药代动力学比例化剂量反应关系的研究方法及其线性评价

目的 探讨药代动力学比例化剂量反应关系的研究方法及其线性评价.方法 利用比例化剂量反应关系可判断药物在体内是否呈线性药代动力学特征,是新药早期临床试验中的基础研究,可为后继的临床试验及剂量调整提供依据.结果 基于安全性考虑,早期临床试验的受试者例数较少,给此类研究的设计带来挑战;且几乎所有的药物达到足够高的剂量时,都会呈现非线性特征;评价比例化剂量反应关系不仅检验其是否成立,更重要的是定量评价药代动力学参数和剂量之间的关系.结论 目前常用的研究方法有多种,不同方法得出的结论也不尽相同.     

新药临床试验的计算机模拟

新药临床试验模拟在新药研发中发挥越来越重要的作用,其对相关信息（尤其是药物的药理学知识）进行综合,用于研究假设并改进试验设计,目的是为了减少试验数目、降低成本、缩短开发时间、提高试验成功率、使数据中的信息最大化。另外,通过模拟还可获得对药物处置和作用的深刻理解。在新药研发中,临床试验模拟可用于对变异进行建模、评估临床操作因素的影响、评估假设、比较和优化试验设计、区分竞争性药物等。本文介绍临床试验模拟的概念、作用、发展历程、方法学,重点说明其在新药开发中的应用及意义,最后做了展望。模拟可用于临床试验的很多方面,这里讨论的模拟主要基于药动学/药效学模型（反映药物的处置和作用）。     

基于模型的中药研发

中药研发由于本身的复杂性面临诸多挑战,尤其是药效成分不明确成为研发的瓶颈,需要新的研 发模式予以支撑。本文将吸收入血的已知有效成分和血药浓度较高的代表性成分称为“化学标志物”,并与疗 效相关的"生物标志物"相关联,建立药动学/药效学（PK/PD）模型,定量分析（model-analysis）试验数据,指导临 床试验的定量设计（design by simulation）,从而阐述中药复方的有效性、安全性和组方合理性。由于PK/PD建 模与模拟可以贯穿临床前至临床试验的整个过程,可以提高新药研究效率和科学审评水平,降低成本,缩短上 市时间。另外,研发中配合临床动态设计方法和风险导向的临床前与临床研究循环推进战略,最终形成“基于 模型的中药研发”模式。本文根据国内外建模与模拟的应用实践,阐述了本模式的特点、在不同研发阶段的应 用价值和适用条件,旨在为我国药监部门制定中药新药研发政策提供参考。由于中药新药本身的复杂性,并不 否定中药其他研发模式的合理性。     

醋氨酚、布他比妥和咖啡因联用的镇痛作用及其急性毒性的定量分析

目的 定量分析醋氨酚、布他比妥和咖啡因联用的镇痛作用及急性毒性变化，以确定合适的联用比例和联用剂量。方法 采用醉方均匀设计法设置7个水平联用比例和剂量，用小鼠甩尾法作镇痛试验，综合数理分析结果和专业知识，再经确定性试验证实；采用参数法分析的急性毒性数据。结果 （1）醋氨酚40.7mg/kg，布他比妥6.4mg/kg和咖啡因5mg/kg联用效果较好，其联用比例为8.1:1.25:1；（2）3药联用有协同作用；（3）联用的急性毒性未见增强。结论 醋氨酚，布他比妥和因联用（8.1:1.25:1）镇痛效应增强，但毒性未增（无协同作用）。     

复方赖诺普利片治疗中国人群原发性高血压的临床试验设计

复方赖诺普利片限定在单药使用不满意时方可使用,对设计要求较高。本文介绍复方赖诺普利片治疗中国人群原发性高血压的临床试验设计,包括病例选择、试验设计、例数估算等。     

左氧氟沙星与其他抗生素治疗下呼吸道感染的有效性和安全性对照研究的Meta分析

目的:了解左氧氟沙星与他常用抗生素治疗下呼吸道感染的疗效与安全性差异。方法:应用Meta分析方法,对16项研究左氧氟沙星与他常用抗生素治疗下呼吸道感染的有效性和安全性进行同质性检验和合并效应量的估计。结果:同质性检验:有效性(χ2=15.8844)和安全性(χ2=2.2231)P均大于0.05,具有同质性,可以合并结果。合并效应量的估计:OR合并=2.1885,OR合并95%可信区间为1.6044~2.9853,OR合并的检验:χ2=24.4471,P<0.01。安全性:OR合并=0.9516,OR合并95%可信区间为0.5958~1.5199,OR合并的检验:χ2=0.0431,P>0.05。结论:左氧氟沙星治疗下呼吸道感染的疗效总体优于对照组,不良反应与对照组比较并无显著降低。     

