啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法简介

毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分,组织病理学评价结果是毒性实验重要指标之一,对毒性实验的结果和结论非常关键。啮齿类动物尤其是大鼠和小鼠是非临床毒性实验常用的实验动物。死亡原因分析是啮齿类动物毒性实验组织病理学评价的一个重要内容,有助于毒性病理学家更好地理解病变的生物学意义,进一步提高对啮齿类动物毒性实验的评价和结果的解释。本文简要介绍了啮齿类动物濒死终点指标的判断标准,老年啮齿类动物大体和组织学病变的分类,不同种属啮齿类动物死亡原因,动物品系、性别和数量对死亡原因分析的影响,以及啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法等内容。以期为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析死亡原因及进一步提高啮齿类动物毒性实验的组织病理学评价和结果解释提供一定参考。     

药物非临床毒性试验周围神经系统组织病理学评估研究进展

药物非临床毒性试验周围神经系统（peripheral nervous system,PNS）组织病理学评估分为4种情况：未知或预期无神经毒性的一般毒性试验、可能有躯体神经毒性的一般毒性试验、可能有自主神经病的一般毒性试验以及预期有神经毒性作用的专门神经毒性试验。美国毒性病理学会（Society of Toxicologic Pathology,STP）推荐最佳实践建议的目的是确保在药物非临床一般毒性试验和专门神经毒性试验的4种情况下,对PNS组织进行一致性、高效率取材、处理和评估。综述了PNS解剖的基本结构、PNS毒性试验情况分类及取材建议、PNS毒性试验不同情况下最佳实践建议、PNS神经病理学评估分析策略以及评估结果的记录,以期为我国药物非临床毒性试验中周围神经系统组织病理学评估提供一定参考。     

抗高血压药物的遗传毒性和致癌性

Brambilla和Martelli近期分析了164种已上市抗高血压药物遗传毒性和致癌性的研究资料,这对正确认识这类药物的安全性和可能的不良反应,今后开展此类药物的临床前安全性评价均有参考价值。在这164种药物中,65(39.6%)有不可修复性的遗传毒性或致癌性的资料;剩下的99种(60.4%)至少     

啮齿类动物致癌性试验的关注要点

啮齿类动物致癌性试验的目的是确定候选药物在动物中是否具有致癌性,以及如果存在致癌性风险,这种风险是否会转化至人类。药物相关的致癌作用可能表现为肿瘤发生率增加、背景肿瘤发生潜伏期缩短或罕见肿瘤的发生。本文重点讨论啮齿类动物致癌性试验中的一些具体而关键的内容,包括试验设计、实施、报告和结果解释分析的考虑要点。本文重点阐述致癌性试验进行的时间、试验设计的关键方面(剂量选择、种属选择、如何处理早期死亡和试验组终止等)、试验报告的一般内容和注意事项、致癌性试验数据的统计分析和结果阐述分析等。使用综合证据权重(WoE)方法解释致癌性试验结果,尤其对啮齿类动物致癌试验发现是否与人体致癌风险相关的评价是至关重要的。     

啮齿类动物致癌性试验的关注要点

啮齿类动物致癌性试验的目的是确定候选药物在动物中是否具有致癌性,以及如果存在致癌性风险,这种风险是否会转化至人类。药物相关的致癌作用可能表现为肿瘤发生率增加、背景肿瘤发生潜伏期缩短或罕见肿瘤的发生。本文重点讨论啮齿类动物致癌性试验中的一些具体而关键的内容,包括试验设计、实施、报告和结果解释分析的考虑要点。本文重点阐述致癌性试验进行的时间、试验设计的关键方面(剂量选择、种属选择、如何处理早期死亡和试验组终止等)、试验报告的一般内容和注意事项、致癌性试验数据的统计分析和结果阐述分析等。使用综合证据权重(WoE)方法解释致癌性试验结果,尤其对啮齿类动物致癌试验发现是否与人体致癌风险相关的评价是至关重要的。     

