PD-1/PD-L1免疫治疗在胃癌中的研究进展

胃癌是我国高发病率、高死亡率的恶性肿瘤之一。晚期胃癌治疗采用以系统性化疗为主的综合治疗,5年生存率仍不足5%。近年肿瘤的免疫治疗取得了振奋人心的进展,其中针对程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1的单克隆抗体已用治疗于包括胃癌在内的多种肿瘤。本文就PD-1/PD-L1免疫治疗在胃癌中的研究进展作一综述。     

程序性死亡受体1/程序性死亡配体1免疫检测点阻滞剂在实体瘤治疗中的临床研究

近年来程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)免疫检测点阻滞剂在实体瘤治疗上取得振奋人心的效果。PD-1主要表达于活化的T、B细胞,在限制自身免疫及过度炎症反应方面起重要作用;肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的高表达使T细胞活性受到过度抑制,从而发生肿瘤免疫逃逸;PD-L1表达水平可能是预测检测点阻滞剂疗效的标志物。免疫治疗因其持久的反应性及较小毒副作用使部分肿瘤患者获益明显。本文旨在阐述主要的PD-1/PD-L1检测点阻滞剂(单抗)近年来在恶性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌等治疗上研究的现状并在获益人群中筛选出可能具有价值的生物学标志物。     

程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂治疗肝细胞癌效果的预测因素

肝细胞癌(HCC)治疗策略尚未完全统一。免疫治疗,特别是程序性细胞死亡蛋白1及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂是HCC新型治疗方法,可以为进展期HCC患者带来生存获益。然而数据表明,只有少数HCC患者受益于这种治疗方案。目前,关于预测HCC患者应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果的生物标志物的报道甚少。回顾了HCC及其他肿瘤类型中进行研究的生物标志物,探讨应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗HCC效果的可能预测因素,以期寻找优化治疗人群,提高PD-1/PD-L1抑制剂治疗HCC的疗效。     

浸润性肺腺癌术后组织中跨膜蛋白-1及其受体和基质金属蛋白酶-9表达及关系

目的检测浸润性肺腺癌中跨膜蛋白(PD)-1、PD-配体(L)1和基质金属蛋白酶(MMP)-9的表达量,关注其相关性及在不同临床病理特征中的差异。方法观察组为75例浸润性肺腺癌患者术后肿瘤组织,对照组为距肿物边缘3 cm的36例正常肺组织,均留取术后的新鲜标本,应用流式细胞术检测两组中PD-1、PD-L1和MMP-9的表达量。结果两组中PD-1、PD-L1和MMP-9的表达量差异有统计学意义(P0.05)。观察组中PD-1、PD-L1和MMP-9的表达量均与肿瘤的最大径和增殖指数有关,MMP-9表达量与淋巴结转移有关,三者均与肿瘤患者的性别、年龄等因素无关。相关分析显示观察组中PD-1和MMP-9、PD-L1和MMP-9的表达均无明显相关性。结论浸润性肺腺癌中存在着明显的PD-1、PD-L1和MMP-9的异常表达,对促进肿瘤的形成和进展有一定作用。     

PD-L1在胆囊癌组织中的表达及其与临床病理因素的相关性研究

[目的]探讨程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)在胆囊癌中的表达及其与临床病理因素的相关性和预后价值。[方法]应用免疫组化染色EnVision二步法检测PD-L1在41例胆囊癌及癌旁正常组织中的表达,分析其与胆囊癌患者临床病理因素的相关性。[结果]PD-L1在癌旁正常胆囊黏膜及胆囊癌中的表达分别为0(0/41)及34.14%(14/41),2组之间的表达存在显著性差异(P0.001)。PD-L1的表达与淋巴血管侵犯、淋巴结转移、远处转移相关(P0.05)。单因素分析结果显示PD-L1高表达、肿瘤分化程度、淋巴血管侵犯、神经纤维侵犯、pT分期、N分期及远处转移与胆囊癌患者的不良预后有相关性(P0.05)。多因素分析显示,分化程度、pT分期、神经纤维侵犯及远处转移是影响患者预后的独立危险因素(P0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示,胆囊癌患者的总生存时间随着PD-L1的表达增强显著下降(P0.05)。[结论]PD-L1的高表达与胆囊癌患者的预后密切相关,与拮抗PD-L1的免疫治疗可能成为胆囊癌的潜在治疗靶点。     

