19F体内核磁共振技术观测5-氟尿嘧啶在小鼠肝脏中的代谢

应用¹⁹F体内核磁共振技术(¹⁹F NMR)直接观测了5-氟尿嘧啶(5-FU)在小鼠肝脏中的代谢产物和代谢动力学，昆明种(KM)小鼠和C57小鼠iv 5-FU 200 mg·kg^-1后，用¹⁹F表面线圈测得5- FU在肝脏中依次代谢为α-氟-β-脲基丙酸(FUPA)和α-氟-β-丙氨酸(FBAL). 在荷S180瘤KM小鼠肝脏中还可检测到活化产物氟代核苷/核苷酸(FNUC). 5-FU在KM和C57小鼠肝脏中清除较快，消除半衰期分别为16.7±3.0和36.6±2.4 min，其主要产物FBAL的最大生成r_max(相对强度比)分别为84±14和92±10. 但在KM小鼠肝脏中由FUPA进一步降解为FBAL的速率明显快于C57小鼠，t_1/2r分别为31±8和57±13 min. 相应地，在C57小鼠肝脏中FUPA能维持一定的水平并达到r_max 26.2±2.2.     

美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型

用麻醉正常大鼠(NR)和麻醉自发性高血压大鼠(SHR)研究美托洛尔混旋体(Met)药动学-药效学之间的关系. Sig Met后, Met在NR及大多数SHR上的血药浓度-时间曲线呈二室模型. 药动学参数k_a, k_e，t_1/2ka，t_1/2α，t_1/2β在两种大鼠间有显著性差异. Met抑制SHR和NR的V_max，dp/dt_max，LVSP, SBP及HR效应和血药浓度之间存在着逆时针滞后环. 引入效应室理论后, 药效和效应室浓度间的关系符合Sigmoid-E_max模型. Met抑制V_max, dp/dt_max, LVSP及SBP作用在SHR上的C_ss50分别是NR的1.6, 3.2, 4.3和3.0倍, 而减慢SHR心率的作用仅为NR的28%.     

水胺硫磷在大鼠肝微粒体的生物转化和代谢动力学

目的 探讨水胺硫磷在大鼠肝微粒体的体外代谢活化产物及代谢动力学特征。方法 应用液相色谱-四级杆-飞行时间质谱(LC/QTOF MS)筛查并鉴定水胺硫磷在大鼠肝微粒体孵育液中的氧化产物。用乙酰胆碱酯酶抑制法考察水胺硫磷及其氧化产物水胺氧磷的抑酶活性。应用液相色谱-三重四级杆串联质谱(LC/Triple-Q MS/MS)定量检测肝微粒体中的水胺硫磷及其代谢产物水胺氧磷,研究水胺硫磷及其产物的消长动力学和氧化产物生成的酶动力学。结果 筛查并鉴定了水胺硫磷在大鼠肝微粒体的氧化脱硫产物水胺氧磷。水胺氧磷对乙酰胆碱酯酶的抑制活性远高于水胺硫磷,IC₅₀值比水胺硫磷低4个数量级,表明水胺硫磷的氧化脱硫反应是一个代谢活化过程。水胺硫磷在大鼠肝微粒体中的半衰期(t_1/2)为14.6 min,外推得到体内肝清除率Cl_H为43.8 ml·min^-1·kg^-1。水胺氧磷的生成符合双相酶动力学模型,K_m,app1为1.12 μmol·L^-1,产物生产最大速率(V_max1)为0.43 μmol·min^-1·g ^-1;蛋白K_m,app2为67.92 μmol·L^-1,V_max2为1.28 μmol·min^-1·g ^-1蛋白。结论 水胺硫磷在大鼠肝微粒体中能快速代谢消除,生成抑酶活性更高的产物水胺氧磷而产生毒性。     

