| 新型M5胆碱受体选择性拮抗剂的发现及药理活性研究 |
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| 引用本文： | 李苗苗,黄 辰,季培逸,赵兰雪,徐见容,唐德伟,王 昊. 新型M5胆碱受体选择性拮抗剂的发现及药理活性研究[J]. 现代生物医学进展, 2020, 0(12): 2207-2213 |
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| 作者姓名： | 李苗苗 黄 辰 季培逸 赵兰雪 徐见容 唐德伟 王 昊 |
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| 作者单位： | 上海交通大学医学院药理学与化学生物学系 上海 200025;上海健康医学院 上海 201318;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科 上海 200127 |
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| 基金项目： | 国家自然科学基金项目（81973297；81601536） |
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| 摘 要： | 目的:选择性拮抗M5胆碱受体可成为治疗药物成瘾的新途径,本文旨在利用虚拟筛选、结构优化、分子与细胞水平的药理活性评价,以期获得新型M5胆碱受体选择性拮抗剂。方法:通过虚拟筛选获得具有新型骨架的候选化合物,以该结构为基础进行结构优化;利用放射配基实验对系列化合物进行活性测定;进一步评价其亲和力对各胆碱受体亚型的选择性,并利用细胞内钙离子释放实验评价其拮抗活性。结果:通过虚拟筛选得到具有新型骨架的M5胆碱受体拮抗剂WXY-1-1,对其进行三轮结构优化共合成20个化合物;放射配基实验表明,其中化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有亚微摩尔级亲和力(Ki=0.7μM)且具有亚型选择性(高出其他4个亚型9-35倍);钙流实验表明,化合物WXY-3-5对M5胆碱受体亚型具有拮抗活性(IC_(50)=6.1μM)。结论:通过虚拟筛选、结构优化以及药理活性评价,获得具有新骨架的M5胆碱受体选择性拮抗剂,为后续药物开发提供了新的先导结构。
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| 关 键 词： | M5胆碱受体；拮抗剂；药理活性；亚型选择性；虚拟筛选 |
| 收稿时间： | 2020-02-28 |
| 修稿时间： | 2020-03-25 |
Discovery of Novel Subtype-selective M5 Acetylcholine Receptor Antagonists and Evaluation of Pharmacological Activities |
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| LI Miao-miao,HUANG Chen,JI Pei-yi,ZHAO Lan-xue,XU Jian-rong,TANG De-wei,WANG Hao. Discovery of Novel Subtype-selective M5 Acetylcholine Receptor Antagonists and Evaluation of Pharmacological Activities[J]. Progress in Modern Biomedicine, 2020, 0(12): 2207-2213 |
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| Authors: | LI Miao-miao HUANG Chen JI Pei-yi ZHAO Lan-xue XU Jian-rong TANG De-wei WANG Hao |
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| Affiliation: | Department of Pharmacology and Chemical Biology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200025, China;Shanghai University of Medicine & Health Sciences, Shanghai, 201318, China;Department of Nuclear Medicine, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127, China |
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| Abstract: | |
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| Keywords: | M5 muscarinic acetylcholine receptor Antagonist Pharmacological activity Subtype-selectivity Virtual screening |
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