氟马替尼与伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病慢性期患者的有效性及严重血液学不良反应发生率比较

目的比较氟马替尼与伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病(CML)慢性期患者的治疗反应、结局以及严重血液学不良反应发生率。方法回顾性收集来自国内76个中心自2006年1月至2022年11月期间确诊、年龄≥18岁、确诊后6个月内接受氟马替尼或伊马替尼作为一线治疗且临床资料相对完整的CML慢性期病例。通过倾向性评分匹配(PSM)减少一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物选择偏倚, 比较两种TKI的治疗反应及结局。结果研究最终纳入4 833例接受伊马替尼(4 380例)和氟马替尼(453例)作为一线治疗的成人CML慢性期患者。伊马替尼治疗组中位随访54(IQR:31～85)个月, 7年完全细胞遗传学反应(CCyR)、主要分子学反应(MMR)、分子学反应4(MR4)和分子学反应4.5(MR4.5)累积获得率分别为95.2%、88.4%、78.3%和63.0%。7年无治疗失败生存(FFS)率、无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为71.8%、93.0%和96.9%。氟马替尼治疗组中位随访18(IQR:13～25)个月, 2年CCyR、MMR、MR4和MR4.5累积获得率分别为95.4%、86.5%、...     

联合社会人口学因素及临床因素预测初发慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应及结局北大核心CSCD

目的探讨影响初发慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)治疗反应及结局的社会人口学因素及临床因素,并联合社会人口学因素及临床因素分别建立针对治疗反应及结局新的预测模型。方法回顾性分析2006年1月至2020年12月在北京大学人民医院确诊的≥18岁初诊接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗、具有完整社会人口学及临床资料的CML-CP连续病例。应用Cox回归模型探索治疗反应和结局的独立影响因素,治疗反应包括完全细胞遗传学反应(CCyR)、主要分子学反应(MMR)、分子学反应4(MR^(4))、分子学反应4.5(MR^(4.5)),结局包括无失败生存(FFS)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)、CML相关生存(CML-OS)。结果研究共纳入1414例以伊马替尼(1176例)、尼洛替尼(170例)或达沙替尼(68例)为一线治疗的成人CML-CP患者,中位年龄40(18~83)岁,男性873例(61.7%)。多因素分析显示,受教育水平低(P值<0.001~0.070)和ELTS评分中/高危(P值<0.001~0.009)是较低的细胞遗传学、分子学反应获得率以及各种不良治疗结局的共同影响因素。此外,男性、农村户籍以及初诊时WBC≥120×10^(9)/L、HGB<115 g/L和一线伊马替尼治疗与较低的细胞遗传学反应和(或)分子学反应获得率均显著相关;单身、离异或丧偶、农村户籍以及初诊时WBC≥120×10^(9)/L、HGB<115 g/L和伴有合并症与较低的FFS、PFS、OS和(或)CML-OS率显著相关。联合社会人口学因素及临床因素分别建立针对治疗反应、治疗失败及疾病进展以及生存的预测模型,根据上述预测模型将整体患者分为各风险亚组,亚组间治疗反应及结局差异均具有统计学意义(P值均<0.001)。结论除临床因素外,社会人口学因素与CML-CP患者治疗反应及结局密切相关。联合社会人口学因素与临床特征可较好预测患者的治疗反应及结局。     