蛇毒神经生长因子在大鼠体内的药物代谢动力学与周围神经分布

用［¹²⁵I］标记结合高效液相色谱法和酸沉法研究大鼠体内蛇毒神经生长因子(vNGF)药物代谢动力学. ［¹²⁵I］vNGF体外有刺激神经突起生长活性. 药后血清存在游离和结合［¹²⁵I］vNGF及［¹²⁵I］降解物. 12 mg·kg^-1 iv后t_1/2α为0.13 h，t_1/2β为3.8 h；12和48 mg·kg^-1 im 后t_1/2β为7.1和4.1 h，AUC与剂量呈正比，CL_S相近， 生物利用度为0.62. 体外［¹²⁵I］vNGF与血清最大结合率24.6%±0.4%，平衡解离常数3.2±0.3 nmol·L^-1. im后颈上神经节，注药侧和对侧坐骨神经放射性明显高于血清，注药侧最高，不被100倍非标vNGF抑制. 主要经尿排泄，2 d排出约86%.     

异丙肾上腺素致大鼠心肌肥厚时心肌细胞核Ca2+转运

目的 观察异丙肾上腺素(Iso)致大鼠心肌肥厚模型心肌细胞核⁴⁵Ca²⁺摄取、钙释放通道肌醇1,4,5-三磷酸(IP₃)受体(IP₃R)和ryanodine受体(RyR)的动力学变化，以探讨细胞核Ca²⁺的转运是否参与心肌肥厚发生。方法 Iso(sc 20、10和5 mg·kg^-1剂量递减3 d，3 mg·kg^-1维持7 d)制备大鼠心肌肥厚模型，用差速离心和蔗糖密度梯度离心提纯心肌细胞核，用⁴⁵Ca²⁺同位素法测定细胞核钙摄取，用［³H］标记配体分析心肌细胞核IP₃R和RyR的动力学特点。结果 与对照组相比，Iso可导致大鼠心肌显著肥大，伴有显著心肌纤维化；心肌细胞核膜IP₃R与其配体的最大结合容量(B_max)减少23.4%(P<0.05)，解离常数(K_d)无明显变化(P>0.05)；细胞核RyR的B_max增加59.9%(P<0.01)，K_d无明显变化(P>0.05)；⁴⁵Ca²⁺摄取显著低于对照组(P<0.01)，最大摄取与对照组相比降低62%(P<0.01)，达半数最大摄取时［Ca²⁺］无显著变化。结论 Iso导致大鼠心肌肥厚纤维化发生过程中，心肌细胞核⁴⁵Ca²⁺摄取能力降低，核上RyR数目上调，而IP₃R数目下调，受体亲和力无变化，提示心肌细胞核钙调节系统参与心肌肥厚的发生过程。     

IQ23 对豚鼠心室肌细胞钙通道和CHO H10细胞异源表达的钙通道α1亚单位的作用

应用膜片钳全细胞记录技术, 观察了具有正性肌力作用的苄基异喹啉衍化物IQ₂₃,即1-〔对甲氧苄基-2-（N-苄基, N-甲基)〕-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐,对豚鼠心室肌分离细胞的Ca²⁺通道, 以及CHO H₁₀细胞表达的Ca²⁺通道α₁亚单位的作用. 结果显示, 当豚鼠心室肌细胞从保持电位(V_h)-50 mV除极至测试电位(V_t)0 mV时, IQ₂₃ 3, 10 μmol·L^-1分别使Ca²⁺电流(I_Ca)由对照的(0.47±0.23) nA增至(0.57±0.23)和(0.79±0.31) nA (P<0.05). 在CHO H₁₀细胞V_t 为20 mV时, IQ₂₃ 10 μmol·L^-1电压依赖性的增强Ba²⁺电流(I_Ba), I_Ba从(0.45±0.10) nA增至(0.67±0.20) nA (V_h=-80 mV), 或从(0.43±0.08) nA增至(0.60±0.14) nA (V_h=-40 mV). IQ₂₃ 10和30 μmol·L^-1还分别使电流-电压曲线的峰值和失活曲线的半失活电位向负膜电位方向移动. 实验结果表明, IQ₂₃通过作用于通道的α₁亚单位, 对心肌L型Ca²⁺通道产生电压依赖性激动作用, 此作用为其正性肌力效应提供了部分解释.     

