肿瘤患者二氢嘧啶脱氢酶基因单核苷酸多态性分析

[目的]检测中国大陆肿瘤患者二氢嘧啶脱氢酶（DPD）基因Exon2、Exon13、Exon14和Exon18的单核苷酸多态性（SNP）类型及其发生频率，观察此SNP是否存在种族差异。[方法]2004年10月～2005年8月随机收集142例患者血标本，其中鼻咽癌患者60例，结直肠癌患者82例。采用PCR技术扩增DPYD基因的Exon2、Exon13、Exon14和Exon18外显子，从正反两个方向对扩增片段进行DNA测序和分析。[结果]在DPYD基因Exon2、Exon13、Exon14、Exon18中发现4种SNP,即T85C（7．04％）、A1627G（20．77％）、T1896C（11．62％）和G2194A（0．70％）。C61T、G62A、A74G、G1601A、T1679G、C1714G和GIVS14＋1ASNP在本研究中未发现。[结论]中国大陆肿瘤患者DPD基因Exon2、Exon13、Exon14、Exon18中存在4种SNP，分别为T185C、A1627G、T1896C和G2194A。     

冻干人胎盘因子对肿瘤化疗患者免疫功能影响的Ⅱ期临床研究

目的 探讨冻干人胎盘因子（PF）对肿瘤化疗患者免疫功能、生活质量、不良反应和客观疗效的影响。方法 收治116例患者，随机分为试验组（A组，化疗＋PF组）及对照组（B组，单用化疗组），化疗至少2个疗程。试验组第1日开始用胎盘因子，隔日一次，每次18mg肌注，持续3～4周。结果在免疫指标方面，除CD8外，治疗组CD3、CD4、CD4／CD8比值和NK细胞活性水平均有不同程度的升高，对照组则有不同程度的下降（均为P=0.000）。PF使纯蛋白衍生物皮试阳性率和强阳性比例明显增高（P=0.008）。治疗组腹泻、发热、并发感染的机会较少（P值分别为0．002、0.034、0．020），但注射部位疼痛则以治疗组较高（P=0.002）。PF对试验和对照组的化疗疗效无明显影响（P=0．529）。PF可使化疗患者的全身功能状态提高（P=0．002）。PF可改善食欲、精神状态、睡眠、疼痛和体重等指标，从而提高患者的生活质量，均达到差异有统计学意义。迄今，国内外未见同类报告。结论PF的多中心临床随机对照研究初步表明，PF可改善化疗后患者细胞免疫功能，对癌症化疗患者有一定辅助治疗价值。同时它还具有减少化疗不良反应、提高化疗的耐受性和提高化疗患者的生活质量的作用，PF毒副反应轻微，值得临床进一步研究和推广应用。     

DNA引物酶抑制剂碘化-3,3''-二乙基-9-甲基-硫杂羰花青诱导人白血病HL-60细胞凋亡

目的 研究DNA引物酶抑制剂碘化-3,3'-二乙基-9-甲基-硫杂羰花青(DMTCCI)诱导人粒细胞性白血病HL-60细胞凋亡并探索其机制.方法 分别采用不同浓度的DMTCCI处理培养于RPMI-1640培养基的HL-60细胞.采用MTT法检测DMTCCI对HL-60细胞的生长抑制作用.采用流式细胞仪和DNA琼脂糖凝胶电泳方法检测细胞凋亡.采用蛋白免疫印迹(Western blotting)法观察捌亡相关蛋白survivin,Bcl-xL,Bad,Bax,Bcl-2,caspase-9,caspase-3,caspase-6,PARP,DFF45和lamin B的表达.采用ApoAlert Caspase-3分析试剂盒检测caspase-3的活性.结果 DMTCCI具有抑制人白血病HL-60细胞增殖的作用,其IC50值为0.24μmol·L-1.流式细胞仪和DNA琼脂糖凝胶电泳结果显示,DMTCCI可诱导HL-60细胞凋亡.在经DMTCCI处理的HL-60细胞中,survivin和Bcl-xL蛋白的表达水平下调,Bad和Bax蛋白的表达水平上调,Bcl-2蛋白的表达水平无变化,caspase-9,caspase-3,caspase-6,PARP, DFF45和lamin B被分别裂解,产生相应裂解产物.在HL-60细胞中,caspase-3的活性在1μmol·L-1 DMTCCI处理3 h时明显升高,在处理12 h时达到最高峰.结论 DMTCCI可抑制人白血病HL-60细胞的增殖并诱导其发生细胞凋亡.Bcl-2家族蛋白、survivin和caspases家族蛋白可能参与了上述诱导HL-60细胞凋亡的过程.     

