抗凝药比伐卢定临床应用研究进展

比伐卢定(bivalirudin)作为一种新型凝血酶抑制剂,具有抗凝效果的可预测性、不诱导血小板减少等优势。本文收集整理了比伐卢定在经皮冠状动脉介入术、颈动脉支架、球囊主动脉瓣成形术、肝素诱导的血小板减少、体外膜肺氧合等领域的最新研究近况,深入分析了其在临床应用方面的不足,为比伐卢定在使用中的安全性及疗效提供参考依据。     

比伐卢定在中国健康人群的药代动力学/药效学模型研究

目的 建立静脉注射比伐卢定药代动力/药效学(PK/PD)模型.方法 选36名健康受试者,男女各半,随机分为3组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.50,0.75,1.05 mg·kg-1,在不同时间点监测血药浓度及活性凝血时间(ACT),用WinNonlin软件建立模型.结果 比伐卢定静脉注射二房室线性代谢药代动力学模型AIC值最小,药效学用有基础效应的M-M equation模型,建立比伐卢定PK/PD统一模型,模型数理参数分别为Vc=0.12,k10=3.54,k12=0.75,k21=1.44,E0=126.87,Emax=340.03,EC50=4258.03.经验证,不同剂量组比伐卢定PK/PD曲线预测值落在实测值的95％置信区间内,与实测值吻合良好.结论 建立的比伐卢定PK/PD模型有较好的适用性.     

注射用比伐卢定对健康志愿者纤维蛋白原和凝血酶时间的影响

目的:研究比伐卢定注射液对健康志愿者纤维蛋白原和凝血酶时间的影响。方法:48名健康志愿者随机分为4个试验组,分别为静脉注射比伐卢定0.5,0.75和1.05 mg.kg-1组以及以0.75 mg.kg-1静脉推注后,立即续以1.75 mg.kg-1.h-1的速度匀速静脉滴注4 h组。每组12人,其中9名给予比伐卢定注射剂,3名接受安慰剂。静脉注射组在给药前和给药后20 min,45 min,1 h,2 h,24 h和72 h,静脉推注加静脉滴注组在静脉推注前和静脉滴注开始后2,4,6,8,24和72 h,取血测定纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)浓度和凝血酶时间(thrombin time,TT)。结果:比伐卢定剂量依赖性地延长TT,停药后2 h,TT值逐渐恢复正常。比伐卢定剂量依赖性地降低Fib浓度,尤其是静脉推注加静脉滴注组降低明显,但这可能是由于检测方法的影响,产生的假性降低现象。结论:在比伐卢定II期临床试验中,应密切监测受试者的凝血指标,注意观察受试者是否发生出血不良事件。在有直接凝血酶抑制剂存在时,应避免使用冯.克劳斯法检测Fib浓度。     

比伐卢定在冠心病PCI术中有效性和安全性的临床研究进展

比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂,能够直接地抑制凝血酶的活性,起到抗凝作用,近年在行PCI术的冠心病患者中应用得到推广。多数临床研究显示,与肝素相比,比伐卢定能够降低出血风险,甚至带来临床获益。但近期的一些大型临床研究及荟萃分析提示比伐卢定并不优于肝素,使比伐卢定的地位受到质疑。本文就近年最新的大型比伐卢定临床研究及荟萃分析进行综述。     

国产比伐卢定在老年急性心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗的疗效及安全性观察

<正>比伐卢定是一个直接凝血酶抑制剂,通过直接并特异性抑制凝血酶活性发挥抗凝作用,其与凝血酶活性位点和底物识别位点可逆性结合,持续时间短,平均消除半衰期为24min[1]。目前其已广泛用于择期冠状动脉介入术(PCI)、急性冠状动脉综合征以及ST段抬高性心梗患者(STEMI)。然而,比伐卢定在老年患者STEMI中的疗效在国内还未见报道。因此,本研究的目的是评估国产比伐卢定在老年STEMI患者中     

抗凝药比伐卢定国外临床应用进展

比伐卢定(bivalirudin)是一种新型直接凝血酶抑制剂,2000年被FDA批准应用于临床.比伐卢定是水蛭素的衍生物,通过抑制凝血酶的活性位点而起效,国外将其与其他常用抗凝药进行了比较研究,认为比伐卢定可以作为普通肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂的替代药物用于手术过程中的抗凝治疗.现综述比伐卢定的药理学特点及其在经皮冠状动脉介入治疗、急性心肌梗死溶栓治疗、外周血管介入治疗、心脏外科手术、肝素诱导的血小板减少症、管内放射治疗术等方面的临床研究进展.     