白屈菜赤碱对PC12细胞乙酰胆碱诱发电流的快速抑制作用

采用全细胞膜片钳技术研究蛋白激酶C(PKC)选择性抑制剂白屈菜赤碱(CHT)对PC12细胞上乙酰胆碱(30 μmol·L^-1)诱发电流(I_ACh)的影响. 研究表明CHT(0.1-10 μmol·L^-1)预温育细胞5 min可使I_ACh峰值受抑制,此作用呈浓度依赖性,可逆性和非电压依赖性. CHT(5 μmol·L^-1)温育细胞6 min内对I_ACh的抑制作用呈时间依赖性. 通过微电极将更为有效的PKC抑制剂PKCI 19-31(0.1-5 μmol·L^-1)透析入细胞内以阻断PKC,并不影响CHT抑制I_ACh的作用. 以上结果提示：CHT对PC12细胞I_ACh有快速抑制作用,此作用与抑制PKC无关,而可能是一种新的药理作用.     

L-精氨酸对溶血性磷脂酰胆碱损伤离体大鼠心肌的保护作用

在离体大鼠心脏观察了L-精氨酸对溶血性磷脂酰胆碱 (LPC) 损伤心肌作用的影响. LPC(5 μmol·L^-1) 引起心率减慢, 冠脉流量减少, 心脏功能降低 (LVP和LV dp/dt_ma下降) 及肌酸激酶 (CPK) 释放增加. 30 μmol·L^-1 L-精氨酸能促进心率恢?复, 增加冠脉流量和改善心脏功能, 但仅LV dP/dt_max恢复显?示统计学差异; 300 μmol·L^-1 L-精氨酸能显著改善心脏功能, 促进心率和冠脉流量的恢复, 减少CPK释放. 结果提示: L-精氨酸对LPC所致心肌损伤具有一定的保护作用.     

速激肽受体拮抗剂对白三烯C4诱导豚鼠气道收缩和微血管渗漏的作用

本实验探讨了内源性速激肽是否参与白三烯C₄(LTC₄)的气道效应. LTC₄(0.5 μg·kg^-1, iv)可增高豚鼠肺内压(IPP)和气道内依文思蓝渗出。速激肽NK-1受体拮抗剂CP-96345｛(2S, 3S)-顺式-2-( 二苯甲基)-N-［(2-甲氧苯)-甲基］-1-杂氮双环［2.2.2］辛烷-3-胺｝ 1 mg·kg^-1，iv，可减弱LTC₄诱导的依文思蓝渗出；NK-2受体拮抗剂SR-48968｛(S)-N-甲基-N-［4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶)-2-(3,4-二氯苯基)丁基］苯甲酰胺｝，1 mg·kg^-1， iv，可抑制IPP的增高. 白三烯拮抗剂ONO-1078 (0.03 mg·kg^-1, iv)可阻断这两种反应. 结果说明内源性速激肽增强 LTC₄的气道作用，其中NK-1受体介导微血管渗漏，NK-2受体介导支气管收缩.     

一氧化氮抑制常氧和低氧培养的肺动脉内皮细胞增殖

探讨一氧化氮(NO)在常氧和无氧(0% O₂)条件下对肺动脉内皮细胞(PAEC)增殖的影响. 结果表明，无氧和NO合酶抑制剂L-硝基精氨酸(L-NA 2.5 mmol·L^-1)培养24 h对PAEC形态无明显影响，NO供体SIN-1(0.1-1.0 mmol·L^-1)使常氧与无氧条件下培养的PAEC贴壁细胞明显减少；与常氧组相比，无氧培养24 h使PAEC的［³H］TdR参入降低53%；L-NA对PAEC的［³H］TdR参入无明显影响，SIN-1则浓度依赖性地抑制PAEC的［³H］TdR参入. 流式细胞分析表明，无氧使进入S期和G₂/M期的细胞分别增加22%和144%，而进入G₀/G₁期的细胞降低49%(P<0.01)；SIN-1(0.5 mmol·L^-1)具有与低氧相似的作用，使进入S期和G₂/M期的细胞分别增加42%和104%，而进入G₀/G₁期的细胞减少41%(P<0.01). 无氧加入SIN-1后使S期细胞增加更为显著. 结果说明低氧和外源性NO均抑制PAEC的增殖，其抑制作用环节可能是阻止G₂/M期细胞向G₀/G₁期过渡.     

