铁死亡在酪氨酸激酶抑制剂治疗肝细胞癌及其耐药机制的研究进展

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是治疗晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的一线方案,但耐药性使TKIs疗效受限。铁死亡是一种新型的非凋亡调节性细胞死亡方式,大量研究表明,铁死亡与HCC TKIs治疗耐药机制相关,而诱导HCC发生铁死亡能提高TKIs疗效,减弱其耐药性。本文就铁死亡在HCC TKIs治疗及耐药中的机制进行综述。     

索拉非尼治疗肝细胞癌的现状

在我国肝细胞癌有较高的发病率、术后复发率和病死率。肝细胞癌对放化疗不敏感,尤其是进展期肝细胞癌尚缺乏有效的治疗手段。索拉非尼是第一个用于肝细胞癌临床治疗的分子靶向药物,是肝细胞癌药物治疗的里程碑。然而,在临床应用中存在耐药现象。因此,探究索拉非尼的耐药机制、寻找耐药的分子标记物有重要意义。本文对索拉非尼治疗肝细胞癌的现状进行综述。     

长链非编码RNA与肝细胞癌索拉非尼耐药：分子机制与治疗靶点新进展

肝细胞癌(HCC)是一种发病率及死亡率较高的恶性肿瘤,以索拉非尼为代表的全身性药物治疗效果并不理想,索拉非尼耐药严重阻碍其临床应用。近年来不断有报道指出长链非编码RNA(lncRNA)参与调控HCC细胞增殖、凋亡、自噬、转移等生物学过程,诱导索拉非尼耐药。笔者以索拉非尼耐药机制为基点,综述多种与HCC索拉非尼耐药有关的lncRNA,揭示lncRNA通过调控癌细胞增殖与死亡、增强癌细胞恶性特征、促进药物外排的方式诱导HCC索拉非尼耐药,旨在为逆转索拉非尼耐药提供新的治疗思路和潜在靶点,增强HCC患者治疗有效性。     

KIF21B在肝细胞癌中的表达及临床意义的研究

背景与目的:驱动蛋白家族(kinesin superfamily,KIF)是一类调控微管运动的分子马达,参与细胞运动、有丝分裂、细胞内运输及癌变过程。KIF21B作为经典的驱动蛋白分子,同时也是微管系统动态平衡的调控子,其在肿瘤中的表达尚未见报道。探讨KIF21B在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中的表达水平与HCC患者临床病理学特征的关系及对预后的影响。方法:通过癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分析KIF21B在HCC组织及正常组织中的表达差异,及其与临床病理学特征的关系;应用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测2株HCC细胞及1株正常肝细胞中KIF21B的表达差异;应用免疫组织化学法检测于甘肃省人民医院2014年3月-2018年6月行HCC手术切除的116例HCC组织及其癌旁组织中KIF21B的表达差异,验证TCGA数据库结果,分析KIF21B表达水平与临床病理学特征之间的关系;应用COX回归模型及Kaplan-Meier法分析KIF21B表达对HCC患者预后的影响。结果:KIF21B在HCC组织的表达显著高于正常组织(P<0.01),此结果与TCGA数据库结果一致,与TNM分期、乙肝病毒感染和血管侵犯有关(P<0.05);KIF21B在2株HCC细胞中的表达明显高于正常肝细胞(P<0.05);Kaplan-Meier法分析显示,KIF21B高表达组5年生存率明显低于低表达组(P<0.05);COX分析显示,KIF21B是影响HCC预后的独立因素。结论:KIF21B在HCC组织中的表达明显高于正常组织,且与预后不良密切相关,可能参与HCC的发生、发展过程。     

索拉非尼治疗肝细胞癌进展后的二线治疗

原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,其病理分型绝大多数属于肝细胞癌（HCC）。索拉非尼是第一个亦是目前唯一一个被多个国家批准用于治疗HCC的分子靶向药物,但其疗效有限,多数患者口服一段时间后会出现耐药而病情进展,对于这些患者目前尚缺乏标准的二线治疗方案,本文就索拉非尼治疗HCC耐药后的最新二线治疗研究进展作一综述。     

