丁苯酞通过增强抗氧化活性保护局灶性脑缺血再灌注大鼠

目的 探讨丁苯酞对脑缺血再灌注损伤的保护作用和可能机制.方法 60只健康清洁级成年Sprague-Dawley大鼠,随机分为假手术组、生理盐水对照组、小剂量丁苯酞组和大剂量丁苯酞组,每组15只.应用线栓法建立局灶性脑缺血再灌注模型.再灌注开始时,小剂量丁苯酞组和大剂量丁苯酞组分别腹腔注射丁苯酞注射液100 mg/k和400 mg/kg,假手术组和生理盐水组分别腹腔注射生理盐水0.5 ml/kg.所有大鼠在缺血再灌注24h后处死.结果 小剂量丁苯酞组(t=1.488,P=0.000)和大剂量丁苯酞组(=2.362,P=0.000)神经功能缺损程度较生理盐水组均显著性改善,其中大剂量丁苯酞组较小剂量丁苯酞组改善更为显著(t=-0.873,P=0.000).小剂量丁苯酞组(t=18.589,P=0.000)和大剂量丁苯酞组(=36.963,P=0.000)脑梗死体积较生理盐水对照组显著性缩小,其中大剂量丁苯酞组梗死体积较小剂量丁苯酞组缩小更显著(t=-18.374,P=0.000).HE染色显示,生理盐水对照组神经元稀疏、大量变性坏死,细胞间隙增大,细胞间质空泡样改变.丁苯酞组神经元变性坏死明显减少,存活神经细胞增多,大剂量丁苯酞组改善更为显著.小剂量丁苯酞组和大剂量丁苯酞组SOD活性较假手术组和生理盐水对照组显著性增高(P均＜0.05),其中大剂量丁苯酞组SOD活性显著性高于小剂量丁苯酞组(t=80.199,P=0.000);小剂量丁苯酞组和大剂量丁苯酞组MDA水平较假手术组和生理盐水对照组显著性降低(P均＜0.05),其中大剂量丁苯酞组MDA水平显著性低于小剂量丁苯酞组(t=-1.308,P=0.000).结论 丁苯酞对缺血再灌注损伤的保护作用可能与机体抗氧化活性增强有关.     

丁苯酞对局灶性脑缺血大鼠脑水肿和梗死周围组织磷酸化肌球蛋白轻链表达的影响

目的 探讨丁苯酞对局灶性脑缺血大鼠脑水肿和梗死周围组织磷酸化肌球蛋白轻链表达的影响.方法 成年雄性Sprague-Daw ley大鼠212只,按随机数字表法分为假手术组（n=12）、脑缺血组（n=l00）和丁苯酞组（n=100）（40 mg/kg,1次/d,灌胃）;脑缺血组和丁苯酞组再分为6h、12 h、ld、3d和7d组（每个时间点各20只）.光化学法建立大鼠局灶性脑缺血模型,2,3,5-氯化三苯基四氮唑（2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC）染色法检测脑梗死体积（n=5）,干湿重法检测脑组织含水量（n=5）,免疫组化（n=5）和蛋白质印迹法（n=5）检测梗死周围皮质p-MLC蛋白表达.结果 TTC染色显示,假手术组未见梗死灶,丁苯酞组各时间点梗死体积均显著性小于脑缺血组相同时间点（P均＜0.05）.干湿重法显示,缺血组和丁苯酞组脑组织含水量均显著性高于假手术组（P均＜0.05）,但丁苯酞组各时间点脑组织含水量均显著性低于脑缺血组相同时间点（P均＜0.05）.免疫组化和蛋白质印迹均显示,缺血组和丁苯酞组脑组织梗死周围皮质p-MLC表达均较假手术组显著性上调（P均＜0.05）,但丁苯酞组各时间点脑组织梗死周围皮质p-MLC表达均显著性低于缺血组相同时间点（P均＜0.05）.结论 丁苯酞可通过减轻脑缺血引起的p-MLC表达上调而减轻脑水肿,进而缩小梗死体积,从而发挥神经保护作用.     

dl-3-正丁基苯酞软胶囊治疗轻中度急性缺血性脑卒中的开放临床研究

目的 观察国家Ⅰ类新药dl-3-正丁基苯酞软胶囊对轻中度急性缺血性脑卒中的疗效及安全性。方法对急性缺血性脑卒中患者进行随机对照或开放临床试验，参加随机试验的受试者依服药方法不同再分为3次／d给药（200mg／次）和2次／d给药（200mg／次）两个亚组；开放试验受试者均3次／d给药（200mg／次）。所有受试者基础用药均为复方丹参注射液。分别于治疗后第11天和第21天进行神经功能缺损评分及日常生活活动能力量表评分，观察和记录不良事件。结果（1）随机对照试验共入选28例患者，经dl-3-正丁基苯酞软胶囊治疗后，A组（3次／d给药）有效率为83．33％（15／18），B组（2次／d给药）40．00％（4／10），组间差异有统计学意义（P〈0．05）；A组治疗第11天和第21天神经功能缺损评分和日常生活活动能力量表评分与B组比较，差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）。开放试验入选患者34例，与随机试验28例合计进行总体疗效评估。（2）总体疗效评估显示，总有效率为72．58％（45／62）；与治疗前相比，治疗后第11天神经功能缺损评分明显减少，日常生活活动能力量表评分明显增加（均P〈0．01）；治疗后第21天神经功能缺损评分和日常生活活动能力量表评分优于第11天（均P〈0．01）。（3）RE用dl-3-正丁基苯酞软胶囊后的主要不良反应为丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶水平轻中度升高，发生率为4．62％（3／65），停药后可恢复至正常水平。结论dl-3-正丁基苯酞软胶囊对轻中度急性缺血性脑卒中疗效显著，不良反应少且为可逆性，临床应用安全；3次／d用药组疗效优于2次／d用药组。     

