非肽类内皮素受体拮抗剂的临床研究进展

内皮素(endothelin,ET)是含21个氨基酸的多肽，有2个二硫键，属于角蝰毒素(sarafo-toxin)家族。已证实内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种，是由内皮素原产生的大内皮素在内皮素转化酶作用下分解而产生的活性蛋白。内皮素与它的G-蛋白偶联受体相互作用，产生重要的生理、病理效应。克隆的ET受体有两种：ETA受体，是选择性的ET-1受体；ETB受体，可结合ET-1、ET-2、ET-3，具有相似的亲和力。内皮素的发现，尤其是肽类ET受体拮抗剂，如BQ-123、BQ-788及非肽类化合物如波生坦(bosentan)的有效性，带动了相当大的投入以更深入地了解内皮…     

新型内皮素受体拮抗剂CPU0214与正常大鼠心肌ET受体结合特点及对清醒DOCA-盐型高血压大鼠的降压作用

目的　研究新型内皮素受体拮抗剂CPU0 2 1 4与正常大鼠心肌内皮素 (ET)受体结合特点 ,对血管收缩的拮抗作用及对高血压大鼠血压的降低作用。方法　采用放射配体竞争抑制结合法和ET 1引起的胸主动脉环收缩法分别研究CPU0 2 1 4与正常大鼠心肌ET受体结合的特性和对血管收缩功能的拮抗作用 ;采用放射配体结合法观察注射醋酸脱氧皮质酮 (DO CA)和饮用盐水造成的高血压模型大鼠的心肌ET受体的改变及其股动脉平均动脉压的变化 ,研究CPU0 2 1 4的降压作用。结果　CPU0 2 1 4在正常心肌膜上竞争性结合1 2 5I ET1 ,其IC50 为1 6nmol·L-1 ;抑制ET 1所致胸主动脉环收缩。DOCA 盐型高血压大鼠表现内皮素受体的Bmax值和Kd 值升高 ;CPU0 2 1 4使清醒高血压大鼠的平均动脉压明显降低 ,在 6 0～ 90min时最为明显。结论　CPU0 2 1 4在正常大鼠竞争结合内皮素受体、拮抗血管收缩 ,在内皮素异常高血压大鼠可降低其血压 ,表明CPU0 2 1 4对治疗高血压有良好的研究价值     

脑中的钙离子调节蛋白

第二信使1,4,5-三磷酸肌醇(IP_3)与细胞内膜(据信是内质网的特化部位)上的受体结合。结合后 Ca~(2+)即从这些膜部位中释放出来,以调节 Ca~(2+)依赖性细胞过程。对于钙库来说,有三种组分是必需的,即 IP_3受体、将Ca~(2+)泵入上述膜部位的 Ca~(2+)-ATP 酶和一种螯合 Ca~(2+)的 Ca~(2+)-结合蛋白。已鉴别出两类Ca~(2+)-螯合蛋白,分别为隐钙素(calse-questrins)和钙网合素(calreticulins)。已证明 IP_3受体和 Ca~(2+)-ATP 酶存在于脑,特别是小脑的微粒体膜上。最近 Volpe等报道了隐钙素存在于鸡小脑的免疫学和生化证据。小脑的隐钙素在肽指纹图谱和氨基酸序     

内皮素对家犬肺静脉的作用机制

目的　观察内皮素 (ET) 3对肺静脉的张力改变并探讨其可能作用机制。方法　利用家犬离体肺静脉标本 ,记录药物对其张力的影响。结果　ET 3引起正常肺静脉的收缩反应 ;BQ12 3前处理可使其收缩反应明显减弱 (P <0 0 1) ,且对 30nmol·L-1ET 3的抑制作用趋近为零 (P <0 0 1) ,选择性ETB 受体阻断剂———IRL10 38对其ET 3的收缩反应无影响。BQ12 3前处理标本对 30mol·L-1ET 3表现出舒张反应 ,去掉内皮、另一选择性ETB 受体阻断剂———BQ788或一氧化氮合成酶抑制剂—左旋硝基精氨酸前处理对其舒张反应并无影响 ,而前列腺素内过氧化物合成酶抑制剂———消炎痛前处理可使其舒张反应明显减弱 (P <0 0 1)。IRL16 2 0亦引起肺静脉的收缩反应 ;IRL10 38前处理可使其收缩反应明显减弱 (P <0 0 1) ;去掉内皮或BQ12 3前处理对其收缩反应无影响。结论　在家犬肺静脉平滑肌上存在ETA 和ETB 两种受体 ,ET作用于此两种受体引起血管的收缩反应 ,在肺静脉平滑肌上还存在非ETA 非ETB 受体 ,ET作用于此受体通过释放舒张性前列腺素物质引起血管的舒张反应     

