胃旁路手术治疗2型糖尿病模型大鼠的机制

目的 探讨胃旁路术(GBP)对2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM)大鼠模型治疗作用的可能机制.方法 将60只已成功建模的SD成年雄性2型糖尿病大鼠随机分为胃旁路术组(A组)和假手术组(Sham-A组),每组30只.观察、记录所有SD大鼠手术前后体重、空腹血糖(FPG)水平、胰岛素(FINS)水平,计算胰岛素敏感指数(IAI)=1/FPG×FINS);ELISA法检测手术前后血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)的水平,RT-PCR检测胰腺组织胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)mRNA、葡萄糖依赖性促胰岛素激素受体(GIPR) mRNA表达变化.结果 GBP术后8wA组糖尿病大鼠的空腹血糖由术前的(20.05±3.50) mmol/L下降至(5.85±0.72) mmol/L(P ＜0.05),且长期维持在较低水平;GBP术后8wA组糖尿病大鼠的空腹胰岛素水平由术前的(7.55±3.15)μU/ml升高至(14.85±2.52)μU/ml(P＜0.05);GBP术后8wA组糖尿病大鼠的空腹胰岛素敏感指数由术前的(0.32±0.12)下降至(0.12±0.06)(P＜0.05).空腹血清GLP-1由术前的(16.86±0.85) pmol/L上升至(35.58±2.15) pmol/L(P ＜0.05),经25％葡萄糖灌胃30 min后更加明显;空腹血清GIP由术前的(7.65±0.75)pmoL/L下降至(4.28±0.08) pmol/L(P＜0.05),经25％葡萄糖灌胃30 min后更加明显.胰腺GLP-1R mRNA表达由术前的(1.01±0.02)倍上升至(5.38±0.65)倍(P＜0.05);胰腺GIP mRNA术前术后无明显变化.结论 GBP对SD大鼠2型糖尿病模型具有明显的治疗作用;其可能机制是过早进入空肠下段的食物,促进GLP-1分泌、减少GIP分泌,同时促进GLP-1R高表达,进而促进胰岛素分泌和(或)增加胰岛素敏感性.     

肠促胰素在2型糖尿病治疗中的作用

肠促胰素是经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、具有促进胰岛素分泌作用的一类激素;人体中,胰升糖素样肽1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)发挥肠促胰素效应.根据近期发表的研究,本文回顾了肠促胰素的生理作用,同时阐述了 GIP和GLP-1在2型糖尿病治疗中的特点.     

肥胖对糖尿病模型大鼠血清胰高血糖样肽-1表达的影响

目的探讨肥胖对糖尿病大鼠血清胰高血糖样肽(GLP)-1表达的影响。方法选取60只雄性大鼠,随机选取20只给予正常喂养纳入对照组,其余40只给予链脲菌素30 mg/kg制成糖尿病大鼠模型,按照随机数字表法分为两组,每组各20只,分别给予普通饲料以及高脂喂养12 w计算Lee指数,并纳入肥胖组及非肥胖组。应用酶联免疫法(ELISA)分别测定三组大鼠血清GLP-1、白细胞介素(IL)-18以及肿瘤坏死因子(TNF)-α、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,分析血清GLP-1水平与IL-18、TNF-α相关性。结果肥胖组大鼠Lee指数、空腹血糖(FBG)、TG、TC、LDL-C、IL-18、TNF-α显著高于非肥胖组和对照组大鼠,而血清GLP-1、HDL-C显著低于非肥胖组和对照组大鼠;非肥胖组大鼠Lee指数、FBG、TG、TC、LDL-C、IL-18、TNF-α显著高于对照组大鼠,GLP-1、HDL-C显著低于对照组大鼠(P<0.05);Spearman相关性分析可知,大鼠血清GLP-1水平与Lee指数、FBG、IL-18、TNF-α均呈显著负相关(P<0.05)。结论肥胖会显著降低大鼠血清GLP-1表达,而随着IL-18、TNF-α水平的升高,血清GLP-1水平逐渐降低,为预防及治疗糖尿病提供了新的思路。     