二代酪氨酸激酶抑制剂一线治疗慢性髓性白血病慢性期患者发生严重血细胞减少的相关因素及其对治疗反应和结局的影响北大核心CSCD

目的探索二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者发生严重血细胞减少的相关因素及其对治疗反应和结局的影响,并建立严重血细胞减少的预测模型。方法纳入2008年9月至2021年11月间在北京大学人民医院确诊并服用二代TKI作为一线治疗的成年CML-CP连续病例。采用二元Logistic模型、Fine-gray模型和Cox回归模型进行分析。结果共收集267例患者,中位年龄36(18~73)岁,男性156例(58.4%),服用尼洛替尼239例(89.5%),达沙替尼28例(10.5%)。43例(16.1%)患者在一线治疗开始后1.0(0.1~3.0)个月发生≥3级中性粒细胞和(或)血小板减少,持续1.0(0.1~24.6)个月。男性(OR=2.9,95%CI 1.2~6.8,P=0.018)、初诊年龄≥36岁(OR=3.2,95%CI 1.4~7.2,P=0.005)、脾脏肋缘下≥7 cm(OR=2.8,95%CI 1.2~6.6,P=0.020)以及HGB<100 g/L(OR=2.9,95%CI 1.3~6.8,P=0.012)与发生≥3级中性粒细胞和(或)血小板减少显著相关。根据回归系数,男性、初诊年龄≥36岁,脾脏肋缘下≥7 cm以及HGB<100 g/L各赋1分,可将患者分为低危、中危和高危3组,各组间血细胞减少发生率差异有统计学意义(P<0.001)。持续>2周的严重血液学不良反应与较低的完全细胞遗传学反应(HR=0.5,95%CI 0.3~0.7,P<0.001)和主要分子学反应(HR=0.4,95%CI 0.3~0.8,P=0.004)获得率显著相关,与二代TKI治疗失败、疾病进展和生存期无关。结论男性、初诊年龄≥36岁、脾脏肋缘下≥7 cm以及HGB<100 g/L与初发CML-CP患者服用二代TKI期间发生严重血细胞减少显著相关,联合四者建立的预测模型有助于识别严重血细胞减少的发生风险。严重血细胞减少持续>2周是细胞遗传学和分子学反应的不利因素。     

通关藤注射液逆转乳腺癌多柔比星耐药的作用机制

目的 探究通关藤注射液（Tongguanteng Injection,TGT）对乳腺癌多柔比星（doxorubicin,DOX）耐药的逆转作用及潜在作用机制。方法 分别用DOX、TGT、DOX＋TGT干预人乳腺癌DOX耐药MCF-7/DOX细胞株,采用CCK-8法、克隆形成实验检测细胞增殖;Combenefit软件定量分析药物联合作用指数;Transwell实验观察细胞迁移能力;TUNEL染色检测细胞凋亡率;利用罗丹明外排实验检测TGT对MCF-7/DOX细胞外排功能的影响;采用生物信息学手段预测TGT逆转乳腺癌DOX耐药的作用机制,并采用Western blotting实验检测TGT对MCF-7/DOX细胞中耐药相关蛋白表达的调控作用。结果 TGT可逆转MCF-7/DOX细胞的耐药性,且能够协同DOX抑制MCF-7/DOX细胞的增殖、迁移,促进细胞凋亡;此外,TGT增加细胞内Rho-123的蓄积（P＜0.001）。TGT成分靶标的基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）富集分析结果表明其主要参与调控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）、凋亡等信号通路。GEO数据库筛选得到MCF-7和MCF-7/DOX细胞差异表达基因823个,KEGG富集分析表明乳腺癌DOX耐药主要与PI3K/Akt、Ras相关蛋白1（Ras-proximate-1,Rap1）、凋亡等信号通路相关。TGT联合DOX显著下调MCF-7/DOX细胞中p-PI3K、p-Akt、B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）、三磷酸腺苷结合转运蛋白B1（adenosine triphosphate-binding cassette transporter B1,ABCB1）、ABCG2蛋白表达（P＜0.05、0.01）,且上调Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein,Bax）表达（P＜0.05）。结论 基于生物信息学结合细胞实验验证TGT联合DOX可通过抑制PI3K/Akt介导的凋亡相关信号通路,同时下调ABCB1、ABCG2蛋白表达逆转乳腺癌DOX耐药。为临床TGT与DOX联合用药提供了实验依据,为乳腺癌耐药的治疗提供新的思路。     

伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病慢性期患者获得分子学反应的临床预测模型

目的建立一线伊马替尼治疗的初发慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者获得分子学反应的临床预测模型。方法收集2006年1月至2022年3月在北京大学人民医院接受伊马替尼一线治疗的成人CML-CP连续病例, 将患者按2∶1比例随机分为训练集和验证集。在训练集中, 采用竞争风险模型探索主要分子学反应(MMR)及分子学反应4(MR4)的独立影响因素, 建立临床预测模型, 在验证集中完成内部验证。采用时间依赖性受试者工作特征曲线下面积(AUROC)评价预测模型区分度。结果共纳入1 364例患者, 训练集909例, 验证集455例。在训练集中, 多因素分析显示男性、ELTS评分中/高危、初诊时高WBC、低HGB水平与较低的MMR与MR4累积获得率显著相关。根据回归系数建立MMR临床预测模型:男性、ELTS评分中危及低HGB水平(<110 g/L)赋1分, ELTS评分高危、初诊时高WBC(≥130×109/L)赋2分;建立MR4临床预测模型:男性赋1分, ELTS评分中危与低HGB水平各赋2分, 初诊时高WBC(≥120×109/L)赋3分, ELTS评分高危赋4分。根据上述预测模型, 将...