经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死手术期使用比伐卢定的安全性和有效性分析

目的 探讨对经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死手术期使用比伐卢定的安全性和有效性。方法 收集邢台市第三医院2014年1月至2016年6月的急性心肌梗死(AMI)拟行经皮冠状动脉介入(PCI)的病人217例为研究对象,随机数字表法分为观察组(比伐卢定组)和对照组(肝素组),统计分析其安全性和有效性。结果 观察组病死率4例(4.30%)明显低于对照组17例(13.71%)(χ²=4.452, P=0.020);观察组的主要心脏不良事件发生率、大出血发生率、输血发生率、血小板减少发生率均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);但支架内血栓发生率两组差异无统计学意义(P>0.05)。结论 与肝素相比,AMI病人行PCI手术期使用比伐卢定,能够获得更好的抗凝疗效,并且还能显著减少血小板减少发生率,具有相对较好的安全性和抗栓疗效。     

比伐卢定在健康人体内的药动学和药效学

目的:研究国产注射用比伐卢定在中国健康受试者体内药动学、药效学特点。方法:将48名健康受试者随机分组,分别接受单次静脉推注0.5,0.75,1.05,0.75 mg.kg-1静脉推注后续以1.75 mg.kg-1.h-1匀速静脉滴注4 h(序贯给药)。给药前后不同时间点取血测定比伐卢定的血药浓度、活化凝血时间(ACT)、凝血酶原活动度(PA)、凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB)。采用HPLC-MS-MS法测定受试者血浆样品中比伐卢定的浓度。ACT、PA、PT、APTT和FIB为临床检验所得。结果:(1)注射用比伐卢定在0.5～1.05 mg.kg-1的剂量范围内,呈线性药动学特征;序贯给药在健康受试者体内不存在蓄积。(2)单次静脉推注0.5,0.75,1.05 mg.kg-1比伐卢定后,ACTmax分别为(149.3±26.4)s、(180.7±21.8)s和(197.3±20.7)s,与给药剂量和Cmax进行回归分析,并对回归系数t检验,表明ACTmax与给药剂量和Cmax呈线性相关特征(P<0.05);各剂量组药效达峰时间ACT-tmax与血药浓度达峰时间tmax,二者配对t检验,0.5 mg.kg-1和0.75mg.kg-1组差异无显著性(P>0.05);1.05 mg.kg-1组差异有显著性(P<0.05);比伐卢定序贯给药在给药后5 min和给药后4 h ACT值即ACT-5 min和ACT-4h进行配对t检验,结果显示差异无显著性(P>0.05),说明序贯给药开始5 min至4 h范围内,ACT值维持稳定。凝血功能(PA、PT、APTT、FIB)指标显示的抗凝血活性与给药剂量和血药浓度呈线性正相关。停药后ACT、PA、PT、APTT、FIB恢复至正常值范围。结论:国产注射用比伐卢定通过延长ACT、APTT、PT时间,同时抑制PA,呈现出与用药剂量和浓度线性相关的抗凝血活性,且静脉给药可立即产生抗凝血作用。停药后各项凝血指标即恢复至正常范围。     

比伐卢定氨基酸组成比测定方法的改进

目的改进了比伐卢定氨基酸组成比测定方法。方法采用C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱;流动相A为磷酸盐缓冲液,流动相B为60%乙腈,梯度洗脱;柱温:37℃;流速:1.4 mL/min;检测波长为248 nm。结果各氨基酸回收率为95.1%～98.3%,RSD为0.8%～1.2%。结论此法简便灵敏,结果准确可靠,可用于比伐卢定氨基酸组成比的测定。     

凝血酶抑制剂比伐卢定的临床应用

比伐卢定是2000年被FDA批准上市的抗凝血药物,它通过直接抑制凝血酶发挥抗凝作用,已被批准应用于PCI／PTCA、HIT／HITTS、ACS等领域。现有研究表明比伐卢定在临床抗凝治疗中有较好的安全性,可以用于常规治疗方案（肝素与糖蛋白IIb／IIIa抑制剂）的替代治疗,而且可以降低出血风险和死亡率。本文主要介绍凝血酶直接抑制剂比伐卢定的药理作用及临床研究,总结分析其安全性及经济效益,并且结合国内临床应用情况,分析其在国内的临床运用前景。     