~(19)F体内核磁共振技术观测5-氟尿嘧啶在小鼠植入肿瘤中的摄取与代谢

应用体内１９ＦＮＭＲ谱观察并定量评价了５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）在荷Ｓ１８０瘤和Ｂ１６瘤小鼠肿瘤内的摄取和代谢动力学过程．５－ＦＵ２００ｍｇ·ｋｇ－１ｉｖ后，药物在Ｓ１８０和Ｂ１６瘤内的主要产物为其活性产物氟代核苷／核苷酸（ＦＮＵＣ），同时可检测到少量的降解产物α－氟－β－丙氨酸（ＦＢＡＬ）和α－氟－β－脲基丙酸（ＦＵＰＡ）．在Ｓ１８０瘤内，５－ＦＵ摄取，消除以及ＦＮＵＣ的生成有较大的个体变异，５－ＦＵ的消除半衰期ｔ１／２ｋｅ为４１．５－８４．８ｍｉｎ，ＦＮＵＣ生成ｔ１／２ｒ为２６．０－９１．９ｍｉｎ．当甲氨蝶呤（ＭＴＸ）与５－ＦＵ合用时，５－ＦＵ在Ｓ１８０瘤内的活化代谢过程明显加快，ｔ１／２ｋｅ缩短为２９．９－４３．４ｍｉｎ，ＦＮＵＣ的生成速率显著提高，生成量增加．５－ＦＵ在Ｂ１６瘤内的摄取及代谢过程的个体波动较小，其ｔ１／２ｋｅ为３９±５ｍｉｎ，ＦＮＵＣ的生成ｔ１／２ｒ为６０±７ｍｉｎ，在Ｂ１６瘤内，ＭＴＸ的合用不能明显加快５－ＦＵ转化为ＦＮＵＣ的反应，也不改变５－ＦＵ在瘤内的消除模式．上述结果表明，５－ＦＵ对肿瘤的化疗作用与肿瘤灌注５－ＦＵ在瘤组织内的摄取和活化代谢过程密切相关，亦可受到合用药物的影响．     

吲哚美辛对5-氟尿嘧啶在大鼠体内药代动力学的影响

目的探讨吲哚美辛(Ind)增强5-氟尿嘧啶(5-Fu)的抗肿瘤作用是否与药代动力学的变化有关。方法采用反相高效液相色谱(HPLC)法测定大鼠血浆中5-Fu浓度,数据用“3p97”程序处理。结果单用和联用Ind后,5-Fu在大鼠体内的药代动力学均为一室模型,t1/2ka分别为(3.8±2.0)和(4.4±2.7)min,t1/2ke分别为(57±46)和(101±48)min,ke分别为(0.018±0.010)和(0.009±0.005)min-1,cmax分别为(7.0±1.8)和(19±8)mg.L-1,AUC分别为(0.7±0.5)和(3.5±2.4)g.min.L-1,Cl分别为(100±50)和(24±21)mg.kg-1.min-1。说明联用Ind后,5-Fu的作用时间延长,在大鼠体内的经时过程增长。结论Ind能延缓5-Fu在大鼠体内的消除,两者联用时应注意调整给药剂量和对5-Fu进行临床给药监测。     

小鼠灌胃鬼臼树脂表观体内残留量动力学

目的测定小鼠灌胃给药鬼臼树脂表观体内残量动力学参数,为临床合理用药提供依据。方法采用B liss法评定鬼臼树脂的急性毒性。小鼠270只分成9组,每只小鼠给药2次,按5,10,15,30,60 m in,2,4,8和12 h序设置各组给药间隔。首次给药量为160 mg.kg-1,第2次给药剂量动态调整(160~240 mg.kg-1)使累积死亡率控制在20%~80%之间;根据每组小鼠累积死亡数计算鬼臼树脂的表观药动学参数。结果鬼臼树脂灌胃给药的LD50为307.4 mg.kg-1。体内过程属开放一室模型;主要表观药动学参数如下:ke为0.1844 h-1,t1/2ke为3.7573 h,ka为1.2579 h-1,t1/2ka为0.5509 h,tmax为1.6048 h,Amas/F为115.0 mg.kg-1。结论本方法适合鬼臼树脂的药代动力学评价,测定结果为临床合理用药提供了依据。     