内皮素-1与内皮素-1受体拮抗剂

内皮素－1（ET－1）是一种内源性的具有强缩血管活性的肽类物质，参与多种心血管疾病的病理生理过程。ET－1经与ET－1受体结合而发挥作用，多种不同结构类型的ET－1受体拮抗剂对某些心血管疾病均有良好的疗效。本文综述了近年来在ET－1及其受体拮抗剂等方面的研究进展。     

多巴胺D_2/血管紧张素AT_1嵌合受体:D_2受体第三细胞内环影响受体与配基结合以及与G蛋白偶联的特性(英文)

目的:研究受体第三细胞内环(IL_3)的长度对受体与配基结合及与G蛋白偶联特性的影响.方法:用目前已知的G蛋白偶联受体中IL_3最短的血管紧张素Ⅱ AT_1受体的IL_3替换野生型D_2受体较长的IL_3,组成D_2/AT,嵌合受体.结果:与野生型D_2受体相比,D_2/AT_1嵌合受体与拮抗剂的亲和性均降低,与激动剂的亲和性有的增高,有的降低.嵌合受体失去与G蛋白偶联的能力,也不能产生磷酸肌醇水解.结论:受体的IL_3对受体配基结合位点和空间构象有一定影响;受体与G蛋白的偶联不仅与IL_3有关,而且还受非IL_3区域的影响,而IL_3的长度是决定这两方面影响的因素之一.     

内皮素受体拮抗剂治疗心血管疾病研究进展

内皮素(ET)家族包括ET-1，ET-2和ET-3。ET-1通过与血管平滑肌细胞上的特异受体结合而产生血管收缩和细胞增殖效应，其异常表达参与了多种心血管疾病如慢性心衰、高血压、肾衰、肺动脉高压、脑血管痉挛等的病理机制。ET受体包括ETA和ETB2种亚型。动物实验和临床研究表明，非选择性ETA/B拮抗剂和选择性ETA拮抗剂对多种心血管疾病有较好的治疗作用。ET及其受体拮抗剂所具有的广泛的生物学效应和独特的作用机制，为临床治疗相关疾病提供了新途径。     

内皮素及其受体与类风湿关节炎的相关性

近年来的研究表明,内皮素(endothelin,ET)通过与其受体(endothelin receptor,ETR)结合发挥其作用,参与了类风湿关节炎(rheum atoid arthritis,RA)的生理病理过程。本文就ET及其受体与RA发生、发展方面的研究进行综述。1关于ET1.1ET的结构ET是一种由21个氨基酸残基构成具有强烈收缩血管作用的内皮衍生血管活性因子,分子量为2492,其N端为胱氨酸,C端为色氨酸。ET家族成员有三种异构体:ET-1、ET-2、ET-3,均由单一的基因产生,并均有两个链内双硫键、一个极性环、一个尾链及疏水性的C段。在结构上ET-1和ET-2只相差2个氨基酸,ET-3和E…     

新的非肽类内皮素拮抗剂:咖啡酸、阿魏酸

目的:研究桂皮酸类化合物咖啡酸和阿魏酸对内皮素(endothelin 1,ET-1) 生物效应的拮抗作用。方法:体内ET 1iv 致小鼠急性死亡、体外血管平滑肌细胞培养、主动脉条收缩试验和ET 受体结合试验。结果:咖啡酸和阿魏酸(ip) 能剂量依赖性地显著延长ET-1 致小鼠急性死亡时间,在离体器官可观察到咖啡酸与阿魏酸能拮抗ET-1的缩血管效应;放射性受体 配体结合实验表明,咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ET-1 与其受体的结合。结论:咖啡酸和阿魏酸为新的非肽类ET 拮抗剂。     