从试验人员角度谈药物非临床生殖发育毒性试验的质量控制

根据实践工作经验,从试验人员的角度,就试验前准备、试验实施、原始资料整理及总结报告撰写等方面总结了药物非临床生殖发育毒性试验的质量控制要点;①制定科学合理的实验方案和记录表格;②建立完善的实验动物背景数据资料库;③制定标准统一的各项试验操作和检测指标;④妥善整理并保存各类原始资料;⑤严谨细致撰写总结报告。     

小儿肺炎死亡原因临床分析

为了降低小儿肺炎的死亡率,提高治愈率,我们对本院近10年来收治的125例小儿肺炎死亡原因进行了分析,现报道如下。     

药物非临床安全性评价毒性病理学深度学习方法和应用概述

药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键,是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步,人工智能已广泛应用于人类临床医学实践。但机器学习,尤其是深度学习在非临床毒理学试验毒性病理学的进展比较缓慢。本文简要综述了毒性病理学在药物发现和开发中的作用、人工智能和深度学习方法概述、深度学习方法在毒性病理学中的应用以及在毒性病理学中应用深度学习方法所面临的挑战,以期为我国药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学检查应用深度学习方法提供一定参考。     

如何成功开展药物非临床生殖毒性试验

本文围绕如何成功开展药物非临床生殖毒性试验展开讨论,认为:①在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)中,应该选用年轻、性成熟的成年动物,雌性动物需未经产;雄鼠交配前给药期限超过9周比较稳妥;不建议利用医院使用的人类精子质量分析系统,人工镜检或动物精子分析系统都可行,后者较客观。②在胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)中,一般不建议采用从饲养场购买的孕兔开展研究;交配笼的使用有利于提高实验用兔的交配成功率。③在围产期毒性试验(Ⅲ段)中,受试物为生育调节和细胞毒性药物时,应该观察到F2代的行为,甚至F2代生育力和F3代的行为,以检测生殖毒性有可能的延续性;应避免F1代的兄妹(或姐弟)交配。④选择在易发情季节,挑选性成熟的动物,特别是在Ⅱ和Ⅲ段试验中选用有交配经验的雄性动物,是提高实验动物交配成功率的主要关键点。最好设立阳性对照组,增加激素水平的检测,如雌、雄激素等。适当增加与性功能、性活动有关的检测指标以及对于生殖相关的器官进行组织病理学检查。这些都是能够成功开展药物非临床生殖毒性试验的关键技术。     

常用实验动物鼻上皮毒性病理学研究简介

目的 介绍常用实验动物鼻上皮毒性病理学研究进展,为吸入途径给药及非吸入途径药物临床前安全性评价毒性病理学研究提供参考.方法 系统介绍了常见实验动物鼻解剖学与组织学及其种属差异、常用实验动物组织病理学检查鼻腔上皮的取材方法、吸入药物引起的鼻上皮损伤的特点、使用吸入药物的动物数据来评估人类风险以及非吸入途径给药实验引起的鼻上皮病变特点和机制.结果 不同种属实验动物鼻大体和显微解剖学及组织学差别显著;常用实验动物例如大鼠、猴、比格犬及兔的组织病理学检查鼻腔上皮的取材方法各有其特点;吸入药物引起的鼻上皮损伤及非吸入途径给药实验引起的鼻上皮病变特点和机制有所不同.结论 本文可帮助提高国内常用实验动物鼻上皮的制片和诊断水平,为吸入药物及非吸入途径给药药物的临床前安全性评价提供更加客观、全面、准确的形态学数据.     