O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉醇联合5-氟尿嘧啶对胃癌生长的抑制

目的　以了解和探讨血管生成抑制剂与传统化疗药物联合治疗的可行性及疗效为目的 ,研究血管生成抑制剂O (氯乙酰 氨甲酰基 )烟曲霉醇 (代号TNP 4 70 )联合 5 氟尿嘧啶 (5 FU)对人胃癌裸小鼠皮下瘤的作用。方法　将人胃癌细胞株SGC 790 1sc于32只裸小鼠 ,并随机分成 4组 ,TNP 4 70组 (5 0mg·kg- 1)、5 FU组 (30mg·kg- 1)、联合用药组 (TNP 4 705 0mg·kg- 1+ 5 FU 30mg·kg- 1)及对照组 (含 3%乙醇的 5 %阿拉伯胶 ,每只 0 .2mL) ,均隔日sc。观察皮下瘤长径及短径 ,4周后处死 ,取瘤组织行RT PCR检测VEGF16 5mRNA和免疫组化测定微血管密度 (MVD)。结果　 4周末TNP 4 70组、5 FU组及联合治疗组的抑瘤率分别为 69.7% ,86.7% ,98.8% ,3周末联合治疗组的瘤体积已小于两单一治疗组 (P <0 .0 5 ) ,提示联合治疗对皮下瘤生长的抑制作用明显优于各单一治疗。而各组间VEGF16 5mRNA表达无明显差异 (P >0 .0 5 )。TNP 4 70组、5 FU组、联合治疗组及对照组的MVD计数分别为 3.8± 0 .6,8.8± 4 .8,4 .8± 0 .4 ,8.8± 1.3,TNP 4 70组及联合治疗组的MVD明显较 5 FU治疗组及对照组减少 (P <0 .0 5 ) ;TNP 4 70与联合治疗组之间、5 FU与对照组之间MVD无差异 (P >0 .0 5 )。结论　血管生成抑制剂TNP 4 70与细胞毒     

氟虫腈及其砜化物在兔体内的毒物代谢动力学

目的建立兔血浆中氟虫腈及其砜化物的高效液相色谱(HPLC)检测法,并研究其在兔体内的毒物代谢动力学,为氟虫腈中毒的临床诊断与治疗提供依据。方法氟虫腈3 m.gkg-1兔耳缘静脉注射后不同时间取血,采用高效液相色谱法检测血浆中氟虫腈及其砜化物的浓度,计算毒动学参数。结果氟虫腈的毒动学参数:k10为(2.08±0.83)h-1,k12为(0.34±0.07)h-1,k21为(0.27±0.05)h-1,cmax为(3.48±0.52)m.gL-1;t1/2α为(0.31±0.11)h;t1/2β为(3.25±0.59)h;AUC为(4.96±1.22)mg.h.L-1;C l为(1.49±0.44)L.h-1;V1为(0.67±0.15)L.kg-1;V为(2.62±0.65)L.kg-1;砜化物的毒动学参数:cmax为(1.10±0.10)m.gL-1;tmax为(6.08±1.94)h;t1/2ke为(81.3±4.8)h;AUC为(136±16)mg.h.L-1;C l为(0.05±0.005)L.h-1;Vd为(2.32±0.11)L.kg-1。结论氟虫腈静脉给药的毒物代谢动力学符合二室模型;其砜化物的毒物代谢动力学符合一室模型。氟虫腈砜化物的半衰期明显长于氟虫腈。     