芳烷酮哌嗪类化合物SCP-1和SCP-2与5-HT1,2受体的结合实验

目的研究芳烷酮哌嗪类化合物SCP-1和SCP-2与5-HT1和5-HT2受体体外是否有结合作用.方法5-HT1受体取材于大鼠大脑皮质,5-HT2受体取材于大鼠海马.采用受体-配体结合测定法测定10-3mol·L-1的SCP-1和SCP-2对5-HT1,5-HT2受体的最大结合率、半数抑制浓度(IC50)和Hill系数.结果10-3mol·L-1的SCP-1和SCP-2与5-HT1受体的最大结合率分别为75%和63%.SCP-1和SCP-2与5-HT1受体结合的IC50分别为1.584和5.495μmol·L-1,二者与5-HT1受体结合的Hill系数分别为0.98和1.02.10-3mol·L-1的SCP-1和SCP-2与5-HT2受体的最大结合率分别为92%和87%.SCP-1和SCP-2与5-HT2受体结合的IC50分别为1.0和2.512μmol·L-1,二者与5-HT2受体结合的Hill系数分别为0.86和0.88.结论SCP-1和SCP-2与5-HT1受体的结合方式是与单一受体位点结合,并且这种结合服从质量作用定律(Hill系数接近于1).SCP-1和SCP-2与5-HT2受体呈现不规则性结合,也可能有负相互作用或多种结合位点(Hill系数偏离1).     

内皮素受体拮抗剂在心血管病临床应用的可能性

内皮素（ETs）是Yanagisawa和Collesgues在1988年首次发现的，它包括3种异构体（ET－1，ET－2和ET－3），每种异构体均由21个氨基酸和连接一对半脱氨酸残基的2个二硫键组成。1988年以来，它们在许多心血管疾病中可能的病理生理作用已成为研究的中心。ET-1是哺乳动物中作用最强的血管收缩物质，在体内外其对静脉的作用比对动脉的作用强3～10倍。ET—1也是血管内皮细胞（VEC）产生的一类主要的异构体。由212个氨基酸组成的前原ET－1，首先被酶解成含有38个氨基酸的前体和大ET－1两段。大ET－1可进一步经内皮素转化酶（ECE）作用而…     

内皮素A受体拮抗剂对离体大鼠心脏急性缺血性心律失常的拮抗作用(英文)

目的:观察内皮素A(ET_A)受体拮抗剂PD156707和内皮素B(ET_B)受体拮抗剂IRL1038对离体大鼠心脏急性缺血性心律失常及心功能的影响,以探讨内源性内皮素(ET)是否参与急性心肌缺血所致心律失常等病理生理过程。方法:雄性SD大鼠53只,以Langendorff方式离体灌流,结扎左冠状动脉前降支(LAD)造成急性心肌缺血。观察PD156707和IRL1038对LAD结扎后急性缺血性心律失常、心功能的影响和缺血心肌超氧化物歧化酶(SOD)活性、 丙二醛(MDA)含量的变化。结果:PD156707 20-500nmol/L预处理后,剂量依赖性地改善急性缺血的离体大鼠心脏心功能,增加SOD活性,减低MDA含量,减少心律失常的发生,并减轻心律失常的严重程度。IRL1038 20-500 nmol/L预处理,对心肌缺血后心功能、SOD活性、MDA含量以及心律失常无显著影响。结论:ET_A受体拮抗剂能有效改善离体大鼠急性缺血期心脏心功能,在一定程度上增强心脏抗氧化能力,并可明显减少和减轻急性缺血性心律失常;ET_B受体拮抗剂上述作用不明显。提示内源性ET-1可能是急性缺血期参与致心律失常及心功能损害的重要因素之一,其作用很可能是由ET_A受体介导的。     