乌司他丁人体耐受性试验

目的：观察人体对不同剂量乌司他丁的耐受性，确定安全的临床使用剂量范围。方法：选择健康志愿者。分别进行单次给药耐受性试验和累积性（多次给药）耐受性试验。单次给药耐受性试验药物剂量分别为10、20、40、60、80、100、120万U／d，累积性耐受性试验给药剂量为90和120万U／d，每日3次，连续7d。结果：单次给药安全剂量最大为120万U／d，多次给药安全剂量最大为90万U／d。结论：注射用乌司他丁单次给药剂量从10万U提高到120万U/d是安全的。     

抗菌药物治疗急性细菌性感染的非劣效试验设计及其定量分析

目的：以氟喹诺酮类药物盐酸安妥沙星片剂临床研究为实例,对抗菌药物治疗急性细菌性感染进行非劣效试验设计,并对研究结果进行定量分析。方法：以左氧氟沙星片剂为对照,采用随机、双盲双模拟、多中心、平行对照、非劣效临床研究。安妥沙星组、左氧氟沙星组各360例。两药均为口服用药,安妥沙星组每日服用盐酸安妥沙星片200mg,首剂加倍;左氧氟沙星组每次200mg,q12h;疗程7～14d。按双模拟方法编盲,以临床有效率为主要疗效指标,非劣效标准（δ）设为0.15（15%）。结果：安妥沙星临床有效率为95.1%,细菌清除率96.4%,不良反应发生率为8.1%;左氧氟沙星临床有效率96.6%,细菌清除率97.6%,不良反应发生率为8.1%。临床有效率组间差异[-0.015,95%CI为-0.045,0.015],试验组非劣效于对照组（P〈0.05）。结论：安妥沙星片治疗常见急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染疗效确切,疗效不劣于对照药左氧氟沙星,患者耐受性好,未发现严重不良反应。     

血药曲线下面积预测及其模型内部验证方法的比较研究

目的:以口服硫普罗宁为实例,建立血药曲线下面积(AUC)预测模型,比较该模型的内部验证方法。方法:20名健康志愿者单剂量口服硫普罗宁胶囊,以有限抽样法建立多元回归模型预测AUC,用rmse和Pe比较模拟法、Bootstrap法、Jackknife法验证回归模型的效果。结果:模拟数据验证回归模型(AUC0～48=9.36 1.81C3 23.28C8)预测性良好。经模拟法、Bootstrap法、Jackknife法扩大样本量后,估算的回归模型参数分别为Intercept=17.58、9.33、9.84,C3的回归参数M1=1.01、1.76、1.84,C8的回归参数M2=6.17、23.14、21.36,并用原始数据计算其rmse分别为3.87、1.94、2.23。结论:用模拟的c-t数据预测AUC,可用于验证LSS回归模型,但不能通过模拟的c-t数据估算LSS回归模型参数达到这一目的;Bootstrap法和Jackknife法可验证LSS回归模型,结果相近。     

福多司坦胶囊和片剂人体生物等效性评价

目的:建立人血清中福多司坦浓度的色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)测定方法,评价两种制剂的生物等效性。方法:血清样品甲醇沉淀,LC-MS/MS内标法分析,检测离子为m/z180.0→163.0(福多司坦加氢离子)、m/z152.1→110.1(内标对乙酰氨基酚加氢离子)。24名健康志愿者交叉口服试验制剂福多司坦胶囊和参比制剂福多司坦片剂各400mg,血药浓度-时间数据经DAS2.0统计软件处理,计算主要药动学参数,并对两种制剂进行生物等效性评价。结果:福多司坦的线性范围为0.156～20mg.L-1,福多司坦胶囊与片剂的主要药动学参数分别为t1/2(3.0±0.6)h和(3.3±0.6)h、Cmax(10.2±5.0)mg.L-1和(9.6±4.4)mg.L-1、tmax(0.6±0.3)h和(0.6±0.3)h、AUC0-16h(25.9±10.8)mg.L-1.h和(27.2±12.6)mg.L-1.h。结论:本试验所选用方法,操作方便、灵敏度高、专属性强;统计学分析结果显示,两种制剂具有生物等效性。