啮齿类动物致癌实验中增生性病变的病理学评估现状

目的介绍啮齿类动物致癌实验中增生性病变的评估现状,进而阐明增生性病变在人类致癌风险性评估中的重要作用。方法从增生性病变在致癌实验中的意义入手,进一步阐述致癌实验的病理学诊断过程中对增生性病变的评价现状、增生性病变与肿瘤发生的关系以及对增生性病变评价方法的定性使用。结果增生是致癌性评估中"重要证据"的组成部分。准确评估与肿瘤产生相关的增生性病变对于某一受试物种致癌风险性的确定以及最终确定对人类致癌性的潜在风险是至关重要的。结论为从事致癌风险性识别及评估工作的毒理学家、病理学家和其他科学家们提供与致癌风险性评价相关的资料,为客观、准确地评价化合物的致癌风险性提供重要的参考信息。     

致癌试验与人类风险评估无关的肿瘤概述

致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价其可能对人类的相关风险,是非临床药物安全性评价的主要内容之一。啮齿动物致癌试验的结果与人类安全性评估的相关性经常引起争议,可能需要做进一步的研究来探讨其作用方式,以帮助确定是否存在对人类的潜在致癌性。当啮齿动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要进行进一步的毒性病理学研究探讨其作用机制,来评估与人类的相关性。简要介绍动物致癌试验结果与人类相关性的必要性、致癌试验基于作用方式与人类风险评估无关的肿瘤、致癌试验基于作用方式与人类风险评估可能无关的肿瘤,以期为我国非临床药物致癌试验的结果分析和药物评价研究提供一定参考。     

某县2006～2011年育龄妇女死因分析

目的通过分析汉源县2006～2011年育龄妇女主要死亡原因,为预防控制策略的制定提供依据。方法对汉源县2006～2011年报告死因资料,按国际疾病ICD-10标准进行分类编码,运用中国疾病预防控制中心《死因登记报告信息系统》进行录入,用Deathreg2005版软件进行分析。结果汉源县2006～2011年育龄妇女粗病死率107.47/10万,人群按系统分类统计前五位死因依次为意外死亡、肿瘤、循环系统、消化系统、呼吸系统,且前五位死亡人数占总数的85.93%,潜在减寿年数占总潜在减寿年数的85.15%。结论意外死亡(自杀、交通事故)、肿瘤(白血病、胃癌、肝癌)、循环系统(心脏病、脑血管疾病)、消化系统、呼吸系统疾病是该地区重要的公共卫生问题。提示我们要加强健康促进工作,积极倡导健康生活方式,同时改善居住环境,加强对人群的关爱,建立和谐社区。     

非临床药物安全性评价中毒性病理学评价基本要素

毒性病理学是结合病理学和毒理学原理的科学,关注化合物潜在的毒性作用。毒理学研究中的组织病理学评价经毒性病理学家的长期实践已形成标准技术规程,在药物风险评估过程中起重要作用。本文针对非临床药物安全性评价中毒性病理学评价中病理学家的资质和职责、镜检前病理学家应获取的资料和信息、毒性病理学评价的一般流程、影响毒性病理学评价准确性和一致性因素等国际公认的基本要素进行了简要的阐述,同时说明按照标准技术规程进行非临床药物毒理学试验组织病理学评价可以减少诊断偏差,获得高质量的病理学报告,为病理学家、毒理学家以及监管机构的审查人员提供重要的数据和信息。     

20例重症肺炎死亡原因分析

目的探讨重症肺炎死亡原因。方法按照中华医学会呼吸病学分会2006年的诊断标准,分析2006年收治的重症肺炎46例的临床资料。结果46例重症肺炎中死亡20例,平均年龄(76.5±11.2)岁;存活26例,平均年龄(50.4±15.9)岁,P<0.05,重症肺炎死亡组年龄明显大于生存组。实体器官移植合并重症肺炎患者死亡率高。结论年龄是老年重症肺炎的死亡危险因素。肾移植术后患重症肺炎死亡率高。     