手性化合物TJ0711对肾上腺素受体拮抗作用的研究

目的测定外消旋TJ0711(R/S-)及其两种旋光异构体(S-和R-)对肾上腺素受体各亚型拮抗作用的强度及相对选择性。方法采用离体器官实验法,以离体豚鼠右心房、气管条、离体大鼠肛尾肌、输精管为标本分别测定受试物对β1和β2,α1和α2肾上腺素受体的拮抗参数(pA2)。结果R/S-、S-及R-TJ0711拮抗β1受体的pA2值分别为:7.35、7.22和7.17;拮抗β2受体的pA2值分别为:6.24、6.11和6.23;拮抗α1受体的pA2值分别为:7.63、7.37和7.33;拮抗α2受体的pA2值分别为:5.70、6.08和5.64。S-和R-TJ0711对4种肾上腺素受体亚型的pA2值差异无显著性。R/S-TJ0711拮抗α1受体的pA2值高于S-和R-TJ0711;对另外3种受体亚型,R/S-TJ0711与拆分体的pA2值差异无显著性。结论在离体器官实验中,S-、R-TJ0711对肾上腺素受体各亚型的拮抗作用无明显差异,二者在拮抗α1受体时表现出协同作用;R/S-、S-和R-TJ0711对β1和α1受体的选择性较高。     

硫芥染毒大鼠肺组织内皮素-1及ETAR转录表达的变化

目的　探讨内皮素 1(ET 1)和内皮素A型受体 (ETAR)在硫芥中毒后病理生理中的作用。方法应用免疫组化及逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)技术 ,观察大鼠硫芥中毒后肺组织ET 1和ETAR各自转录表达变化、相互关系及其与组织损伤程度的关系。结果　硫芥中毒后大鼠肺组织ET的含量明显增加 ,2h达峰值 ,但在 12h后下降到低于正常组 ;中毒后肺组织ET 1及ETAR的mRNA表达均增加 ,ET 1mRNA在 2 4h仍高于正常 ,ETARmRNA在 2 4h低于正常组。结论　ET 1及其受体ETAR在硫芥中毒后肺部病理生理进程中可能起一定作用     

内皮素-3对犬肺动静脉的作用

阐明内皮素 3(ET 3)对肺动静脉的作用机理 .利用犬离体肺动静脉条 ,观察其张力改变 .结果可见 :①ET 3(1～ 30 μmol·L- 1)引起肺动脉舒张 (低浓度 )和收缩 (高浓度 )双向反应 ,ETB 受体激动剂IRL162 0 (1～ 30 μmol·L- 1)只引起舒张反应 ;去内皮 ,ETB 受体阻断剂IRL10 38(1μmol·L- 1)或左旋硝基精氨酸 (L NA ,10 μmol·L- 1)均使ET 3或IRL162 0所致舒张反应减弱或消失 ,ETA 受体阻断剂BQ12 3(10 μmol·L- 1)则使ET 3所致收缩反应翻转为舒张反应 ;②同浓度的ET 3和IRL162 0只引起肺静脉浓度依赖性收缩反应 ;BQ12 3可使ET 3所致收缩反应减弱 ,IRL10 38可使IRL162 0所致收缩反应减弱 ;③在BQ12 3预处理条件下给予第二剂ET 3(30 μmol·L- 1) ,肺静脉表现为舒张反应 ,吲哚美辛 (1μmol·L- 1)可使其舒张反应减弱 .本研究表明 :①存在于肺动脉平滑肌上的ETA 受体参与血管的收缩反应 ,肺动脉内皮上的ETB 受体通过释放NO参与舒张反应 ;②肺静脉平滑肌上的ETA 和ETB 受体均参与收缩反应 ,但ETB 受体所致收缩反应易脱敏 ;③在肺静脉平滑肌上可能还存在非ETA/非ETB 受体 ,通过释放舒张性PG物质参与舒张反应 .     

