⅶ(Coagulation factor Ⅶ,FⅦ)缺陷症家系基因型与临床表型的关系。方法:用DNA直接测序法对先证者及其家庭成员FⅦ基因的全部外显子及其侧翼、启动子和3’非翻译区进行分析,寻找基因突变;将含插入突变序列克隆入pMD18-T TA克隆载体中,对所得两条染色体相应序列分别测序,以确定不同突变在染色体上的分布。用等位基因特异的聚合酶链反应(ASPCR)方法证实测序所发现的突变。结果:家系1先证者在8号外显子上发现一个杂合基因突变:11514C>T,导致Thr(ACG)359 Met(ATG)氨基酸替换,该突变来自其母亲;其父亲为11496G>A改变,导致Arg(CGG)353 Gln(CAG)杂合多态性。家系2先证者发现了三种杂合多态性:即—323插入10个核苷酸(—323P0/P10)、73G>A(G73A)及Arg 353 Gln均来自先证者的母亲和外祖父,三种多态性均位于先证者同一条染色体上。家系其他成员的基因型为野生型。AS-PCR证实了先证者及其家系成员的基因突变。结论:两个家系先证者的FⅦ缺陷症基因型与其临床表型无明显相关性。     

MYBPC3和RYR2双基因突变致肥厚型心肌病合并室性心动过速1例

肥厚型心肌病(HCM)是一种常见的遗传性心肌病, 临床表现差异较大, 多数无临床症状, 部分以心原性猝死为首发表现。该文报道1例家族性HCM合并室性心动过速的老年患者, 基因测序发现该患者携带HCM4型的明确致病突变MYBPC3基因c.1504C>T杂合错义变异, 以及可能与致心律失常右心室发育不良相关的RYR2基因c.6298C>T杂合错义变异, 探讨了其临床特征及鉴别诊断, 强调了HCM早期筛查、早期诊断、规范治疗的重要性。     

TRPV4基因突变导致Kozlowski型脊柱干骺端发育不良病一例家系研究

目的 Kozlowski型脊柱干骺端发育不良(Kozlowski type spondylometaphyseal dysplasia,SMDK)是一种罕见的常染色显性遗传病。本文报道了1例SMDK患者家系的临床特征,并进行致病基因突变检测,同时复习相关文献。方法 1例SMDK先证者及其患病母亲及5例健康家庭成员,外周血抽提基因组DNA进行瞬时感受器电位离子通道亚家族蛋白4编码基因(transient receptor potentialcation channel subfamily V member4,TRPV4)16个外显子Sanger测序,并以100名健康志愿者作为基因突变分析的对照。同时对先证者和其母亲进行体格,生化及放射学检查。结果先证者及其母亲临床表现为髋内翻畸形,膝外翻畸形,脊柱侧弯且伴有干骺端的改变。Sanger测序显示TRPV4基因(c.1781GA)杂合突变,其他家族成员及健康对照者均未发现相同突变。结论本研究发现的TRPV4基因11号外显子错义突变(c.1781GA)为该家系致病突变。     

FBN1基因突变致Acromicric发育不良一例报道

Acromicric发育不良(Acromicric dysplasia, AD)是一种罕见的骨发育不良常染色体显性遗传病, 以身材矮小、手足短小、智力正常、面部轻度畸形、特征性的X线异常为主要特征。本文报道分析本院1例AD患儿的临床资料及基因检测结果。先证者主要表现为身材矮小、手足短小、特征性面容、手部X线见短掌骨和指骨。行矮小相关基因外显子测序分析, 结果显示先证者在FBN1:c.5141T>G(p.Met1714Arg)存在杂合突变, 该变异遗传自同样身材矮小的母亲及外祖父。AD是一种罕见的先天性骨发育不良疾病, 与FBN1基因突变有关, 符合常染色体显性遗传病的发病机制。     

Brugada综合征一家系中2例患者的SCN5A基因突变及意义

目的 观察Brugada综合征一家系中2例患者的SCN5A基因突变情况,并探讨其意义.方法 选择Brugada综合征一家系2例患者,采用直接测序法对其SCN5A基因突变进行检测.结果 该家系中发现1个纯合变异,即SCN5A基因第28外显子上的同义变异（C5457T）,其所编码的1819位天冬氨酸密码子没有发生改变.结论 该Brugada综合征家系2例患者的SCN5A基因上存在1个同义变异,但SCN5A基因不是患者的致病基因.     