二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展

肠促胰素是一类由肠道分泌的葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌因子，主要由胰高糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生、发展中发挥重要作用。二肽基肽酶4（DPP-4）是灭活GLP-1的关键酶，其抑制剂是一种新型的口服降糖药，可以提高血液中内源性GLP-1和GIP水平，有效降低血糖并有良好的耐受性。本文就DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的进展作一综述。     

4 胰岛素对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽反应的第二时相缺陷可能也涉及到2型糖尿病的发病(ADA 2001年会,43-OR)

丹麦的研究者研究了2型糖尿病患者对胰升糖素样肽(GLP)-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)刺激后胰岛素与C肽第一、二时相的分泌反应.8例2型糖尿病患者及6例对照者为研究对象,分别于4 d进行4种不同的实验.在高血糖钳夹试验中,分别给予1 pmol GLP-1、4 pmol GIP、16 pmol GIP或不给予激素.2型糖尿病患者第一时相(0～20 min)的胰岛素与C肽曲线下面积在输入GLP-1及低剂量GIP后正常且几乎没有差别,仅输入葡萄糖后有所降低.而第二时相(20～120 min)胰岛素与C肽的反应在输入低剂量GIP之后均较输入GLP-1有明显降低,仅输入葡萄糖时却明显升高.二者对高剂量、低剂量GIP的反应相似.高血糖钳夹试验中血浆葡萄糖浓度在进行试验的4 d内无差别.健康对照组在输入GIP后胰岛素、C肽第一、二时相的分泌反应均正常.因此认为2型糖尿病患者保留对GLP-1反应的第一、二时相,而对GIP 反应的第二时相有缺陷,这可能造成2型糖尿病的发病.     

Roux-en-Y术后2型糖尿病动物模型肠促胰岛素变化

目的 探讨Roux-en-Y胃转流术(RYGB)对2型糖尿病(T2DM)滇南小耳猪降糖作用的机制.方法 将15只健康雌性滇南小耳猪随机分为正常对照组(NC组)、糖尿病手术组(DO组)和糖尿病对照组(DC组),每组5只.分圈饲养,NC组给普通饮食,DO组和DC组采用高糖高脂饮食加小剂量链尿佐菌素诱导建立T2DM滇南小耳猪动物模型.8w末DO组行RYGB术,检测各组初始、术后2、4、8 w空腹血糖、血清胰岛素、血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、胰高血糖素样肽-l(GLP-1)的变化.结果 与NC、DC组相比,DO组术后2 w空腹血糖值降低(P＜0.01),空腹胰岛素值升高(P＜0.05),空腹GIP降低(P＜0.05),空腹GLP-1值升高(P＜0.05).结论 RYGB能显著降低T2DM小型猪的血糖值,可能是通过肠促胰岛素的变化引起.     

替利帕肽在2型糖尿病治疗中的降糖机制、临床作用及不良反应研究进展

替利帕肽是由双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体合成的激动剂,其可通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、改善胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能而发挥降糖作用,是治疗2型糖尿病的新型药物.除降糖作用外,替利帕肽还能显著减轻患者体质量,同时参与保护心血管功能.其不良反应包括胃肠道反应、食欲下降、...     

胰高血糖素样肽-1对肥胖2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的改善作用

目的探讨胰高血糖素样肽(GLP)-1对肥胖2型糖尿病(T2DM)大鼠胰岛素敏感性的改善作用及机制。方法 12只6周龄雄性SD大鼠随机分为T2DM组、T2DM+GLP-1组及正常对照组(NC组)。T2DM组及T2DM+GLP-1组高脂喂养、NC组普食喂养4 w,给予T2DM组及T2DM+GLP-1组链脲佐菌素(STZ)30 mg/kg腹腔注射建立T2DM模型。受试大鼠进行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验。T2DM+GLP-1组大鼠在钳夹实验前30 min开始持续输注GLP-1,检测钳夹实验120 min葡萄糖输注率及0、30、60、90、120 min血清胰岛素浓度。Wester印迹法测定大鼠腓肠肌丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)磷酸化水平。结果与NC组比较,T2DM组钳夹实验120 min葡萄糖输注率降低(P0.05),骨骼肌Akt磷酸化水平下降;与T2DM组比较,T2DM+GLP-1组钳夹实验120 min葡萄糖输注率增加(P0.05),骨骼肌Akt磷酸化水平升高;各组间胰岛素浓度变化无差异(P0.05)。结论 GLP-1可以增加平静状态T2DM大鼠葡萄糖摄取,改善骨骼肌的胰岛素敏感性,这一改善作用不依赖于胰岛素浓度的增加。     

