4-苯基-1,3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP1B)是抗糖尿病治疗的重要靶点,因此创制活性优良的PTP1B抑制剂具有重要意义。 本文设计并合成了11个含1,3-硒唑和1,2,4-三唑活性组块新型结构目标分子(ZLXZ1-ZLXZ11),并利用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)、核磁共振波谱仪(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对其进行了结构表征。 首先选择ZLXZ1和ZLXZ11在MOE 2015.10程序上,与PTP1B进行分子对接模拟,结果表明,在ZLXZ1分子中硒唑环上的硒原子与PTP1B中副催化位点Tyr46、Ala217、Lys120和Asp 48分别形成了π-H作用和氢键作用。 在ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中Asp181、Arg221和Asp48形成了氢键作用。 在分子对接模拟的基础上,测试了11个目标分子的抑制活性,结果表明,所有目标分子的抑制率均在87.02%以上,其中3个目标分子PTP1B抑制活性高于阳性参照物齐墩果酸,抑制活性优良,有望成为潜在的PTP1B抑制剂。     

1,3-硒唑为模板多种杂环修饰的新型分子的设计、合成及活性研究

以取代1,3-硒唑为模板,分别利用1,2,4-三唑、四唑、噁二唑、吡唑、1,2,4-三嗪和丁二酰亚胺等修饰,首次设计合成了6类共22个目标分子,并利用IR,NMR和HRMS等波谱技术对目标分子进行了结构表征.评价了目标分子对Cdc25B的抑制活性,结果发现,13个目标分子具有较好的抑制活性,其中有5种目标分子的抑制活性高于阳性参照物Na_3VO_4有望成为抗肿瘤药物先导物.构效分析结果发现,在1,3-硒唑骨架上引入多氮杂环三唑、四唑和三嗪,引入含有氨基和巯基的噻二唑和噁二唑等有望获得活性优良的新型含硒有机分子.     

新型二茂铁基1,2,4-三唑Mannich碱的合成及其Cdc25B抑制活性

以5种二茂铁基三唑席夫碱为原料,分别与吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪等进行曼尼希反应,首次设计合成了15个新型3-二茂铁基-1,2,4-均三唑曼尼希碱(3a~3e、4a~4e和5a~5e).通过IR、1H NMR和HRMS等测试方法对目标化合物结构进行了表征,并对代表目标化合物3b进行X-ray单晶衍射测试.研究了目标产物对Cdc25B的抑制活性,结果发现,13个目标化合物表现出良好的抑制活性,其中3c、4a、5b、5c和5e等5个化合物的IC50值小于阳性参照物正矾酸钠(1.86±0.24μg·m L-1),分别为0.91±0.18、0.62±0.13、1.10±0.33、0.44±0.04和0.67±0.13μg·m L-1,对比PTP1B抑制活性筛选结果,目标化合物对Cdc25B有选择性的抑制作用,可以作为潜在的Cdc25B抑制剂.     

细胞分裂周期25磷酸酯酶B抑制剂双1,2,4-三唑多杂环分子的设计合成

以1,2,4-三唑为核心结构的杂环分子,因其优良而广泛的生物活性,已成为药物筛选中重要的研究对象。 本文为了研究其构效关系,针对1,2,4-三唑结构中3个位点分别进行不同的结构修饰,并将其与哌嗪和均三嗪分别偶联,首次合成了两类共28个双三唑多杂环目标分子[TM1TM3(af)]和[TM4TM5(ae)]。 为了比较三唑中4-氨基对生物活性的影响,还与化合物6-吗啉-2,4-(5-硫醚基-4-氨基-3-正戊基1,2,4-三唑)-1,3,5-三嗪(C)和6-吡咯-2,4-(5-巯基-4-氨基-3-正戊基-1,2,4-三唑)-1,3,5-三嗪(D)进行了比较。 通过傅里叶变换红外光谱仪(IR)、核磁共振谱(¹H NMR)和高分辨率质谱仪(HRMS)等技术手段对28个目标分子进行了结构表征,研究了其对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑制活性。 结果表明,21个目标分子表现出优良的抑制活性,9个目标分子的抑制活性优于阳性参照物,有望成为抗肿瘤药物先导物。     