Pokemon和P14ARF蛋白在肝细胞癌组织中的表达及临床意义

目的探讨Pokemon和P14ARF蛋白在人肝细胞癌组织中的表达及相关性,分析其与肝细胞癌转移复发的关系。方法应用免疫组织化学法检测60例肝细胞癌组织和癌旁组织中Pokemon和P14ARF蛋白的表达情况。结果Pokemon及P14ARF在60例肝细胞癌及癌旁组织中的表达差异均有统计学意义(P<0.05)。Pokemon的表达与临床分期、肿瘤直径、肿瘤分化程度密切相关(P<0.05);P14ARF的表达与肿瘤分化程度密切相关(P<0.05)。Pokemon的表达和P14ARF的表达呈显著负相关(γ=-0.268,P=0.038)。结论 Pokemon和P14ARF蛋白在肝细胞癌的发生及发展中起着重要作用。     

奥沙利铂治疗肝细胞癌耐药的相关机制研究进展

奥沙利铂在我国已被批准用于晚期肝细胞癌（HCC）的治疗,以奥沙利铂为基础的FOLFOX 4方案已成为晚期HCC的标准治疗之一,显著延长了患者的生存期,展现出安全有效、耐受性良好等特点。尽管如此,奥沙利铂治疗HCC的临床疗效仍十分有限,其治疗失败与HCC产生耐药密切相关。本文就奥沙利铂治疗HCC的耐药机制研究进展作一综述,希望能帮助临床和科研工作者了解最新动态,并为他们的工作拓宽思路。     

分子靶向药物在肝细胞癌治疗中的临床研究进展

肝癌是全球第六大常见的恶性肿瘤,也是第四大肿瘤相关死亡原因,其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）占90%,且80%以上的HCC发生在肝炎和肝硬化等患者中。对于HCC的治疗方面,仅20%的HCC患者可进行手术切除、肝脏移植或射频消融治疗,而晚期HCC患者无法进行根治性治疗,其生存率也逐渐下降。近年来,分子靶向药物治疗已成为研究热点,该类药物可通过特异性的与致癌位点靶向结合而发挥抗癌作用。目前,抗HCC的靶向药物主要分为一线药物与二线药物,其中一线药物主要包括索拉非尼、仑伐替尼,二线药物主要包括瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫芦单抗等。本文对此类分子靶向药物在HCC治疗中的临床研究进展进行综述。      

外泌体在肝细胞癌耐药中的研究进展

肝细胞癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤,在全球范围内死亡率居首位。目前,手术切除和化疗是治疗肝细胞癌的最常用方法,但长期应用化疗药物导致了肿瘤的耐药是肿瘤治疗过程中的严峻挑战。近年来对耐药的研究中发现,外泌体在肿瘤耐药的过程中扮演着重要角色。外泌体是指细胞释放的直径大小在40～160 nm之间,并且可以携带蛋白质、DNA、脂质以及编码和非编码RNA等物质的细胞外囊泡。本文综述了外泌体介导肝细胞癌耐药的主要机制和外泌体作为预测肿瘤耐药的生物标志物的可能,并介绍了未来利用外泌体逆转耐药的可能的策略。总之,外泌体可能是逆转化疗耐药的潜在靶点,也是肝细胞癌化疗耐药检测的候选生物标志物。     

索拉非尼治疗肝细胞癌的疗效评价及不良反应

目的：观察索拉非尼治疗肝细胞癌的临床疗效及不良反应。方法：回顾性分析我院2008年7月至2009年12月间应用索拉非尼400mg每日两次治疗21例肝细胞癌患者的临床疗效与不良反应。结果：2例由于在服药后1月内出现肝功能异常而停药,未进行肿瘤评价。19例接受过1次以上实体瘤治疗反应评价标准（RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.0版）的评价,其中无客观缓解者,14例（73.7%）疾病稳定且稳定时间大于3月。5例（26.3%）持续肿瘤进展。药物不良反应最常见的为手足皮肤反应、高血压、腹泻,其次有脱发、乏力、纳差、口腔溃疡、肝功能异常、发热等,不良反应一般在服药后1-2周内出现,其中有2例不能耐受不良反应而减少药物剂量,2例由于肝功能异常而停药。结论：索拉非尼治疗肝细胞癌患者以疾病稳定者多见,应严密监测并及时处理不良反应,以保证持续用药。     