重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的药代动力学和组织分布

目的研究重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(rhTRAIL)的药代动力学和组织分布。方法恒河猴单次静脉滴注rhTRAIL1,5和25mg.kg-1及iv5mg·kg-1后,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定rhTRAIL在恒河猴体内的血药浓度,并采用放射性核素示踪技术结合三氯乙酸(TCA)沉淀和分子排阻高效液相色谱法测定[125I]rhTRAIL在荷瘤裸鼠组织内的含量。结果恒河猴单次静脉滴注rhTRAIL1,5和25mg·kg-1后,各剂量组的药代参数除cmax和AUC以外,均无显著差异,表现出线性动力学性质。恒河猴每天给药1次,连续7d,药物在体内没有蓄积。恒河猴静脉滴注和iv给药对药物的体内清除过程无明显影响。[125I]标记rhTRAIL后的放化纯度大于98%。荷瘤裸鼠iv给予[125I]rhTRAIL后,在各组织广泛分布,总放射性在肿瘤组织中于给药后2h达到高峰,在其他大部分组织中于给药后10min达高峰。给药后10min及2,8和24h,肿瘤/血清的酸沉放射性比值分别为0.07±0.01,0.62±0.17,0.78±0.57和1.66±0.50;给药后24h,肿瘤组织的放射性浓度高于其他组织和血清。结论在研究剂量范围内,rhTRAIL在恒河猴体内表现为线性动力学。[125I]rhTRAIL给药后在荷瘤裸鼠中广泛分布,在肿瘤组织中分布浓度较高,并主要经肾脏排泄。     

氯化两面针碱体外和体内的抗肿瘤作用

目的观察氯化两面针碱(NC)的抗肿瘤作用。方法采用MTT法观察NC体外对肿瘤细胞存活的影响。移植性S180肉瘤模型小鼠,ip给予NC,每天1次,共10d,测瘤重,计算抑瘤率,并在电镜下观察移植瘤细胞的超微结构。腹水型H22肝癌模型小鼠,sc给予NC,每天1次,共10d,观察小鼠的存活时间,计算生命延长率。结果体外给予NC0.625,1.25,2.5,5.0和10.0mg·L-1可浓度依赖性地降低人鼻咽癌细胞CNE1、人肺癌细胞SPC-A-1和人乳腺癌细胞MDA-MB-231等9种肿瘤细胞的存活率,作用48h平均IC50为(3.33±0.28)mg·L-1。体内给予NC2.5,5.0和10.0mg·kg-1对小鼠S180肉瘤的抑瘤率分别为1.95%,27.3%和42.9%,对腹水型H22肝癌小鼠的生命延长率分别为35.7%,71.4%和85.7%。电镜下可见NC10.0mg·kg-1组S180移植瘤细胞核染色质浓缩并边缘化,核碎裂,胞浆空泡化明显。结论NC体内外应用均具有明显的抗肿瘤作用。     

重组修饰人肿瘤坏死因子突变体在小鼠体内的药代动力学(英文)

采用酶联免疫吸附测定法 ,检测血浆中新型重组人肿瘤坏死因子 (rhTNF NC)的含量 ,研究rhTNF NC在小鼠体内的药代动力学 .rhTNF NCiv后 ,血药浓度时间曲线符合非线性药代动力学特征 ,t1/2 β平均为 37.4min ,3个剂量的AUC分别为 4 .0 8,10 .3和57.3mg·min·L- 1,而Cls则分别为 0 .38,0 .18和0 .0 7mL·min- 1.     

注射用依托泊苷纳米粒临床前的药动学及组织分布

目的比较试验制剂注射用依托泊苷纳米粒与参比制剂依托泊苷注射液的生物等效性及组织分布特征。方法比格犬随机交叉单次静脉注射给予试验制剂与参比制剂各10 mg.kg-1进行药动学试验,评价生物等效性。荷瘤小鼠(雌性)静脉注射给予25 mg.kg-1试验制剂与参比制剂,测定不同时间点各组织器官中的药物含量。药物浓度采用以替尼泊苷为内标的荧光检测法测定。结果试验制剂与参比制剂主要药动学参数分别为tmax:(1.500±0.000)、(1.500±0.000)h;ρmax:(3.033±0.644)、(3.323±0.552)mg.L-1;AUC(0-9.5 h):(5.566±0.592)、(7.173±0.920)h.mg.L-1。给药后5 min,注射用依托泊苷纳米粒在肝、肠、肌肉、脾及实体瘤中分布量较高,给药后3 h在实体瘤的含量显著高于参比制剂。结论试验制剂与参比制剂生物不等效,试验制剂在实体瘤中的含量高于参比制剂,静脉注射后3 h差异显著。