靶向性、非细胞毒抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验设计

[目的]探讨靶向性、非细胞毒抗肿瘤药物的临床试验设计.[方法]本文总结了80项国内外近年开展的靶向性、非细胞毒药物的Ⅰ期临床试验,对每一项试验,我们分别从出入组标准、起始剂量的确定、爬升剂量的方法和最终确定Ⅱ期推荐剂量的方法等几方面进行分析.[结果]80项临床试验中,有48项以毒性反应作为停止剂量爬升的主要原因,8项以药代动力学试验结果为依据,与推荐Ⅱ期剂量的结果相一致.非传统的检测手段,如靶点效应的评价、影像学评价等均未常规在方案中设计,或很少在推荐Ⅱ期剂量时使用.[结论]到目前为止,靶向性、非细胞毒抗肿瘤药物Ⅰ期试验仍沿用"毒性"和药代动力学指标作为观察终点.如何更有效的评价此类药物的分子靶点效应,在早期的临床试验中筛选出有效药物值得在今后进一步研究.     

卡铂Ⅰ期临床试验报告

受卫生部委托,对山东省医科院药物研究所研制的卡铂(Carboplatin)进行了Ⅰ期临床试验。共18例恶性肿瘤患者,以100mg/m~2为初试剂量,分别递增至200,300,400,500mg/m~2。试验结果,卡铂对血液系统影响较明显,在剂量达400mg/m~2时,出现较多Ⅰ度以上(按WHO分级)毒性,白细胞及血小板多在用药1—2周下降至最低点,持续2—4周恢复,中国人最大耐受剂量(MTD)相当于500mg/m~2,推荐Ⅰ期试验剂量为400mg/m~2iV,每3—4周一次,卡铂还有胃肠道反应,多可耐受,不需治疗。卡铂不需作水化治疗,肾毒性较轻微而短暂。人体药动学研究另文报告。     

胸腔内灌注顺氯氨铂双途径化疗的药代动力学及临床研究

16例经组织学或细胞学确诊的肺癌并胸水患者接受了共41个疗程的顺氯氨铂“双途经化疗”(简称DDP“TRC”)。DDP按100～150mg/m~2溶解后由胸腔注入,同时以硫代硫酸钠(STS)静脉滴注以解除全身毒性。每四周一个疗程。在不同时间点取胸水、血和尿标本以无火焰原子吸收光谱法检测总铂的药物浓度。胸腔内灌注后,DDP在胸水中的半衰期为4.7955±1.2203小时,胸水和血浆中的DDP峰浓度之比为43.98,用药后24小时尿内DDP的累积排泄量为用药总量的34.87％,用STS可使DDP在血浆中的消除和尿中的排泄明显加快而对其在胸水中的DDP影响不大。在16例患者的疗效评价中,显效率12.5％,有效率68.75％,中数缓解期>5个月。加用STS使DDP对肾脏和骨髓的毒性减轻。研究结果表明:DDP双途径化疗有其药代动力学方面的优越性,可在用大剂量DDP治疗癌性胸水中减少全身毒性并获得较好疗效。     