由肠道讲起——从胃肠激素到联合治疗

胰高血糖素样肽(GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)等许多胃肠道激素通过影响胰岛素分泌、肝糖代谢和食物摄入调节糖代谢.GLP与GIP的联合、GLP与胰高血糖素的联合提供了治疗糖尿病和肥胖的新途径,而在一个分子中整合3个内源性激素开辟了治疗新理念.     

灵芝多糖调节糖尿病大鼠血糖、血脂的实验研究

目的研究灵芝多糖对糖尿病大鼠血糖、胰岛素和血脂的影响.方法链脲佐菌素制备SD大鼠糖尿病模型,测定灵芝多糖治疗前后血清中葡萄糖、胰岛素、总胆固醇(TC)及甘油三酯(TG)的水平.结果灵芝多糖治疗后,糖尿病大鼠血糖水平显著下降(P＜0.05)、血清胰岛素水平显著升高(P＜0.05),血清TC和TG水平都显著降低(P＜0.05).结论灵芝多糖对糖尿病有一定的治疗作用,其作用可能和灵芝多糖促进胰岛素分泌有关.     

黄连解毒汤对糖耐量减低大鼠的糖尿病延缓作用

目的 观察黄连解毒汤对糖耐量减低(IGT) Zucker糖尿病肥胖(ZDF,fa/fa)大鼠糖尿病发病的延缓作用并探讨相关机制.方法 以高脂饲料诱导20只ZDF大鼠至IGT期后,将大鼠按随机数字表法分为模型组及黄连解毒汤干预组(黄连组),每组10只,并以Zucker Lean(fa/+)大鼠作为正常对照组,其中,黄连组以黄连解毒汤0.075 g/d灌胃干预,模型组及正常对照组以同体积双蒸水对照,以干预3周后,模型组全部发展至糖尿病为实验终点.行口服葡萄糖耐量试验(OGTF)观察黄连组糖尿病发病率.以酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆脂多糖、胰高血糖素样肽-l(GLP-1)、胰岛素及胰高血糖素(GC)水平,并以稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评价胰岛素抵抗;以免疫组化方法观察不同组间回肠occludin、zonula occludens (ZO)-1、核因子-κB和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达.结果 药物干预3周后,模型组全部发展为糖尿病,而黄连组仅50％发展为糖尿病,且与模型组相比,黄连组空腹血糖水平(F=13.940,P＜0.01)显著下降.随着糖尿病病程进展,模型组大鼠空腹血浆GC(F=51.045,P＜0.01)、HOMA-IR(F=19.260,P＜O.01)、脂多糖(F=10.661,P＜0.05)、GLP-1(F=7.077,P＜0.01)水平逐渐升高,而胰岛素(F=13.445,P＜0.01)水平逐渐下降;干预3周后,与模型组相比,黄连组胰岛素(F=1.020,P＞0.05)、HOMA-IR(F=13.227,P＜0.01)、GC(F=23.440,P＜0.05)、脂多糖(F=22.636,P＜0.01)水平均有不同程度下降,GLP-1水平升高(F=4.954,P＜0.05).在回肠,与正常对照组相比,模型组核因子-κB (F=91.951,P＜0.01)和TNF-α(F=83.633,P＜0.01)的表达增加,而occludin(F=105.653,P＜0.01)及ZO-1 (F=71.753,P＜0.01)表达明显减少.黄连组上述指标均有明显改善(P均＜0.01).结论 黄连解毒汤可能通过改善GLP-1的分泌、减轻肠道炎性反应并维持肠道屏障功能,对IGT期ZDF大鼠有延缓T2DM发病的作用.     