lncRNA在肝细胞癌索拉非尼耐药中的最新研究进展

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球最常见和最致命的癌症之一。大多数中晚期患者接受药物为主的治疗,索拉非尼(Sorafenib)作为晚期肝细胞癌的独特靶向药物,在临床上得到了广泛应用。然而,索拉非尼靶向治疗不仅单药有效率低,且耐药性也是亟待解决的大问题。最近研究显示长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)与肝细胞癌的发生发展、侵袭转移、预后及耐药有着密不可分的联系,并且在耐药研究方面成为新兴热点。本文就lncRNA在肝细胞癌索拉菲尼耐药中的最新发现及调控耐药性的具体机制展开综述。     

ABCC5 facilitates the acquired resistance of sorafenib through the inhibition of SLC7A11-induced ferroptosis in hepatocellular carcinoma

Sorafenib is a first-line molecular-target drug for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), and reducing sorafenib resistance is an important issue to be resolved for the clinical treatment of HCC. In the current study, we identified that ABCC5 is a critical regulator and a promising therapeutic target of acquired sorafenib resistance in human hepatocellular carcinoma cells. The expression of ABCC5 was dramatically induced in sorafenib-resistant HCC cells and was remarkably associated with poor clinical prognoses. The down-regulation of ABCC5 expression could significantly reduce the resistance of sorafenib to HCC cells. Importantly, activation of PI3K/AKT/NRF2 axis was essential for sorafenib to induce ABCC5 expression. ABCC5 increased intracellular glutathione (GSH) and attenuated lipid peroxidation accumulation by stabilizing SLC7A11 protein, which inhibited ferroptosis. Additionally, the inhibition of ABCC5 enhanced the anti-cancer activity of sorafenib in vitro and in vivo. These findings demonstrate a novel molecular mechanism of acquired sorafenib resistance and also suggest that ABCC5 is a new regulator of ferroptosis in HCC cells.     

High KIF18A expression correlates with unfavorable prognosis in primary hepatocellular carcinoma

This study aimed to investigate KIF18A expression in hepatocellular carcinoma (HCC) and to determine the possibility of KIF18A expression being a biomarker in HCC diagnosis or being an independent predictor of disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in HCC patients underwent surgical resection. KIF18AmRNA was detected in 216 cases of HCC tissues by quantitative real-time PCR (qRT-PCR) and in 20 cases of HCC tissues by semi-quantitative RT-PCR. KIF18A protein was determined in 32 cases of HCC tissues by immunohistochemistry (IHC). The survival probability was analyzed by Kaplan-Meier method, and survival curves between groups were obtained by using the log-rank test. Independent predictors associated with DFS were analyzed with Stepwise Cox proportional hazard models. High KIF18A mRNA level was detected in 154 out of 216 (71.3%) cases of HCC. The positive rate of KIF18A expression was significantly higher in liver cancer tissues than that in adjacent normal liver tissues (ANLT) from HCC patients [65.6% (21 of 32) vs. 25.0% (8 of 32), P=0.001]. The KIF18A expression level had positive relevance to the alpha-fetoprotein (AFP) (≥200 ng/ml), tumor size (≥5cm), clinical tumor-node-metastasis (TNM) stage and portal vein tumor thrombus (PVTT) in HCC (all P <0.05). A survival analysis indicated that HCC patients with higher KIF18A expression had a significantly shorter DFS and OS after resection. A multivariate analysis suggested that KIF18A upregualtion was an independent factor for DFS [hazard risk (HR)=1.602; 95% confidence interval (CI), 1.029-2.579; P=0.031] and OS (HR=1.682; 95% CI, 1.089-2.600; P=0.019). KIF18A might be a biomarker for HCC diagnosis and an independent predictor of DFS and OS after surgical resection.     