结直肠癌PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药研究现状

PD-1/PD-L1阻断治疗是一种新的肿瘤治疗策略,在过去的十年中,PD-1/PD-L1阻断治疗在很多的恶性肿瘤中应用,取得了一定成功。而对于结直肠癌,只有DNA错配修复蛋白缺失(dMMR)微卫星高度不稳定(MSI-H)患者对PD-1/PD-L1的阻断治疗有积极的反应。原发性和获得性耐药,最终可能导致患者的疾病进展。因此,PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药仍是阻碍其进一步应用的重大挑战。为克服阻断治疗的耐药性,人们进行了大量基于耐药机制的研究。在这篇综述里,我们概述了PD-1/PD-L1阻断治疗的现状并对其耐药机制进行探讨。对逆转其耐药的方法进行了讨论和展望,希望对提高PD-1/PD-L1阻断治疗疗效有所裨益。     

PD-L1蛋白在晚期肺腺癌中的表达及其与EGFR基因状态的关系

目的分析晚期肺腺癌程序性死亡配体1(PD-L1)蛋白的表达与表皮因子生长受体(EGFR)基因状态之间的关系。方法收集晚期肺腺癌患者的临床病理资料、EGFR基因状态及临床样本,使用免疫组化法检测PD-L1蛋白的表达,并其分期与临床病理特征、EGFR基因状态及表皮因子生长受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)一线治疗无疾病生存时间(PFS)之间的关系。结果 PD-L1蛋白在肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞表达的阳性率分别为78. 7%(48/61)、59. 0%(36/61),二者之间无统计学差异(P=0. 669); PD-L1蛋白表达与年龄、性别、吸烟史、组织类型、分化级别、EGFR基因状态均无显著相关(P 0. 05);不同EGFR突变类型间PD-L1蛋白的表达水平亦无明显差异;一线EGFR-TKI治疗的PFS仅与EGFR突变类型(19del最佳,中位PFS 15. 0±1. 52个月,P 0. 0001)有关,而与肿瘤细胞PD-L1蛋白表达、肿瘤免疫细胞PD-L1蛋白表达、EGFR-TKI用药类型均无显著相关(P 0. 05)。结论 PD-L1蛋白在晚期肺腺癌的肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞均有表达,但二者之间无差异,且与EGFR基因状态、EGFR-TKI疗效未见明显相关性。     

c-Myc、PD-L1、CAIX在肺腺癌中表达及其临床意义

目的 研究原癌基因c-Myc及其下游因子程序性死亡配体(PD-L)1、碳酸酐酶(CA)Ⅸ三者在肺腺癌和良性肺组织中的表达及其临床意义。方法 通过免疫组织化学染色法检测52例肺腺癌病理标本及20例良性肺组织中c-Myc、PD-L1、CAⅨ的表达，并分析其与肺腺癌临床病理特征的关系。结果 c-Myc、PD-L1、CAⅨ在肺腺癌和良性组织的阳性表达率分别为44.23%(23/52)、36.54%(19/52)、26.92%(14/52);15.00%(3/20)、0.00%(0/20)、0.00%(0/20),差异有统计学意义(P<0.05)。结论 c-Myc、PD-L1、CAⅨ在肺腺癌组织中表达水平增高，三者的异常表达与肺腺癌的不良进展关系密切，c-Myc可能通过调控PD-L1及CAⅨ蛋白的表达，促进肿瘤细胞免疫逃逸、营造细胞微环境酸中毒而促进肿瘤发展。     