慢性心力衰竭住院病例死亡原因的回顾性分析

目的：分析慢性心力衰竭住院死亡病例的临床特点和死亡原因（死因）的分布情况。方法：采用2中心、回顾性研究。整理2所医院自从建院以来全院确诊的成人慢性心力衰竭住院死亡病例，分析死因的分布情况。结果：死亡435例，男：女=1：1．005，平均年龄（61．77±15．07）岁。心功能NYHAⅣ级80．9％（352／435）、NYHAⅢ级16．1％（70／435）、NYHA（Ⅱ＋Ⅰ）级3．0％（13／435）。首位死因是非心原性原因占47．8％（208／435），以下依次是心功能恶化31．5％（137／435）、猝死10．3％（45／435）、心律失常8．0％（35／435）、心原性休克2．3％（10／435）。若去除肺心病因素，则心功能恶化和猝死是主要的死因。〈60岁男性组的首位死因是心功能恶化47．1％（33／156），≥60岁男性组的首位死因则为非心原性原因51．0％（75／279），2组差异有统计学意义（X2=-10．067，P〈0．05）。女性组的年龄分布差异则无统计学意义（χ^2=8．347，P〉0．05），首位死因均为非心原性原因。不论方式的差异，利尿剂、洋地黄制剂、硝酸酯制剂是基础用药，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂应用比例很低。结论：高龄、病因以及病情的复杂性导致非心原性原因是首位死因，应对慢性心力衰竭患者进行全面综合的监测和治疗，以最大限度减少栓塞、肺感染等造成的损害。     

2005～2009年阜新市城市居民死亡资料分析

目的了解阜新市城市居民死亡谱的特点及影响城市居民健康的主要疾病,为制定疾病预防策略和控制提供科学依据。方法对2005—2009年阜新市城市居民死亡资料进行分析。结果2005—2009年阜新市城市累计死亡19177人,年均粗死亡率为661．88／10万,标化死亡率为704．64／10万。年均标化死亡率,男性为797．20／10万,女性为608．41／10万。年均死亡率,0—14岁为30．95／10万,15～34岁为43．04／10万,35—54岁为393．38／10万,55—64岁为889．00／10万,≥65岁为5385．28／lO万。2005—2009年,男性和合计的前3位死因均为循环系统疾病、肿瘤、损伤与中毒,女性的前3位死因为循环系统疾病、肿瘤和呼吸系统疾病。减寿率的前3位死因为循环系统疾病、肿瘤、损伤和中毒。结论影响阜新市城市居民健康的主要疾病是慢性非传染性疾病,慢性非传染性疾病在一段时间内仍然是疾病防治工作的重点。     

Acute and Subacute Toxicity Studies of Erodium guttatum Extracts by Oral Administration in Rodents

The present study aimed to evaluate the acute and subacute toxicity profiles of Erodium guttatum extracts in mice using the methods described in the guidelines of the OECD. In the acute toxicity study, the LD₅₀ value was greater than 2000 mg/kg. The subacute toxicity study of E. guttatum extracts showed no significant changes in body or organ weights. The administration of E. guttatum extracts to mice at a dose of 200 mg/kg led to an increase in white blood cells, platelets and hemoglobin. Moreover, the aqueous extract of E. guttatum only decreased liver aspartate aminotransferase (ASAT) levels at a dose of 200 mg/kg, and creatinine and urea levels did not show any significant alterations compared to the control group. Our results showed that the extracts of E. guttatum caused a slight increase in alanine aminotransferase (ALAT) and triglycerides. The histological study showed that mice treated with E. guttatum extracts experienced some histopathological changes in the liver, particularly with the methanolic extract, and slight changes in the kidneys and pancreas. Regarding the renal profile, no toxicity was observed. These results provide basic information on the toxicological profile of E. guttatum used in traditional medicine.     

某市2009年居民主要死因及潜在寿命损失分析

目的了解周口市居民死亡水平和主要死亡原因,为综合防治提供依据。方法按ICD-10国际疾病分类对死因进行分类及编码,统计分析人群的粗病死率、标化病死率及死因构成。结果周口市2009年居民年均病死率为643.80/10万,标化病死率为590.83/10万。主要死因顺位为脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、呼吸系统疾病、损伤和中毒,这5类死因死亡人数占总死亡数的89.48%。结论慢性非传染性疾病、损伤和中毒已成为周口市居民的主要死亡原因和疾病负担,是周口市重要的公共卫生问题。