抗肿瘤药物作用的新靶点:内皮素系统

综述内皮素系统在肿瘤发生和发展中的作用机制 ,并介绍若干用于肿瘤治疗的内皮素受体拮抗剂。内皮素系统包括内皮素 (ET -1、ET -2、ET- 3)、内皮素受体 (ETA、ETB)及其信号传导通路 ,它在多种生理过程中扮演重要的角色 ,如参与血管收缩的调节、组织分化和发展及细胞增殖和激素的产生。近年来的研究表明 ,内皮素系统广泛参与肿瘤发生和发展的各个阶段 ,包括促有丝分裂、抑制细胞凋亡、促进骨骼重塑和新血管生成。     

新型磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂Ariflo对内皮素-1诱发离体人子宫平滑肌收缩的影响

目的 :研究选择性磷酸二酯酶 (phosphodies terase ,PDE)Ⅳ抑制剂Ariflo对内皮素 1(endothelin 1,ET 1)诱发的非妊娠人子宫平滑肌收缩的影响。方法 :累积给药法观察药物对离体平滑肌收缩的作用。结果 :Ariflo可降低子宫平滑肌自主收缩的收缩频率及收缩幅度 (pD2 =7.90 ) ,且对ET 1(3×10 -8mol·L-1)诱发的子宫平滑肌收缩具有浓度依赖性抑制作用 (pD2 =7.4 0 ) ,作用强度与Rolipram相似。结论 :Ariflo对ET 1诱发的离体人子宫平滑肌的收缩具有显著抑制作用 ,提示在临床上有缓解痛经的作用。     

内皮素受体拮抗剂治疗心血管疾病的研究进展

自从1992年开发了选择型ET(endothelin,ET)受体拮抗剂BQ123,继而开发了选择型ET受体拮抗剂和非选择型ET受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist,ETRA).通过应用内皮素受体拮抗剂,对内皮素所具有的生理作用及内皮素系统得到了更多的认识.ET对神经、内分泌、心脏、肾脏、胃肠道、呼吸道和细胞分裂增殖等都有广泛影响,并参与了诸如高血压、心力衰竭、急性心肌梗塞、动脉粥样硬化、脑血管痉挛等心血管疾病的过程[1],因此对内皮素拮抗剂的研究为这些疾病的防治开辟了一条新路径.研究表明内皮素受体拮抗剂可能是治疗心血管疾病的一种有效新药,ETRA的应用可能改变心血管疾病的治疗格局,其前景已经受到重视.     

四氢原小檗碱类对小牛纹状体D_1和D_2多巴胺受体结合的特性(英文)

目的:研究四氢原小檗碱类(THPB)对脑内多巴胺受体D_1和D_2亚型的结合特性,并阐明它们之间的构效关系.方法:放射配位体测定结合双位点模型分析.结果:4个THPB与D_1受体以R_H和R_L双位点结合,它们在C_2和C_9或C_2和C_(10)位有两个羟基,另外11个THPB与D_1受体以单位点结合.对于D_2受体,11个被检测的化合物均以单位点结合,其中,在C_2位有羟基的THPB亲和力最强.结论:在C_2和C_9或C_2和C_(10)位有双羟基的THPB具有D_1受体激动剂的内在活性,其它THPB则无此活性.11个THPB均为D_2受体拮抗剂.     

抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)

1 商品名Ablife2 开发与上市厂商日本Otsuka Pharmaceutical 公司开发,2002年11月在美国上市。3 适应证用于精神分裂症治疗。4 药理作用本品为喹啉酮衍生物,属第三代非典型抗精神病药物,具有独特的作用机制和药理特性。基础药理研究表明:本品对D2和D3及5-HT1A和5-HT2A受体有很强的亲和力 (Ki值分别为0.34,0.8,1.7,3.4 nmol/L),对D4、5-HT2C和5-HT7、α1-受体和H1受体有较强的亲和力 (Ki值分别为44,15,39,57和61 nmol/L),且对5-HT的再摄取点有较强的亲和力 (Ki=98 nmol/L)。本品对胆碱能毒蕈碱受体没有作用 (IC50>1000nmol/L…