转化生长因子-β/Smad信号通路与支气管哮喘气道重建

气道重建是慢性支气管哮喘的病理生理特征之一。转化生长因子-β/Smad信号通路是导致哮喘气道重建形成的重要信号传导机制之一。该文简要阐述了转化生长因子-β和Smad蛋白的生物学特性,并对受体调节型和抑制型Smad蛋白在哮喘气道重建形成过程中的作用作一综述。     

转化生长因子-β与支气管哮喘

支气管哮喘发病过程中,气道转化生长因子-β(TGF-β)的表达增加,可代偿抑制气道炎症细胞的活化,但若TGF-β持续过度增高,导致TGF-β抑炎反应的失控,就可引起气道重建。研究TGF-β在哮喘发病过程中的调节机制及TGF-β信号通路之间的相互作用,寻找哮喘发病不同阶段TGF-β作用的特异治疗靶点,是哮喘治疗需要进一步研究的课题。     

辅助T细胞17经中性粒细胞介导气道重建的研究进展

最近研究发现了一种独特的不同于辅助T细胞(Th)1、2的CD4+T细胞新亚型--Th17,它在支气管哮喘(哮喘)的气道重建中起着关键作用.Th17分泌的主要细胞因子IL-17可以通过诱导CXC趋化因子、白细胞介素(IL)-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-2、粒-巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子和转化生长因子-β等细胞因子释放,促进气道中性粒细胞募集和活化,产生弹性蛋白酶、髓样过氧化物酶和蛋白水解酶-3等介质,与哮喘的气道炎症损伤和重建密切相关.IL-17有可能成为降低哮喘严重程度及控制哮喘病理进程的新靶点.     

肾小管上皮细胞向间质细胞转化与肾小管间质纤维化的关系

越来越多的证据表明,肾小管上皮细胞向间质细胞转化（EMT）在肾小管间质纤维化过程中起着重要作用.在EMT众多调节因子中,转化生长因子β1是最主要的诱导因子,肝细胞生长因子和骨形态发生蛋白-7是两种重要的负调控因子.对EMT的调控涉及多条细胞信号通路,其中转化生长因子-β/Smad信号通路最为重要.该文就肾小管间质纤维化过程中EMT的病理意义、分子机制及防治意义进行综述.     

气道上皮细胞间质转化参与哮喘气道重塑的分子调控机制

气道重塑是支气管哮喘的重要病理特征之一。气道重塑可导致哮喘患者气道高反应性增加、肺功能下降。气道上皮细胞可在哮喘气道重塑的发生发展中发挥重要作用,其可通过上皮-间质转化过程分化为间质细胞,进而参与哮喘气道重塑的发生发展。该文对参与哮喘上皮间充质转化的信号通路,如TGF-β 1介导的信号通路、Wnt/β-连环蛋...     

骨形成蛋白2与支气管哮喘

骨形成蛋白2(BMFL2)是属于转化生长因子-β超家族的一个分支,最早以具有诱导成骨作用而被发现,目前认为其是具有多种生物学功能的形态原.有研究证明BMP-2在支气管哮喘(哮喘)大鼠气道受损时表达明显升高,且BMP-12与参与哮喘的许多细胞因子、蛋白等关系密切,说明其参与了哮喘的发病过程,但在哮喘中的作用机制仍不十分清楚.BMP-2有可能为研究哮喘发病机制和治疗方法提供新思路.     

转化生长因子β1与支气管哮喘

支气管哮喘是一种慢性非特异性气道炎症,炎症的结果导致气道高反应性及气道重建,进而造成气流阻塞,肺功能下降.转化生长因子β1既通过刺激气道平滑肌细胞和成纤维细胞增殖分化及促进胶原等细胞外基质的生成而参与气道重建,也可以通过下调多种炎性细胞的功能而抑制气道炎症和气道高反应性,本文就此作一综述.     