PD-1/PD-L1与肿瘤相关巨噬细胞在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是一种消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球肿瘤中均位居前列。CRC的发生和发展是一个复杂的过程，涉及癌细胞的遗传改变和来自周围肿瘤细胞微环境的多种因素。越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)和PD-1/PD-L1在CRC的进展中起着至关重要的作用。本综述重点论述TAMs在CRC中的作用机制及表达意义，TAMs与PD-1/PD-L1之间的关系，抗PD-1/PD-L1抗体在CRC中的应用，以及靶向PD-1/PD-L1和TAMs在CRC治疗中的效果，以期为相关研究提供思路。     

PD-1、PD-L1在弥漫大B细胞淋巴瘤组织中的差异性表达及其临床意义

目的:探讨程序性死亡因子-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组织化学方法检测50例初诊DLBCL组织(DLBCL组)和45例淋巴结良性增生病变组织(对照组)中PD-1、PD-L1蛋白的表达情况,并分析PD-1及PD-L1的表达与临床病理特征的关系。结果:DLBCL组中PD-1、PD-L1的阳性表达率均显著高于对照组(58.00%∶24.44%,64.00%∶28.89%,均P0.05)。DLBCL组中PD-1表达与临床病理特征均无明显相关性;而PD-L1表达与B症状、EBV感染、肿瘤分期及病理分型均有明显相关性(均P0.05)。PD-1阳性组中PD-L1表达率更高(82.76%∶38.10%,P0.05)。结论:PD-L1在DLBCL组织中高表达,并与分期、病理分型、B症状及EBV感染相关。推测PD-L1的表达可能是DLBCL的一个不良预后因子,以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的治疗有望成为难治性DLBCL的潜在方案。     

PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中的进展

免疫治疗因其显著的疗效,已成为肿瘤治疗领域的研究热点.程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)存在两个配体,PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)可与T细胞表面受体PD-1结合,在免疫应答反应中起重要的负调节作用.由于PD-1与其配体结合可导致T细胞的活化、增殖被抑制,甚至诱导T细胞的凋亡,使肿瘤细胞躲避免疫监视,发生免疫逃逸现象.肿瘤细胞能够持续高表达PD-L1,降低机体免疫应答能力.通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,可重新激活衰竭T细胞,增强免疫应答反应,加强对肿瘤的控制.抑制多种免疫位点的疗效明显优于单一的PD-1或PD-L1抗体免疫治疗.本文将从PD-1/PD-L1信号通路出发,陈述其机制,研究进展以及在肿瘤免疫联合治疗现状等方面进行综述.     

非小细胞肺癌组织中PD-L1蛋白表达与18 F FDG-PET/CT显像特征的关系

目的研究非小细胞肺癌组织中程序性细胞死亡配体1(PD-L1)蛋白的表达和~(18)F-脱氧葡萄糖(FDG) PET/CT显像特征的关系。方法选择2016年3月-2017年3月我院收治的非小细胞肺癌患者60例为研究对象,先对患者行~(18)F FDG-PET/CT检查,并在其行肿瘤切除术后进行组织病理检查,观察PD-L1在病理组织中的表达。结果高分化组、中分化组、低分化组最大标准化摄取值(SUVmax)、平均标准化摄取值(SUVavg)、PD-L1阳性细胞百分比比较,差异有统计学意义(P 0. 05),其中,低分化组、中分化组SUVmax值、SUVavg均高于高分化组(P 0. 05),低分化组病灶内PD-L1阳性细胞百分比高于高分化组(P 0. 05))。非小细胞肺癌病灶SUVmax值与PD-L1指数在相关性散点图上存在明显直线相关关系,Spearman分析显示病灶SUVmax值与PD-L1指数呈正相关(r=0. 705,P 0. 001)。结论非小细胞肺癌组织SUV max值和组织PD-L1表达呈正相关性,病灶SUV max在一定程度上可以反映肿瘤组织PD-L1水平,可为此类患者的诊治提供有价值的参考。     