含1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉类化合物的合成及其抗菌活性研究

以3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮、芳醛和4-氯喹唑啉为原料,经席夫碱和硫醚化反应合成了14个新型的含1,2,4-三唑席夫碱单元的喹唑啉类化合物6a～6n,通过IR,1H NMR,MS及元素分析对所合成的目标化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,部分化合物表现出一定的抗菌活性.在50μg/mL浓度下,化合物6g对辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌及马铃薯晚疫菌的抑制率分别为71%,72%和58%.     

以均三嗪为核心的三类新型多杂环分子的合成与生物活性

均三嗪衍生物具有优良的生物活性,在均三嗪结构中将其它杂环对接引入已成为创制新型药物分子的重要方法.首次将1,2,4-三唑、三唑并噻二唑和1,2,4-三嗪等药效基团拼合在均三嗪结构中,设计合成了三类21个新型目标分子,并通过IR、1H NMR和HRMS等对目标分子进行了结构表征.首先为研究不同取代基团对药效活性的影响,利用4种不同的三嗪单取代化合物分别与含有苯基和正戊基的中间体缩合,合成了8个含有双1,2,4-三唑的目标分子,同时针对三唑环上的氨基进行修饰得到目标产物;其次利用7种不同的三嗪双取代化合物,首次将1,2,4-三嗪和三唑并噻二唑构筑在9个目标分子中.评价了21个目标分子对Cdc25B抑制活性.结果发现13个目标分子对Cdc25B均表现出良好的抑制活性,IC_(50)值在(3.99±0.80)~(0.44±0.07)μg/m L之间,其中6个目标分子的IC_(50)值均低于阳性参照物Na_3VO_4,有望成为潜在的抗肿瘤药物.     

1,4-双[3-脂肪基/苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-6-基]芳基衍生物的合成与生物活性

在三氯氧磷催化下, 6种3-脂肪基-1,2,4-三唑(1a~1f)和3-苯基-1,2,4-三唑(1g)分别与对苯二甲酸和2-氨基-1,4-对苯二甲酸发生环化反应, 高产率合成了14种双枝三唑并噻二唑稠环衍生物(2和3), 并对其进行了结构表征及药物活性测试. 目标化合物对Cdc25B和PTP1B抑制活性筛选结果表明, 化合物2f, 3a和3g对Cdc25B有较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(3.45±0.60), (0.69±0.10)和(1.52±0.19) μg/mL; 化合物3a和3b对PTP1B表现出较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(0.98±0.13)和(2.00±0.16) μg/mL.     

新型3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

以邻苯二胺和一氯乙酸为初始原料,经多步反应,合成了一系列新型含苯并咪唑环和芳磺酰基的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物7a~7y.利用~1H NMR、IR和元素分析对新的中间体化合物3、4、6及目标产物7进行了结构表征.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B显示出良好的抑制活性,其中目标化合物7d对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(7.72±0.73)mg/m L],7u对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.31±0.57)mg/m L].值得注意的是,化合物7b、7d、7l、7t和7u对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.这些活性的目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

一锅法合成3-取代-1-吗啉基-1,2,4-均三唑Mannich碱及其活性评价

将3-对氯苯基、3-对甲氧基苯基和3-正十一烷基-1,2,4-均三唑分别与5个芳香醛反应合成了15个Schiff碱,然后将Schiff碱、甲醛和吗啉进行多组分一锅反应,合成14个新型Mannich碱(PCTABM、PMTABM和PUTABM).为了对比探究3-取代基对分子生物活性的影响,以3-二茂铁基-1,2,4-均三唑为原料,利用相似的方法合成了4个3-二茂铁基-1,2,4-均三唑Mannich碱(Fc TABM).应用IR,1H NMR和HRMS等对15种新物质进行了结构表征.评价了目标分子对植物生长调节活性、除草活性和抑制Cdc25B活性.结果发现,目标化合物在植物生长调节和除草活性中均表现出优良的活性,14个目标分子对Cdc25B表现出优良的抑制活性,其中7c、8e、9e、10b~10e的IC50值低于参照物Na3VO4,有望成为Cdc25B抑制剂.     