平滑肌在哮喘气道重建中的作用及调节

支气管哮喘的气道重建是哮喘慢性炎症长期存在、支气管痉挛反复发作的结果,气道平滑肌的增生和肥厚在气道重建中发挥重要作用。上皮生长因子、转化生长因子和血小板衍生生长因子等促进平滑肌的增生和肥厚,糖皮质激素和肝素等抑制平滑肌的增生,对气道重建具有负向调节作用。     

平滑肌在哮喘气道重建中的作用及调节

支气管哮喘的气道重建是哮喘慢性炎症长期存在、支气管痉挛反复发作的结果,气道平滑肌的增生和肥厚在气道重建中发挥重要作用。上皮生长因子、转化生长因子和血小板衍生生长因子等促进平滑肌的增生和肥厚,糖皮质激素和肝素等抑制平滑肌的增生,对气道重建具有负向调节作用。     

肾小管上皮细胞向间质细胞转化与肾小管间质纤维化的关系

越来越多的证据表明,肾小管上皮细胞向间质细胞转化(EMT)在肾小管间质纤维化过程中起着重要作用。在EMT众多调节因子中,转化生长因子β1是最主要的诱导因子,肝细胞生长因子和骨形态发生蛋白-7是两种重要的负调控因子。对EMT的调控涉及多条细胞信号通路,其中转化生长因子-β/ Smad信号通路最为重要。该文就肾小管间质纤维化过程中EMT的病理意义、分子机制及防治意义进行综述。     

转化生长因子β1与支气管哮喘

支气管哮喘是一种慢性非特异性气道炎症，炎症的结果导致气道高反应性及气道重建，进而造成气流阻塞，肺功能下降。转化生长因子β1既通过刺激气道平滑肌细胞和成纤维细胞增殖分化及促进胶原等细胞外基质的生成而参与气道重建，也可以通过下调多种炎性细胞的功能而抑制气道炎症和气道高反应性，本文就此作一综述。     

布地奈德对哮喘小鼠TGF-β/Smad 信号通路表达的影响

目的 探讨哮喘小鼠TGF-β/Smad信号通路表达及布地奈德(BUD)对其的影响.方法 昆明小鼠随机分为哮喘模型组(A 组)、治疗对照组(B组)、BUD治疗组(C组)和正常对照组(D组).A组以卵蛋白(OVA)致敏和激发复制哮喘模型.B、C 2组致敏和激发方法同哮喘模型组,激发前1 h分别吸人生理盐水(NS)和BUD.HE、PAS、VG染色观察气道嗜酸性细胞(EOS)浸润、黏液分泌、胶原增生情况.免疫组化和图像分析检测小鼠肺组织TGF-β、TGF-β受体Ⅰ、TGF-β受体Ⅱ,Smad 2/3、Smad 4、Smad 7的表达.结果 哮喘小鼠气道EOS浸润明显增多,黏液分泌亢进,胶原增生.IOD值在A、B、C、D 4组表达TGF-β为108.38±15.47、123.17±26.07、117.75±19.75、7.88±2.07,A、B、C 3组均明显高于D组;TGF-β受体Ⅰ为231.09±37.80、276.87±50.65、124.40±26.75、14.99±4.48,结果与TGF-β表达相似,但A、C 2组之间差异有统计学意义;TGF-β受体Ⅱ为200.55±26.49、150.32±31.05、193.72±34.17、243.08±54.32,4组之间差异无统计学意义;Smad2/3为206.63±36.19、202.24±28.79、138.87±14.11、24.64±6.36,A、B、C 3组均明显高于D组;Smad 4为129.50±21.51、140.48±19.31、118.70±22.96、22.77±4.86,结果与Smad 2/3表达相似;Smad 7为19.21±4.65、17.04±6.48、123.95±15.26、157.22±21.35,A、B 2组均明显低于C、D 2组,C、D 2组之间差异无统计学意义.结论 吸入BUD不能阻断哮喘小鼠气道TGF-β、TGF-β受体Ⅱ、Smad 2/3、Smad 4的表达,但可通过下调TGF-β受体Ⅰ的表达和上调Smad 7的表达抑制TGF-β/Smad信号通路,进而抑制TGF-β所致的气道重塑作用.     