幽门螺杆菌对2型糖尿病肠促胰岛素水平的影响

2型糖尿病(12DM)人群的幽门螺杆菌(Helicobactor pylori,Hp)感染率较高.研究发现,Hp可影响感染者的血糖水平,还可影响胃肠激素分泌.肠促胰岛素[主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和依赖葡萄糖的促胰岛素分泌多肽(GIP)]在血糖调节过程中具有蘑要意义,Hp是否对肠促胰岛素有影响目前鲜有报道.本研究通过观察合并Hp感染的,T2DM患者及健康体检者Hp根除前后GLP-1与GIP水平变化,了解Hp对肠促胰岛素水平的影响.     

利格列汀在老年2型糖尿病患者中的临床应用

多数老年2型糖尿病患者合并及并发多种基础疾病,多存在有心、肝、肾、脑、胰腺等器官功能的不同程度减退。美国前瞻性糖尿病研究显示,理想的血糖控制并不能阻止胰岛β细胞功能的进行性衰竭~([1])。病因可归于胰岛细胞功能缺损~([2]),通过肠促胰岛素(incretin)激素作用而改善胰岛功能是治疗2型糖尿病的新途径。葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖-1(GLP-1)素样肽是人类重要的肠促胰岛素激素,因用餐刺激而分泌的胰岛素有50%~60%通过GIP和GLP-1实现~([3])。GIP和GLP-1仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌,而血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌~([4])。2型糖尿病患者的incretin作用减弱,对GIP反应减弱,而保留对GLP-1反应,糖尿病患者血浆GLP-1浓度低。GLP-1由肠道L细胞分泌,具有促进胰岛素分泌,促进胰岛细胞生长、增殖和分化并抑制胰岛β细胞凋亡等多种作用。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4,减少GLP-1的降解,增加GLP-1的血浆浓度,改善餐后血糖控制。此外DPP-4抑制剂还抑制GIP,垂体腺苷酸环化酶激活多肽,胃泌素释放肽等参与糖调节的其他肽类的降解。因此,除GLP-1外,DPP-4抑制剂可能具有有益于糖尿病治疗的作用,并且可能最大限度保护胰岛功能,不增加体重,避免低血糖等。我科自2014年6月用利格列汀(商品名:欧唐宁)治疗血糖控制欠佳的老年T_2DM获得了一些临床体会,汇报如下:     

Effect of early insulin pump intensive therapy on GLP-1 of newly diagnosed type 2 diabetes

目的 探讨早期胰岛素泵强化治疗(CSII)对初发2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的影响.方法 将40例初发的2型糖尿病患者随机分为两组:胰岛素泵(CSII)组(20例)及常规皮下注射胰岛素(MSII)组(20例),比较两组患者治疗前后的空腹血糖(FPG)、2小时餐后血糖(2hPG)、GLP-1及C肽等各项指标变化.结果 CSII组和MSII组治疗前后FPG、2hPG水平均较治疗前明显下降,GLP-1及C肽较治疗前明显升高,差异均具有统计学意义(P＜0.05).CSII组FPG、2hPG、GLP-1及C肽治疗前后变化量明显高于MSII组(P＜0.05).结论 早期胰岛素泵强化治疗明显升高初发2型糖尿病患者GLP-1水平,在糖尿病早期,不仅可以有效控制血糖,还可以通过升高GLP-1改善胰岛功能,提高胰岛素敏感性.     

利拉鲁肽治疗4周可改善高脂饮食诱导的肥胖与胰岛素抵抗小鼠的血糖和学习记忆能力

利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,包括利拉鲁肽在内的GLP-1可以通过血脑屏障,改善脑功能。本研究旨在证实应用利拉鲁肽对高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗小鼠除具有降糖作用外,还可提高小鼠的认知功能。     

糖依赖性胰岛素释放肽在脂肪代谢中的作用

越来越多的研究表明,糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)在脂代谢中具有重要的促合成作用,包括对葡萄糖摄取、脂肪酸合成、脂蛋白脂酶活性的刺激,造成脂肪酸在脂肪组织的沉积.同时,GIP可抑制胰高血糖素和异丙肾上腺素诱导的脂肪分解,进而增加脂肪的堆积.在肥胖的动物模型中,长期阻断GIP的信号转导可以明显改善血糖、减轻体重,此外,还可减少高脂饮食诱导的肥胖的发生.以上研究结果为肥胖、糖尿病的预防和治疗提供了一种新的思路.     