1,3,4-(口恶)二唑硫醚酰胺为核心骨架的新型多杂环分子的合成及对Cdc25B与PTP1B的抑制活性

首先利用含有三嗪的芳香酰肼(3)构筑了1,3,4-噁二唑衍生物(5), 然后将化合物5与含有1,3,4-噻二唑的衍生物(6)拼合合成了18个目标分子. 利用红外光谱(IR)、 核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等技术对其结构进行了表征. 考察了目标分子对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性. 结果表明, 有8个目标分子的抑制活性优于其阳性对照物, 有望成为潜在的Cdc25B抑制剂; 有12个目标分子的抑制活性优于其对照物, 有望成为潜在的PTP1B抑制剂.     

新型双杂环修饰的酰胺硫醚衍生物的合成和生物活性

首次设计并合成了16个新型1,2,4-三唑与1,3,4-噻二唑双杂环修饰的酰胺硫醚衍生物,并对其进行了结构表征。分别评价了目标分子对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和细胞分裂周期25磷酸酶B(Cdc25B)抑制活性,结果发现:16个目标分子对PTP1B具有良好的抑制活性,其中8-C-d和8-D-c的抑制作用最佳,半抑制浓度(IC_(50)值)分别为(1.19±0.22)mg/L和(1.08±0.09)mg/L,优于阳性参照物齐墩果酸(IC_(50)=(1.27±0.19)mg/L),有望作为抗糖尿病药物先导物;对Cdc25B抑制活性测试中,11个目标分子表现出良好的活性,其中8-A-d、8-C-d和8-D-c抑制活性的IC_(50)值分别为(0.97±0.05)、(1.06±0.03)和(0.94±0.11)mg/L,低于阳性参照物Na_3VO_4(IC_(50)=(1.25±0.14)mg/L),有望作为抗肿瘤药物先导物。     

基于咔唑的单-/双-硫代碳酰腙衍生物的合成及Cdc25B/PTP1B抑制活性评价

合成了一系列新型的基于咔唑的单-/双-硫代碳酰腙衍生物.利用IR、1H NMR、13C NMR和元素分析对其进行了结构表征.评价了目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,讨论了其结构与活性的关系.实验结果显示,大部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B表现出良好的抑制活性.其中,1,5-双[(9-戊基-3-咔唑基)亚甲基]硫代碳酰腙(4d)对Cdc25B的抑制活性最高,IC50为(0.23±0.02)μg/m L.1,5-双[(9-乙基-3-咔唑基)亚甲基]硫代碳酰腙(4a)对PTP1B的抑制活性最高, IC50为(1.00±0.16)μg/m L.对目标化合物4a和4d进行分子对接研究和密度泛函理论(DFT)计算,结果表明,目标化合物4d和4a分别进入到了Cdc25B和PTP1B酶的活性位点区域,有活性作用的主要是硫代碳酰腙和咔唑基团.     

V型对称三唑并噻二唑衍生物的合成与生物活性

为构筑V型对称结构的三唑并噻二唑类衍生物, 将间苯二甲酸和5-氨基间苯二甲酸分别与3-脂肪基-1,2,4-三唑(1)缩合, 在POCl₃催化下, 合成了14个V型对称结构三唑并噻二唑稠环衍生物(2a~2g和3a~3g), 其中13个化合物为首次合成.通过红外光谱、 核磁共振波谱和高分辨质谱等对目标产物的结构进行了表征. 研究了目标产物对细胞周期分裂蛋白25B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制性能, 结果发现, 部分目标产物对Cdc25B表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3f的抑制活性IC₅₀值分别为(1.34±0.39)和(0.61±0.09) μg/mL, 有望作为治疗癌症的潜在Cdc25B抑制剂; 化合物3b~3g对PTP1B均表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3e的IC₅₀值分别为(0.36±0.05)和(0.97±0.08) μg/mL, 有望作为治糖尿病的潜在PTP1B抑制剂.     