VIP方案治疗小细胞肺癌的初步研究

目的：探索高剂量强度的化疗方案ＶＩＰ（ＶＰ－１６,ＩＦＯ,ＰＤＤ）能否提高小细胞肺癌的疗效,以及在小剂量Ｇ－ＣＳＦ支持下能否保证其剂量强度、方法：１９例小细胞肺癌患者,接受高剂量强度的ＶＩＰ方案化疗：ＶＰ－１６１００ｍｇ／ｍ＾２ｉｖｄ１－５,ＩＦＯ１．５ｇ／ｍ＾２ｉｖｄ１－５,Ｍｅｓｎａ０．４ｇｉｖ,于ＩＦＯ注射后０、４、８ｈ各一次;ＤＤＰ２０ｍｇ／ｍ＾２ｉｖｄ;于ｄ７开始应用Ｇ－ＣＳＦ２－３μ"d     

肾脏神经内分泌肿瘤3例报告及文献复习

目的探讨肾脏神经内分泌肿瘤的生物学行为、临床病理特征,提高对该类肿瘤的认识和诊治水平。方法分析1999~2010年在中山大学肿瘤医院收治的3例肾脏神经内分泌肿瘤临床病理特点并结合文献复习,讨论该肿瘤的组织来源、病理和免疫组化特征、诊治及预后。结果本研究中3例患者均表现为腰部肿物,无特异性的类癌综合征表现。2例为男性,2例发病年龄<40岁,3例均行手术,术后病理2例为类癌,1例肾母细胞瘤伴神经内分泌分化,3例免疫组化染色肿瘤细胞CK及Vim(+)、2例Syn(+)、2例NSE(+),1例CgA(+)。术后1例行化疗,1例行生物治疗联合放疗,1例未行治疗。随访时间6个月-6年,其中1例死于肿瘤转移,1例失访,1例无病生存至今。结论肾脏神经内分泌肿瘤是一种比较少见的异质性高的恶性肿瘤,有独特的病理特征,临床表现主要为腹部肿块、急性腰痛和血尿,确诊依靠病理检查及免疫组化,疾病预后差。对于早期类癌,肾切除术能根治,对于进展期肿瘤,预后仍然较差,强调多学科治疗。     

中国人与白种人硫嘌呤甲基转移酶活性与分布的种族差异

目的：调查硫嘌呤甲基转移酶（ thiopurine methyltransferase, TPMT)的活性在中国人人群中的分布情况,并与白种人进行比较。方法：用化学酶标法测定红细胞 TPMT活性。结果：我们测定了 200例健康中国人和 33例健康白种人红细胞中 TPMT的活性,发现该酶的平均活性在中国人群中和白种人群中分别为 (11.42± 2.01)nmol· h－ 1· m－ 1和 (11.86± 2.57) nmol· h－ 1· ml－ 1 packed RBC,两者没有显著差异（ P >0.05）。该酶的活性在中国人群中呈均态分布,而在白种人群中则呈二态分布。 TPMT活性与性别、年龄无关。结论：中国人与白种人 TPMT活性分布比较具有种族差异性。     

注射用重组人肿瘤坏死因子α衍生物aⅠ期临床耐受性研究

目的：观察国人对重组人肿瘤坏死因子衍生物 a（ recombined human tumor necrosis factorα derivative,rhTNFα Da）注射液的耐受程度,毒副反应的表现及与剂量的关系,确定人体安全耐受剂量。方法： rhTNFα Da的剂量分 6级,由初试剂量 (1× 106 IU/d)开始逐级增加,每剂量级 3～ 7例共 19例。 rhTNFα Da加入 0.9％ NaCl 100 ml中静脉点滴, 50 min内滴完。连续给药 5天,停药后再观察 2周。结果：病人的主要毒副作用为发热 (89.5％ )、寒战 (87.9％ )、头痛 (26.3％ ),部分病人有恶心、呕吐。 1例恶性黑色素瘤病人达到部分缓解,客观有效率为 12.5％。结论：发热、寒战为 rhTNFα Da的主要剂量限制性毒性。 rhTNFα Da的人体最大耐受剂量为 4× 106 IU／ d。推荐Ⅱ期临床研究剂量为 3× 106 IU／ d。初步观察发现对恶性黑色素瘤有一定的客观疗效,有效率为 12.5％。