An update on benzofuran inhibitors: a patent review

ABSTRACT

Introduction: Benzofuran is a fundamental unit in numerous bioactive heterocycles. They have attracted chemists and medical researchers due to their broad range of biological activity, where some of them possess unique anticancer, antitubercular, antidiabetic, anti-Alzheimer and anti-inflammatory properties. The benzofuran nucleus is present in a huge number of bioactive natural and synthetic compounds. Benzofuran derivatives have potent applications in pharmaceuticals, agriculture, and polymers. The recent developments considering the biological activities of benzofuran compounds are reported. They have a vital role as pronounced inhibitors against a number of diseases, viruses, fungus, microbes, and enzymes.

Areas covered: This review covers the recent developments of biological activities of benzofurans during the period 2014–2019. The covered areas here comprised antimicrobial, anti-inflammatory, antitumor, antitubercular, antidiabetic, anti-Alzheimer, antioxidant, antiviral, vasorelaxant, anti-osteoporotic and enzyme inhibitory activities.

Expert opinion: In addition to the already commercialized 34 benzofurans-based drugs in the market, this chapter outlines several potent benzofuran derivatives that may be useful as potential pro-drugs. It is also focused on providing details of SAR and the effect of certain functional groups on the activity of the benzofuran compounds. The presence of -OH, -OMe, sulfonamide, or halogen contributed greatly to increasing the therapeutic activities comparing with reference drugs.     

丁苯酞联合尿激酶治疗急性脑梗死的临床观察

目的观察丁苯酞联合尿激酶治疗急性脑梗死的疗效和安全性。方法将46例经DWI、PWI证实存在半暗带的急性脑梗死患者,随机分为治疗组(丁苯酞+尿激酶)23例、对照组(尿激酶组)23例、对2组病例在治疗前、治疗后进行NIHSS评分、检测2组超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)值并记录患者的APTT值变化,观察颅内出血等并发症的发生情况。结果经治疗后,2组患者的NIHSS评分均比治疗前明显好转,且治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);治疗组血清SOD活性明显升高,MDA水平显著下降(P<0.05);2组的APTT值变化差异无统计学意义;经临床观察2组患者均无继发颅内出血发生。结论丁苯酞可能通过抑制自由基的生成、保护线粒体功能,进而改善神经功能缺损,且与尿激酶联用时未影响凝血功能及增加颅内出血的风险。     

丁苯酞软胶囊联合依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的效果观察

目的：观察丁苯酞软胶囊联合依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的疗效。方法急性脑梗死患者60例随机分为依达拉奉组和联合治疗组,每组30例。2组均采用相同的基础治疗和对症处理。依达拉奉组静滴依达拉奉注射液30mg＋生理盐水150mL,2次／d,连用14d;联合治疗组给予丁苯酞软胶囊空腹口服,2粒（0.2g）／次,3次／d,静滴依达拉奉注射液30mg＋生理盐水150mL,2次／d,均连续用14d。分别在治疗前及治疗第15天进行MRI检查评估患者脑梗死体积,并进行神经功能缺损评分（NIHSS）。结果治疗第15天时,联合治疗组脑梗死体积显著小于依达拉奉组（P＜0.01）,2组NIHSS评分与治疗前比较均明显降低,差异有统计学意义（P＜0.05）;2组NIHSS评分比较,联合治疗组明显低于依达拉奉组（P＜0.05）;显效率明显高于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论丁苯酞软胶囊联合依达拉奉注射液治疗急性脑梗死,可明显缩小脑梗死体积,显著改善神经功能,减少致残率,疗效确切,无严重不良反应,值得临床推广应用。     