新型细胞分裂周期25磷酸酯酶B和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂三唑并噻二唑-均三嗪的合成

以苯亚氨基为桥,设计合成了18个含有三唑并噻二唑和均三嗪双杂环的新型分子(4a~4i和5a~5i),并利用红外光谱、核磁共振谱和高分辨质谱等技术手段对其进行了结构表征。将吗啉和四氢吡咯分别与三聚氯氰发生双取代反应合成三嗪衍生物(1A和1B),然后将1A和1B分别与对氨基苯甲酸反应,合成重要中间体(2A和2B)。通过熔融法将8种脂肪酸与二氨基硫脲缩合得1,2,4-三唑衍生物3a~3h,最后将2A和2B在三氯氧磷和四丁基溴化铵催化下分别与3a~3h反应得目标产物。为了进一步比较3-脂肪基和3-苯基对药效活性的影响,利用相同方法设计合成了目标产物4i和5i。评价了目标产物对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性。结果发现:所有目标分子对Cdc25B均表现出良好的抑制活性,半抑制浓度(IC_(50)值)在2.40~0.31 mg/L之间,目标分子4a~4f和5a~5i的IC_(50)值均低于阳性参照物Na_3VO_4[(1.25±0.14)mg/L],有望成为潜在的Cdc25B抑制剂;在PTP1B测试中,14个目标分子具有优良的抑制活性,IC_(50)值在0.98~0.37 mg/L之间,低于阳性参照物齐墩果酸[(1.19±0.27)mg/L],有望成为潜在的PTP1B抑制剂。     

Identification of the quinolinedione inhibitor binding site in Cdc25 phosphatase B through docking and molecular dynamics simulations

Cdc25 phosphatase B, a potential target for cancer therapy, is inhibited by a series of quinones. The binding site and mode of quinone inhibitors to Cdc25B remains unclear, whereas this information is important for structure-based drug design. We investigated the potential binding site of NSC663284 [DA3003-1 or 6-chloro-7-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-quinoline-5, 8-dione] through docking and molecular dynamics simulations. Of the two main binding sites suggested by docking, the molecular dynamics simulations only support one site for stable binding of the inhibitor. Binding sites in and near the Cdc25B catalytic site that have been suggested previously do not lead to stable binding in 50 ns molecular dynamics (MD) simulations. In contrast, a shallow pocket between the C-terminal helix and the catalytic site provides a favourable binding site that shows high stability. Two similar binding modes featuring protein-inhibitor interactions involving Tyr428, Arg482, Thr547 and Ser549 are identified by clustering analysis of all stable MD trajectories. The relatively flexible C-terminal region of Cdc25B contributes to inhibitor binding. The binding mode of NSC663284, identified through MD simulation, likely prevents the binding of protein substrates to Cdc25B. The present results provide useful information for the design of quinone inhibitors and their mechanism of inhibition.     

Binuclear copper(II) complexes of functionalized 1,2,4-triazoles: Synthesis,structure, and magnetic properties

Copper(II) coordination compounds with 3-(pyridin-2-yl)-5-(2-salicylideniminophenyl)-1H-1,2,4-triazole and 1,3-bis(5-(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazole-3-yl)propane have been synthesized. The complexes have been studied by elemental and thermal analysis, IR and electron spectroscopy, electron paramagnetic resonance (EPR), and magnetochemistry. According to X-ray diffraction data, the complexes have binuclear structures in which metal cations are bonded via the nitrogen atoms of two bridging triazole rings.     

Hydrazine-1-carbonitriles: new synthesis approach to and reactions with carbonyl compounds

Abstract  

A series of 1-(pyrimidin-2-yl)hydrazine-1-carbonitriles was synthesized by base-catalyzed condensation of 3,4-diamino-1,2,4-triazole hydrobromide with several 1,3-dinucleophilic compounds. These final products were formed by ring opening of the 1,2,4-triazolium ring via intermediate 3-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinium bromides.