人气道平滑肌细胞在TGF-β1刺激下细胞表型转换标志物——基质Gla蛋白mRNA和主要纤维化蛋白表达研究

目的平滑肌细胞表型具有可塑性,在哮喘气道重建中,平滑肌细胞表型由收缩型向合成型转化.本研究探讨气道平滑肌细胞在转化生长因子-β1(TGF-β1)刺激下细胞表型转换的特异性标志物基质Gla蛋白(MGP)mRNA和主要纤维化蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的表达.方法人气道平滑肌细胞体外原代培养,传2～3代后重新接种,实验组10组,给予TGF-β1100μg/ml刺激,每组均设未予TGF-β1复管作为对照,其余培养条件相同,7 d后90%的细胞融合,收获.RT-PCR方法研究平滑肌细胞MPG mRNA的表达,Western blot法分析胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的表达水平.结果经TGF-β1刺激后,气道平滑肌细胞表达MGP mRNA为(62.3±13.1)%,对照组MGP mRNA为(27.4±11.4)%,两组差异有统计学意义(P＜0.01),TGF-β1刺激后的平滑肌细胞表达胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ分别为(灰度值)67.6±10.0,94.5±9.8,83.8±16.2,高于对照组的平滑肌细胞,差异有统计学意义(P＜0.01).结论TGF-β1促进气道平滑肌细胞表达MGP mRNA和胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ,后两者作为气道平滑肌细胞表型转化的早期标志物,表明平滑肌细胞存在由收缩型向合成型转化的趋势.可以认为TGF-β1与平滑肌细胞的相互作用促进了气道重建过程.     

哮喘发病机制和治疗新进展

哮喘是儿童常见病,其发病机制复杂,多种环境冈素可以作用于哮喘候选基因,对哮喘表犁产生影响.气道重建是哮喘的特征之一,而且气道平滑肌细胞重建和微血管重建在哮喘呼吸道巾相当普遍,在哮喘发病中起着晕要作用.解聚素和金属蛋白酶33是哮喘的易患基因,同时也是哮喘病情加重的牛物标记物.对β2肾上腺素受体基因多态性分析使长效β受体激动剂风险机制更复杂化.吸人性糖皮质激素预防性应用并不能防止哮喘发病,吸人性糖皮质激素.长效β受体激动剂联合治疗方案和肿瘤坏死因子免疫调节剂治疗在临床上取得了较好疗效,对临床工作意义重大.     

转化生长因子-β1与肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质积聚

转化生长因子β(TGF-β)是一种多功能的细胞因子,研究证实,TGF-β及其信号内蛋白Smad的激活在多种器官和组织如肾脏、肝脏、肺、心脏等的纤维化过程中发挥重要作用.TGF-β1除了主要通过TGF-β1/Smad信号传导通路外,还可以启动多种机制介导肾小球系膜细胞(GMC)增殖及细胞外基质(ECM)的积聚;GMC增殖及ECM积聚是导致多种肾小球疾病进展的重要因素.应用抗TGF-β1治疗后,则可以防止GMC增殖及ECM积聚,故完善对TGF-β1作用机制的认识,可能会对临床诊疗产生积极的影响.     

孕期和哺乳期1，25-（OH）2D3干预对子代哮喘大鼠肺组织TGF-β1和Smad3表达的影响

目的：探讨孕期和哺乳期1,25-二羟维生素D3［1,25-（OH）2D3］干预对子代哮喘大鼠肺组织中转化生长因子β1（TGF-β1）及Smad3表达的影响。方法：雌性Wistar大鼠32只,随机分为4组（n=8）：低剂量、中剂量及高剂量1,25-（OH）2D3干预组和对照组。受孕第7天起,以隔天灌胃的方式分别给予低、中剂量及高剂量组2、10、20 μg/mL 1,25-（OH）2D3,对照组以生理盐水代替,直到子代大鼠生后21 d断乳为止。制备子代大鼠哮喘模型。采用RT-PCR和免疫组织化学方法分别从mRNA和蛋白水平检测TGF-β1和Smad3的表达变化。结果：(1)各组仔鼠哮喘模型支气管炎症程度不同,与对照组相比,低、中剂量组炎症反应减轻,而高剂量组则加重。(2)免疫组织化学结果显示,与对照组相比,TGF-β1及pSmad3在低、中剂量组表达明显降低（P<0.05）,而在高剂量组则表达明显增高（P<0.05）。(3) 荧光定量PCR结果显示,与对照组相比,低、中剂量组TGF-β1和Smad3 mRNA表达降低（P<0.05）,而高剂量组两者的mRNA表达增高（P<0.05）。结论：在大鼠哮喘模型中,1,25-（OH）2D3可能通过维生素D受体信号通路,进而调节TGF-β/Smad信号通路相关蛋白的表达而发挥免疫调节作用。     