PCDDs, PCdfs and Co-PCBs in human breast milk samples collected in Tokyo, Japan

Aim: To observe the distribution of PCDD/Fs and Co-PCBs in samples of human breast milk collected in Japan. Methods: Using high-resolution gas chromatography, milk samples for polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs; 14 congeners), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs; 15 congeners) and coplanar polychlorinated biphenyls (Co-PCBs; 12 congeners) from 240 mothers residing in Tokyo were analysed. There were 120 donors each of primiparae and secundiparae, each group including 60 donors aged 25 to 29 y (“the younger group”) and 60 aged 30 to 34 y (“the older group”). Individual milk samples (about 50 ml) were obtained 30 d after delivery in 1999 and in 2000. Results: The mean toxic equivalent (TEQ) level of PCDD/Fs (the sum of PCDDs and PCDFs) was 14.9 pg TEQ/g fat, of Co-PCBs 10.6 pg TEQ/g fat, and the total sum of PCDD/Fs and Co-PCBs was 25.6 pg TEQ/g fat. The mean TEQ levels of PCDD/Fs, Co-PCBs, and total PCDD/Fs and Co-PCBs were higher in primiparae than in secundiparae. In each of these, the levels were higher in the subgroup of older mothers. In the secundiparae, the mean levels were lower in the group of mothers who had breastfed their first babies than in those who bottle-fed or partly bottle-fed their first born.

Conclusions: The concentrations of PCDD/Fs and Co-PCBs in the breast milk of Japanese women were slightly lower than those described in previous studies conducted in Japan and other countries; and the concentrations of PCDD/Fs and Co-PCBs in the breast milk were influenced mainly by the mother's age and nursing history.     

dl-3-正丁基苯酞软胶囊与阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中的多中心、随机、双盲双模拟对照研究

目的 观察国家一类新药正丁基苯酞(NBP)治疗急性缺血性脑卒中的疗效及安全性.方法 在使用复方丹参静脉点滴的基础上,对197例首次发作72 h以内,NIHSS评分在5～25分的颈内动脉系统急性脑梗死患者进行多中心、随机、双盲、阿司匹林对照研究,分为NBP治疗组和阿司匹林对照治疗组.结果 总有效率(基本痊愈+显著进步)NBP组为74.7%,阿司匹林组为60.9%(CMH检验值为4.0,P=0.047);NIHSS总评分、总评分差值、Barthel指数在治疗后第11天和第21天改善的程度明显优于对照组.两组治疗后血常规和血液生化指标变化无统计学意义.NBP的主要不良反应是氨基转移酶升高,以天冬氨酸氨基转移酶轻度升高为主,两组的异常率分别为4.34%和0.结论 NBP对缺血性脑卒中的急性期治疗有效,临床应用安全.     

丁苯酞对局灶性脑梗死大鼠脑水肿、血脑屏障通透性和皮质RhoA表达的影响

目的 探讨丁苯酞对局灶性脑梗死大鼠脑水肿、血脑屏障通透性和皮质RhoA表达水平的影响.方法 雄性Sprague-Dawley大鼠220只,按随机数字表法分为假手术组、脑缺血组和丁苯酞组（40 mg/kg,1次/d,灌胃）.采用光化学法建立大鼠局灶性脑梗死模型.分别于模型制作后3、12、24、72和144 h时,采用干湿重法和伊文思蓝渗出法检测脑组织含水量和血脑屏障通透性.在模型制作后24 h,采用免疫组化染色和蛋白质印迹法检测梗死周围皮质RhoA蛋白表达水平.结果 与假手术组比较,脑缺血组和丁苯酞组脑组织含水量（除6h时间点外）和血脑屏障通透性均显著性增高（P均＜0.05）.免疫组化染色和蛋白质印迹分析提示,脑缺血组和丁苯酞组梗死周围皮质RhoA表达显著上调.与脑缺血组比较,丁苯酞组各时间点脑组织含水量和血脑屏障通透性均显著性降低（P均＜0.05）,RhoA表达水平也显著性降低（P＜0.05）.结论 丁苯酞可减轻局灶性脑梗死大鼠脑水肿,抑制血脑屏障的破坏,下调RhoA表达.     

dl-3-正丁基苯酞治疗中度急性缺血性脑卒中的多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究

目的　观察国家一类新药dl 3 正丁基苯酞胶囊治疗中度急性缺血性脑卒中的疗效以及安全性。方法　在使用复方丹参静脉点滴的基础上,对201例首次发作的72h以内的颈内动脉系统急性脑梗死患者进行了多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究。神经系统功能评分采用的是全国第四届脑卒中会议制定的标准。结果　总有效率(基本痊愈 显著进步)为70 3% (64 /91),对照组为40 4% (40 /99) (P<0 01);神经功能缺损量表评分在治疗后第11天和第21天分别为12 62±7 73和8 98±7 55,明显优于对照组的15 63±7 25和12 42±7 35 (P<0 01);生活能力状态量表的评分在治疗后第11天和第21天分别为3 42±1 46和2 51±1 65,改善的程度明显优于对照组的3 83±1 29和3 20±1 48(P<0 01)。dl 3 正丁基苯酞胶囊的主要不良反应是肝功能异常,以丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶轻和中度升高为主,两者的异常率分别为17 5%和6 2%。1例受试者ALT升高持续最长时间为40d;其他少见的副作用是消化道症状等,以上副作用均随停药而消失。结论　dl 3 正丁基苯酞胶囊对中度缺血性脑卒中的急性期治疗是有效的,副作用是可逆的,临床应用是安全的。