中国人Brugada综合征分子遗传学研究发现一个新的SCN5A基因突变

目的 研究探索中国人Brugada综合征是否存在基因突变及突变类型。并分析突变可能的致病机制。方法 以SCN5A作为候选基因。应用PCR-SSCP技术对4例患及其家系成员进行突变检测，并用DNA直接测序验证。结果 SSCP分析在一个家系内发现SCN5A基因第8外显子PCR产物出现异常带型，而在200例正常对照中均未发现此改变，DNA直接测序显示SCN5A编码区第317位密码子的第三位碱基G→C的错义突变，并导致位于DⅠS5与DⅠS6节段之间与钠通道蛋白“孔”区相关的第一个P-Loop结构上一个赖氨酸（K）被天冬酰胺（N）取代（K317N）。一个家系调查表明，21例家系成员中共有10例携带，其中有症状（4例）均为携带，2例无症状携带有心电图改变，隐性携带占40%，结论 在中国人中发现了Brugada综合征一个新的SCN5A基因突变。     

以肝肿大为主要表现的Ⅰa型糖原累积病家系研究分析

目的对一个以肝肿大为主要表现的Ⅰa型糖原累积病（GSD 1a）家系进行基因突变研究和分析。方法收集GSDⅠa患者家系资料和亲属外周血标本，PCR法扩增葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因的5个外显子，并测序比对基因序列的变化。结果结合临床表现、肝组织学检查及家系分析，患者诊断明确。基因结构分析显示，患者p6-Pase基因5号外显子密码727G→T／1071C→A（A331E）复合突变。在其父辈家系中存在5号外显子727G→T杂合子突变，导致剪切点突变；其母辈家系中存在5号外显子1071C→A杂合子突变，导致第331位密码子编码的A转变为E。结论患者的祖父及外祖母为首发突变者。727G→T／1071C→A（A331E）复合突变是该家系发病的分子生物学基础。     

3型进行性家族性肝内胆汁淤积症病例临床及遗传学分析

目的对2例胆汁淤积性肝病患者进行临床及遗传学分析, 明确胆汁淤积的具体病因。方法采集2例患者的临床资料及家系成员的病史, 应用全外显子测序技术对患者进行基因变异检测, 并对疑似致病性变异的患者及其父母进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果全外显子测序显示, 患者1(男, 16岁)的ABCB4基因存在源自父亲的c.646C > T和源自母亲的c.927T > A的复合杂合突变;患者2(女, 17岁)的ABCB4基因存在源自父亲的c.2784-1G > A和源自母亲的c.646C > T的复合杂合突变。c.646C > T、c.927T > A、c.2784-1G > A均为既往未见报道的新变异位点。结论本研究的2例患者均为ABCB4基因突变引起的3型进行性家族性肝内胆汁淤积症, 本研究也丰富了ABCB4的致病变异谱;全外显子组测序技术为病因分析提供了可靠的诊断工具。     

发根DNA检测Alport综合征COL4A5基因突变

目的：通过发根DNA提取分析Alport综合征（Alport syndrome，AS）一家系中COL4A5基因突变，试图通过该方法简化AS家系的收集工作和推广COL4A5基因检测。方法：通过PCR和直接测序的方法，对先证者外周血DNA COL4A5基因所有51个外显子及其相邻内含子的DNA序列进行检测。发现突变位点后，提取6份该家系成员发根部DNA进行该突变位点检测。结果：①成功地从发根部提取DNA，进行了PCR和直接测序。②在COL4A5基因第50号外显子4944位点发现一错义突变，碱基G被T取代，导致其编码1648位氨基酸由色氨酸变为半胱氨酸（4944G＞TW1648C），男性患者为纯合突变，女性患者为杂合突变，正常家系成员和92例对照中均未发现此位点异常，说明W1648C为引起该家系临床病变的突变位点，并非多态性位点。在性连锁Alport综合征中，COL4A5基因此突变位点为首次报道。结论：通过毛发收集、DNA提取，可使家系收集工作更为简便易行，可帮助未开展基因检测的地Ⅸ进行基因诊断。本研究通过发根DNA提取检测Alport综合征一家系中新的COL4A5基因突变，遗传方式符合性连锁显性遗传。