非小细胞肺癌组织中程序性死亡受体配体表达与调节性T细胞浸润的相关性

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)组织中程序性死亡受体配体(PD-L)1与调节性T细胞(Treg)浸润的相关性。方法 NSCLC患者79例,检测癌组织及癌旁组织中PD-L1水平和Treg浸润情况,分析PD-L1水平和Treg浸润的相关关系,并观察其与临床病理的关系。结果癌组织中PD-L1高表达和Treg高浸润显著高于癌旁组织(P<0.05);Ⅰ期癌组织中PD-L1高表达和Treg高浸润显著高于Ⅱ期,有淋巴结转移肺癌组织中PD-L1高表达和Treg高浸润显著高于无淋巴结转移(P<0.05);癌组织中PD-L1高水平与Treg高浸润存在正相关关系(P<0.05)。结论 NSCLC组织中PD-L1高表达和Treg高浸润,与淋巴结转移和分期有关,且PD-L1高表达与Treg高浸润呈正相关关系。     

HIF-1α、PD-L1与非小细胞肺癌淋巴转移的相关性

目的探讨HIF-1α、PD-L1表达水平与非小细胞肺癌(NSCLC)患者淋巴转移风险的相关性。 方法选择2015年12月至2017年12月于我院手术治疗且未发生淋巴结转移的NSCLC患者97例。免疫组化分析对所有患者癌症病灶中HIF-1α、PD-L1的表达量进行检测。而后进行为期24月的随访,记录淋巴转移发生情况。根据HIF-1α及PD-L1表达量对所有患者进行分组,分析随访期间两种蛋白不同表达量患者淋巴转移风险之间的差异。通过COX回归分析确定NSCLC淋巴结转移之间的危险因素。 结果所有患者平均随访时间19(12,24)月,共计92例患者完成随访,发生淋巴结转移例数36例,淋巴结转移率39.13%,淋巴结未转移中位时间时间24(16,24)月。HIF-1α高表达及低表达患者淋巴结转移率巴结转移发生率分别为92.6%和26.9%,HIF-1α高表达患者淋巴结转移率显著高于低表达患者(log-rankχ²＝63.052;P<0.001)。PD-L1高表达及低表达患者淋巴结转移发生率分别为82.1%和21.3%,PD-L1高表达患者淋巴结转移率显著高于低表达患者(log-rankχ²＝39.555;P<0.001)。HIF-1α高表达(HR＝25.790,95%CI＝10.005-30.287)、PD-L1高表达(HR＝16.693,95%CI＝12.014-20.356)、CEA(HR＝1.058,95%CI＝1.013-1.106)是NSCLC患者淋巴转移的危险因素(P<0.05)。 结论HIF-1α、PD-L1高表达与NSCLC患者淋巴转移风险具有显著相关性,可作为早期预测和治疗的靶点。     

PD1/PD-L1信号通路相关蛋白在肝癌中的表达及与临床病理特征的关系

目的探讨肝癌患者PD1/PD-L1信号通路相关蛋白的表达特点及与临床病理相关性。方法选取2015年1月-2018年12月内蒙古包钢医院就诊的80例肝癌患者作为研究对象。RT-PCR和Western blot检测PD1和PD-L1 mRNA和蛋白表达水平。免疫组化法检测组织中PD1和PD-L1的表达水平。结果肝癌组PD1和PD-L1 mRNA和蛋白水平高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。肝癌组PD1和PD-L1表达阳性率高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。统计分析证实PD1表达与肝癌患者肿瘤转移密切相关,差异均有统计学意义(P均0.05)。PD-L1表达与肝癌患者肿瘤直径密切相关,差异均有统计学意义(P均0.05)。结论 PD1和PD-L1在肝癌中表达显著增高,且可能与肝癌发生、发展及预后相关。     

靶向程序性死亡配体1在肝癌组织中的表达及其与临床和病理特点的关系

正原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一,恶性程度高,治疗效果差,死亡率高,预后差,只有1/3的患者符合应用肿瘤根治术进行治疗。索拉非尼是肝癌晚期的一线治疗药物,但对延长晚期肝癌生存期的作用有限。免疫组化检测靶向程序性死亡配体1(PD-L1)的表达是预测药物敏感性的生物标志物。近期,PD-L1/程序性死亡受体-1(PD-1)的免疫疗法在实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤(包括肝癌)显示出令人振奋的抗癌作用。来自法国的     