比伐卢定在经皮冠脉介入治疗术中的应用

目的 探讨比伐卢定在经皮冠脉介入治疗术中的临床应用价值。方法 择期行经皮冠脉介入治疗术的患者40例,将其随机分为对照组和观察组,每组20例。对照组患者在给予普通肝素进行抗凝治疗,观察组患者给予比伐卢定进行抗凝治疗,对两组患者用药前后不同时间点的血小板最大聚集率进行比较,同时对比其手术成功率和术后1个月内心血管不良事件、出血情况的发生率。结果 两组患者在用药后10 min、用药结束后,血小板最大聚集率的比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者手术均成功,且术后30 d内均未出现心血管不良事件。观察组和对照组轻度出血的发生率分别为5.0%和15.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在实施经皮冠脉介入治疗术的过程中,使用比伐卢定进行抗凝治疗,不仅能获得良好的临床疗效,还可以在术中抑制血小板活性,降低术后出血事件的发生率,安全有效,值得临床推广应用。     

注射用比伐卢定在中国健康受试者中的药代动力学

目的 研究注射用比伐卢定(抗凝药)在中国健康受试者中的药代动力学.方法 48名健康志愿者接受3种不同剂量的单次静脉推注以及序贯(推注后静滴维持剂量)注射用比伐卢定后,用液相色谱质谱-联用法测定其血药浓度,用WinNonlin 5.2.1进行药代动力学参数计算.结果 单次静脉推注0.50,0.75,1.05 mg·kg-1剂量组的主要药代动力学参数如下:C0分别为(4.90±4.56),(6.50±4.66),(6.81±4.13)mg·L-1;t1/2分别为(0.41±0.12),(0.48±0.17),(0.46±0.15)h;AUC0-t分别为(1.13±0.35),(1.97±0.36),(2.29±0.90)h·mg·L-1.序贯组t1/2为(0.94±0.26)h;AUC0-t为(18.03±6.25)h·mg·L-1.结论 中国健康受试者单次静脉推注比伐卢定0.50～1.05 mg·kg-1,药代动力学呈线性动力学特点,在本剂量范围内,能维持较为恒定的血药浓度.     

比伐卢定的升降压物质检查和毒性实验

目的:研究比伐卢定的升降压物质检查和毒性实验。方法:按照2010年版《中国药典》二部相关方法,以1⁵倍(2.85倍(2.8¹4mg/kg)临床单次用药剂量作为降压和升压物质检查剂量,采用猫血压法确定降压物质检查限值,采用SD大鼠总动脉插管监测血压确定升压物质检查限值;小鼠经尾静脉注射给药急性毒性实验测算其半数致死量(LD50),并确定异常毒性检查限值。结果:比伐卢定的降压、升压物质检查限值均为14 mg/kg;小鼠静脉注射的LD50为1.60 g/kg,LD50的95%可信限为1.5014mg/kg)临床单次用药剂量作为降压和升压物质检查剂量,采用猫血压法确定降压物质检查限值,采用SD大鼠总动脉插管监测血压确定升压物质检查限值;小鼠经尾静脉注射给药急性毒性实验测算其半数致死量(LD50),并确定异常毒性检查限值。结果:比伐卢定的降压、升压物质检查限值均为14 mg/kg;小鼠静脉注射的LD50为1.60 g/kg,LD50的95%可信限为1.50¹.71 g/kg;异常毒性检查注射给药后观察48 h,未见小鼠死亡。结论:比伐卢定符合《中国药典》要求。     

高效液相色谱法测定比伐卢定中三氟乙酸含量

目的建立高效液相色谱法测定比伐卢定中三氟乙酸的含量。方法色谱柱:Kromasil100-5C18柱(4.6mm×200mm,5μm),流动相:0.07%磷酸溶液(pH3.0)-甲醇(98∶2),流速:1.0mL/min,柱温:30℃,检测波长:210nm,进样量:20μL。结果三氟乙酸浓度在198.4～992.0μg/mL范围内,线性关系良好,r=0.9999;检测限为40ng;加样回收率平均为99.9%,RSD为0.41%。结论此法可用于比伐卢定中三氟乙酸含量的测定,准确度高。     

比伐卢定抗凝作用的研究进展

FDA在2000年批准了一种新的直接凝血酶抑制剂比伐卢定应用于临床，该药是水蛭素的类似物，它通过抑制凝血酶的活性位点而起效。国外将其与其他常用的抗凝药进行了比较研究，认为比伐卢定可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa拮抗剂的替代药物应用于非高危患者的经皮冠脉介入治疗。     