川芎嗪对哮喘大鼠气道壁胶原沉积和转化生长因子-β1表达的影响

目的 观察川芎嗪对哮喘大鼠气道壁胶原沉积和转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的影响。方法 SD大鼠40只,随机分为5组,制备大鼠哮喘模型,腹腔注射不同剂量川芎嗪及地塞米松干预。肺组织石蜡切片进行胶原和TGF-β1免疫组织化学染色后计算机图像分析测定其含量。结果模型组气道壁Ⅲ型胶原、TGF-β1含量均显著高于正常对照组(P均<0.001);与模型组比较,不同剂量川芎嗪干预后Ⅲ型胶原、TGF-β1含量均显著降低(P均<0.001) TGF-β1的表达与Ⅲ型胶原的含量呈显著正相关(rs=0.7063 P<0.001);川芎嗪大剂量干预组对TGF-β1表达和Ⅲ型胶原合成的抑制优于小剂量组(P<0.01),大剂量组作用效果接近激素组。结论 川芎嗪可减少气道壁胶原沉积和TGF-β1表达而抑制哮喘气道重建,其部分作用与激素近似。 实用儿科临床杂志,2004,19(12):1028-1029     

肝细胞生长因子与哮喘

肝细胞生长因子(HGF)是一个多功能的细胞生长因子,具有保护气道上皮、抗细胞凋亡、抑制胶原组织沉积等作用,也是为数不多的抗组织纤维化的细胞因子之一。有实验证实HGF对哮喘大鼠的气道上皮有保护性作用,并可以改善气道组织重建、促进气道小血管的生成等。目前,哮喘的发生发展过程和机制仍不明确,治疗方法也在探索当中,HGF有可能成为一个新的研究哮喘机制和治疗哮喘的方法。     

Smad2/3/4和TGF-β1在先天性巨结肠症组织中的表达

转化生长因子-β(TGF-β)是许多具有共同生物学特性的信号分子组成的大家族,称为TGF-β超家族(transforming growth factor-beta superfamily),TGF-β1是其中一员.TGF-β1是一类具有多种功能的多肽类生长因子[1-2],主要功能是抑制细胞生长,促进基质形成,与多种疾病的发生发展密切相关.TGF-β1主要作用包括调节细胞增殖和分化,参与胚胎发育调节,促进细胞外基质形成和抑制免疫反应等[3].此外,参与细胞周期、细胞生长、骨骼发育和蛋白氨基酸磷酸化,在疾病发生发展中起到免疫抑制的作用.[4].     

转化生长因子-β1/Smad3信号通路在肾间质纤维化大鼠肾脏组织中的表达和作用

目的 通过检测单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾脏组织转化生长因子-β1(TGF-β1)和Smad3的表达,探讨TGF-β1/Smad3信号通路在肾间质纤维化(RIF)中的作用.方法 雄性6周龄Wistar大鼠48只随机分为假手术组和UUO组,每组24只.UUO组大鼠麻醉后,背侧切口行左侧输尿管结扎术,假手术组大鼠在同样条件下仅探及肾包膜.分别于造模第7、14、21、28天每组各处死6只大鼠,取其左侧肾脏.HE染色和Masson染色行肾脏病理学检查,并计算RIF指数,应用Western blot法和实时荧光定量-PCR检测肾脏组织Smad3蛋白及其mRNA表达;免疫组织化学法检测肾脏组织TGF-β1、Ⅳ型胶原蛋白(Col-Ⅳ)和纤维连接蛋白(FN)的蛋白表达.结果 1.与假手术组大鼠比较,UUO组大鼠各时间点:(1)病理学检查显示,肾小管上皮细胞萎缩,胶原纤维化形成,弥散性单核细胞、淋巴细胞浸润,RIF指数显著增高(P<0.01),梗阻时间越长,RIF指数越高;(2)肾脏组织Smad3蛋白及其mRNA表达均增高(Pa<0.05),梗阻时间越长,表达水平越高;(3)肾脏组织TGF-β1、Col-Ⅳ和FN的蛋白表达均增高(Pa<0.05),梗阻时间越长,表达水平越高.2.相关性分析:(1)UUO组大鼠肾脏组织Smad3、TGF-β1蛋白表达与RIF指数均呈显著正相关(r=0.520、0.727,Pa< 0.01);(2)Col-Ⅳ和FN的蛋白表达与RIF指数均呈显著正相关(r= 0.794、0.786,Pa<0.01);(3) Smad3的蛋白表达与TGF-β1、Col-Ⅳ和FN的蛋白表达均呈显著正相关(r= 0.592、0.672、0.508,Pa<0.01).结论 UUO所致RIF大鼠肾脏组织TGF-β1及Smad3表达均显著升高,梗阻时间越长,表达水平越高,RIF程度越重.TGF-β1/Smad3信号通路可能参与了RIF的发生发展.