程序性死亡因子配体1在肝细胞癌中的表达及意义

近年来以阻断PD-1/PD-L1通路为基础的免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤中取得令人鼓舞的进展,其在肝细胞癌中的研究也在逐渐展开。介绍了PD-1/PD-L1作用机制、肝细胞癌组织中PD-L1的表达情况以及其在肝细胞癌治疗领域的基础及临床研究。认为PD-L1在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用,有望成为判断肝细胞癌预后的独立指标,PD-1/PD-L1通路的发现为肝细胞癌的免疫治疗提供了新的靶点。     

PD-1/PD-L1通路在非小细胞肺癌中的研究进展

程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)信号途径参与肿瘤的免疫逃逸。PD-L1蛋白在非小细胞肺癌组织中存在不同程度的表达,其表达程度与肿瘤细胞的分化程度、临床分期、淋巴转移及预后等相关联。PD-L1可能通过保持非小细胞肺癌肿瘤浸润性树突状细胞的不成熟状态,增强调节性 T 细胞功能,与浸润性淋巴细胞表面高表达的 PD-1相互作用诱导 CD8+ T 细胞凋亡等机制介导肺癌的免疫豁免。目前针对 PD-1/PD-L1途径的临床免疫治疗试验已经在非小细胞肺癌中取得一定的疗效,成为非小细胞肺癌免疫治疗的新靶向。     

miR-200c靶向程序性死亡蛋白配体1基因抑制结肠癌细胞的侵袭能力

目的探讨程序性死亡蛋白(PD)-配体(L)1在结肠癌组织中的表达,miR-200c靶向PD-L1基因对结肠癌细胞侵袭能力的影响。方法免疫组化法检测47例结肠癌组织中PD-L1蛋白的表达,分析与临床病理特征的关系;脂质体转染使结肠癌LoVo细胞内过表达miR-200c,荧光素酶报告基因检测验证PD-L1是miR-200c的靶基因,Transwell实验检测对细胞侵袭能力的影响。结果 47例患者的结肠癌组织中PD-L1蛋白表达阳性率高于癌旁组织(P<0.01)。PD-L1蛋白表达与肿瘤分化、淋巴结转移、浸润深度有关(P<0.05)。miR-200c转染后,PD-L1的表达,荧光素酶活性,细胞迁移数目均明显下降。结论 miR-200c通过靶向下调PD-L1基因表达,促进结肠癌的侵袭,在结肠癌的发生发展中可能起关键作用。     

肺腺癌中PD-L1、B7H3的表达与EGFR基因突变的关系

目的探讨程序性凋亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)、B7H3在肺腺癌中的表达与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变状况的关系,为EGFR基因突变的肺腺癌患者提供一种新的临床治疗方法。方法收集78例手术切除的肺腺癌组织,所有标本均有EGFR基因检测结果。应用免疫组织化学PV-6 000法检测PD-L1、B7H3的表达情况。结果肺腺癌组织中有32例(41.0%)发生EGFR突变,其中女性的突变率高于男性(30.8%vs 10.3%,P0.05),不吸烟者比吸烟者有更高的突变率(28.2%vs12.8%,P0.05)。PD-L1、B7H3在EGFR突变型患者中的阳性率分别为71.9%、68.8%,均高于其在野生型患者中的发生率45.7%、43.5%(P0.05),且均与21外显子突变密切相关(P0.05),但未发现与19外显子突变相关(P0.05)。PD-L1在女性、不吸烟者及II~III期中的表达水平高于男性、吸烟者及I期患者(P0.05)。B7H3的表达与TNM分期及淋巴结转移情况相关(P0.05)。PD-L1与B7H3表达呈正相关关系(P0.05)。结论 PD-L1、B7H3高表达在EGFR突变型肺腺癌的发生发展中起重要作用,以PD-L1、B7H3为靶点的免疫治疗,可能成为这部分患者治疗的新方法。