替格瑞洛联合比伐卢定对STEMI-PCI患者血小板抑制率、聚集率及预后的影响

目的 观察替格瑞洛联合比伐卢定对行冠状动脉介入治疗的ST段抬高心肌梗死(STEMI-PCI)患者血小板抑制率、聚集率及预后的影响.方法 以2014年2月至2015年1月本院心内科收治的80例STEMI-PCI患者为研究对象,随机数字表法均分为观察组和对照组.对照组给予替格瑞洛治疗,观察组替格瑞洛联合比伐卢定治疗,比较治疗后两组血小板抑制率、聚集率及预后.结果 治疗后,观察组血小板抑制率[(80.98±9.98)％]较对照组[(48.89±8.89)％]显著高(P＜0.05);两组治疗后血小板聚集率均较治疗前显著降低,且观察组血小板聚集率[(35.69±5.01)％、(29.21±4.33)％、(24.2l±3.21)％]均较对照组显著降低(P＜ 0.05);观察组治疗后不良事件总发生率显著低于对照组(P＜0.05);两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 替格瑞洛联合比伐卢定对STEMI-PCI患者改善血小板抑制、聚集作用均显著,对患者预后效果佳.     

比伐卢定与肝素用于儿童及青少年体外膜肺氧合抗凝的有效性与安 全性比较的Meta 分析

目的:系统评价比伐卢定与肝素用于儿童及青少年体外膜肺氧合( ECMO) 抗凝的有效性与安全性。方法:计算机检索 PubMed、the Cochrane Library、EMBase、万方、中国知网(CNKI)及维普(VIP)等数据库,搜集有关比伐卢定与肝素用于儿童及青 少年ECMO 抗凝的临床研究,检索时限均为建库至2022 年9 月5 日,由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并采用纽卡斯尔-渥 太华量表(NOS)对纳入文献进行质量评估,采用Rev Man 5. 4 软件进行Meta 分析。结果:共纳入6 篇回顾性队列研究,包括246 例 患儿。Meta 分析结果显示,与肝素比较,比伐卢定显著降低儿童及青少年ECMO 抗凝患儿的出血事件(RR=0. 30,95%CI 0. 15~ 0. 64,P =0. 002)及卒中率(RR=0. 39,95%CI 0. 18~0. 84,P =0. 02),但病死率(RR=0. 95,95%CI 0. 70~1. 28)、血栓形成发生率 (RR=0. 94,95%CI 0. 34~2. 61)、ECMO 管路干预发生率( RR = 1. 08,95%CI 0. 53 ~ 2. 19)、生存率( RR = 1. 16,95%CI 0. 90 ~ 1. 49)比较差异均无统计学意义。结论:比伐卢定可以显著降低儿童及青少年ECMO 抗凝患儿的出血事件和卒中率,在改善病 死率、血栓形成发生率、ECMO 管路干预发生率、生存率方面优势不明显。由于纳入的研究均为回顾性队列研究,因此本Meta 分析的证据水平较低,不可避免存在异质性,迫切需要更高质量的随机双盲对照研究予以验证。     

注射用比伐卢定在中国健康受试者的耐受性研究

目的:初步评价注射用比伐卢定在中国人群的安全性和耐受性.方法:筛选48名中国健康受试者,男女各半,随机分为四组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.5,0.75,1.05 mg·kg-1,或以0.75 mg·kg-1静推后,立即接续以1.75 mg·kg-1·h-1的速度匀速静滴4 h,观察给药前后受试者的临床症状、体征...     

反相高效液相色谱法测定比伐卢定的含量及有关物质

目的 建立反相高效液相色谱（RP-HPLC）法测定比伐卢定的含量及有关物质. 方法 以Diamonsil C18色谱柱（250 mm×4.6 mm, 5 μm）, 5 mmol&#8226;L-1 磷酸二氢钾（磷酸溶液调pH值至2.5）-乙腈（80：20）为流动相, 流速为1 mL&#8226;min-1, 检测波长为210 nm. 结果 比伐卢定在20.2～181.8 μg&#8226;mL-1浓度范围内线性良好, r＝0.999 9, 最低检测限为20 ng. 结论 该法操作简便、结果 准确, 可用于测定比伐卢定的含量及有关物质检查.     

比伐卢定的效益与选择的GPⅡb－Ⅲa拮抗剂无关

在美国心脏病学学会（ACC）第57次年度科学会议上报告的一项HORIZONS AMI临床试验结果表明，在经皮冠脉干预中比伐卢定（bivalirudin）单独治疗比肝素加GPⅡb－Ⅲa拮抗剂优越，所选择的GPⅡb－Ⅲa拮抗剂对这个结果没有影响。3602例参与研究的病人随机接受比伐卢定或非分段肝素与GPⅡb－Ⅲa拮抗剂[阿昔单抗（abciximab）或eptifibatide]联合治疗。