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌３６例临床观察

目的　观察索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的疗效及毒副作用。方法　３６例晚期肝癌患者口服索拉非尼４００ｍｇ,每天２次,按照ＲＥＣＩＳＴ标准评价客观有效率（ＯＲＲ）、疾病控制率（ＤＣＲ）以及中位肿瘤进展时间（ｍＴＴＰ）、中位生存时间（ｍＯＳ）。结果　全组获ＰＲ４例（１１.１１％）,ＭＲ６例（１６.６６％）,ＳＤ１２例（３３.３3％）,ＰＤ１４例（３８.８８％）,ＯＲＲ为１１.１１％,ＤＣＲ６１.１％。出现手足皮肤反应２２例（６１.１１％）,腹泻６例（１６.６６％）,高血压２例（５.５５％）,骨髓抑制４例（１１.１１％）。生存３个月３４例（９４.４４％）,６个月２９例（８０.5５％）,９个月２５例（６９.４４％）,１年以上２例,ｍＯＳ为１０.９个月,ｍＴＴＰ５.２个月。生存质量改善１８例（５０％）,稳定１０例（２７.７７）,降低为８例（２２.２２％）。结论　索拉非尼治疗晚期肝癌疗效好,毒副反应较轻。     

索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的疗效和安全性分析

目的　评价索拉非尼治疗国人原发性肝癌的疗效和安全性。方法　总结２００８年１月至２００９年８月应用索拉非尼治疗的３７例原发性肝癌患者的临床资料,其中３例由于在服药后６周内死亡未进行肿瘤评价。结果　２８例采用ＲＥＣＩＳＴ标准评价,２４例获稳定,４例进展;８例ＥＣＯＧ体力状况评分改善;不良反应一般在服药后１～２周左右出现,３７例患者中１０例发生３～４级的不良反应,因不能耐受不良反应而减少药物剂量者７例,另３例停药。药物不良反应在减少剂量的基础上对症支持治疗后大多可以缓解。结论　索拉非尼可延长晚期原发性肝癌患者的肿瘤无进展生存时间,且耐受性良好,是治疗晚期原发性肝癌的新选择。     

Sorafenib for Egyptian patients with advanced hepatocellular carcinoma; single center experience

BackgroundAccording to the results of a number of phase 3 randomized studies, sorafenib is the only approved systemic therapy for advanced HCC; however the issue of high economic cost remains challenging; thus we have conducted this retrospective analysis of our HCC patients treated with sorafenib.MethodsHCC patients treated at Ain Shams University Hospitals, in the period between 2010 and 2012 were reviewed. Eligible patients were those who had received sorafenib for advanced HCC not eligible for or progressed after surgery or locoregional therapy. We investigated the impact of baseline clinicopathological factors (age, gender, child status, performance score, BCLC tumor stage, cause of chronic liver disease, median baseline alpha fetoprotein level and previous treatment received for HCC) on overall survival (OS) in an adjusted Cox regression model.Results41 patients were included in the analysis fulfilling the inclusion criteria. At a median follow up period of 13 months, the median PFS for the whole group was 4 months; the median OS for the whole group is 6.25 months. Multivariate analysis identified three baseline characteristics that were prognostic indicators for overall survival: ECOG performance status (median OS for ECOG 1 = 7.01 months and for ECOG 2 = 3.03 months), Child–Pugh status (median OS for child A = 12.04 months and for child B = 5.23 months), and median baseline levels of alpha-fetoprotein.ConclusionsIn limited resource countries like Egypt, we suggest that the use of sorafenib for the treatment of advanced HCC cases should be restricted to a highly selected subgroup of patients with good performance and child A.     

索拉非尼治疗晚期肝细胞癌１０例临床观察

目的　观察索拉非尼治疗国人晚期肝癌的临床疗效及不良反应。方法　１０例晚期肝细胞癌患者口服索拉非尼４００ｍｇ,每日２次,至少用药６周以上评价疗效。结果　１０例患者均可评价疗效,获得ＣＲ０例,ＰＲ２例,ＳＤ３例,ＰＤ５例,中位ＴＴＰ为４.５个月。主要不良反应为皮疹、腹泻、恶心、呕吐以及手足皮肤反应。结论　索拉非尼治疗国人晚期肝癌患者的疗效较好,不良反应可以耐受。