肥胖糖尿病大鼠血清GLP-1及TNF-α、IL-18关系的研究

雄性大鼠80只,随机选取60只以链脲菌素(STZ)30mg/kg制成糖尿病大鼠模型。令20只正常喂养,为对照组。将成模大鼠随机分为2组:普通饲料喂养组与高脂喂养组,分别给与普通饲料及糖高脂饲料喂养12周后尾静脉采血。测定Lee指数、血脂、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。以高脂饲料组Lee指数较普通饲料组显著升高为肥胖糖尿病大鼠成膜。将大鼠分为非肥胖组及肥胖组。给予两组大鼠500g/L葡萄糖按2g/kg体质量灌胃,30分钟后尾静脉采血。应用酶免法(ELISA)方法测定两组大鼠血清GLP-1、IL-18、TNF-α水平及大鼠服糖后30分钟血清GLP-1水平。结果:与对照组相比,肥胖组及非肥胖组血清空腹及糖负荷后GLP-1水平降低、TNF-α、IL-18水平升高(P<0.01)。与非肥胖组相比,肥胖组血清空腹及餐后GLP-1水平降低、TNF-α、IL-18水平升高(P<0.05)。相关分析显示,GLP-1与TNF-α、IL-18、Lee指数、低密度脂蛋白(LDL-C))、餐后血糖具有相关性(P<0.05)。GLP-1水平与IL-18、TNF-α呈负相关(P<0.01)。结论:肥胖降低2型糖尿病大鼠血清GLP-1水平,GLP-1水平的降低可能与IL-18、TNF-α相关。     

血清真胰岛素、C肽水平及肥胖与老年高血压的关系

目的探讨血清真胰岛素、C肽水平及肥胖与老年高血压的关系。方法将35例老年高血压非糖尿病患者按体重指数分为肥胖组(n=20)与非肥胖组(n=15),以20例老年健康者作为对照组,采用微粒子化学发光法测定空腹血清真胰岛素、C肽,以稳态模型评估法评价胰岛素抵抗(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(HOMA-islet)。结果肥胖组和非肥胖组血清真胰岛素、C肽水平及HOMA-IR和HOMA-islet指数均高于健康对照组。相关性分析显示血清真胰岛素与C肽、FPG、LDL-C、血尿酸水平呈正相关关系。结论老年高血压非糖尿病患者,特别是伴有肥胖者,血清真胰岛素、C肽、TC、LDL-C及血UA水平较健康老年人明显增高,存在IR、高胰岛素血症及代偿性胰岛β细胞功能增高。老年高血压非糖尿病患者血清真胰岛素水平与C肽、FPG、LDL-C、血UA呈明显正相关。     

艾塞那肽治疗肥胖2型糖尿病23例临床分析

在2型糖尿病患者中存在较为严重的胰岛素抵抗,患者血糖波动大,不易控制。艾塞那肽(exenatide)是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,是一种新型的2型糖尿病治疗药物。本研究就艾塞那肽在肥胖2型糖尿病患者中的作用与疗效进行探讨。     

2型糖尿病早期应用利拉鲁肽的益处

随着2型糖尿病的病程进展,临床医生会面临越来越多的挑战,传统的降糖药物不能满足2型糖尿病复杂的治疗需求.胰升糖素样肽1( GLP-1)具有多重生理作用,可以满足糖尿病治疗的多方面需求.研究显示人GLP-1类似物——利拉鲁肽在2型糖尿病患者早期应用可有效控制血糖,同时保护β细胞、减低体重,并降低肥胖患者糖尿病前期的患病率,带来多重获益.本文就利拉鲁肽早期应用的临床益处作综述.