替米沙坦上调胰岛素抵抗大鼠心肌脂联素及其受体的表达

目的:探讨胰岛素抵抗(IR)大鼠心肌脂联素(APN)及其受体(AdipoRI和AdipoR2)表达改变和替米沙坦(TMST)的影响.方法:雄性SD大鼠50只随机选择10只作为对照组(用普通饲料喂养8周),其余40只大鼠用高果糖饮食喂养4周建立IR模型.从IR大鼠中随机选择10只作为IR组(用生理盐水灌胃4周,继续用高果...     

替米沙坦上调内脏脂肪组织的脂联素表达并改善胰岛素抵抗

目的 探讨替米沙坦对体外原代培养的人前脂肪细胞和OLETF大鼠脂肪组织中脂联素表达以及胰岛素敏感性的影响.方法 提取人腹部皮下和内脏的前脂肪细胞,原代培养并传代后接种于无血清培养基,分为对照组（H-N）、吡格列酮组（H-P）和替米沙坦（H-T）组.葡萄糖消耗试验测定细胞的胰岛素敏感性,实时荧光定量PCR（RT-PCR）技术测定细胞脂联素mRNA的表达,放射免疫法测定培养基上清脂联素的分泌量.4周龄雄性OLETF大鼠28只,初始体重150～180 g.高脂喂养,分为对照组（O-HFD组,10只）、吡格列酮组（O-P组,8只）和替米沙坦组（O-T组,10只）.口服葡萄糖耐量实验和高胰岛素-正糖钳夹实验检测胰岛素抵抗指数和60 ～ 120 min葡萄糖输注速度以测定大鼠胰岛素抵抗水平,RT-PCR和Western blotting技术检测大鼠皮下和内脏脂肪组织脂联素的mRNA和蛋白表达.计量资料均数比较应用单因素方差分析.结果 H-T组和H-P组内脏前脂肪细胞的葡萄糖消耗量较之H-N组明显升高[分别为（5.6±1.6）、（4.4±1.6）、（2.0±0.8）mmol/L,F=20.240,P＜0.05].O-T和O-P组大鼠高胰岛素-正糖钳夹实验得到的60 ～ 120 min葡萄糖输注速度明显高于O-HFD组大鼠[分别为（18±5）、（20±4）、（10±3） mg·kg-1·min-1,F=8.136,P＜0.05].O-T和O-P组大鼠的HOMA胰岛素抵抗指数也显著低于O-HFD组大鼠（分别为10.0±8.6、5.5±2.0、17.8±10.1,F=5.784,P＜0.05）.替米沙坦可降低高脂饲养OLETF大鼠升高的腹围、内脏脂肪系数和血清游离脂肪酸水平,并改善大鼠的空腹高血糖,差别有统计学意义[分别为（24.0±2.0）比（26.5±2.7） cm、5.8％±2.4％比8.6％±2.4％、（2.8±0.7）比（5.3±1.8）μg/L、（10±6）比（15±7） mmoL/L,均P＜0.05].H-T较之H-N组原代培养人前脂肪细胞和O-T较之O-HFD组大鼠脂肪组织脂联素的mRNA表达和蛋白分泌量均明显上调（均P＜0.05）.H-T较之H-P组人内脏脂肪细胞和O-T较之O-P组大鼠内脏脂肪组织脂联素mRNA和蛋白表达水平均升高或有上升的趋势（分别为59.9±2.0比6.0±1.6、1.807±0.297比1.332±0.112、4.43±2.57比1.71±0.57、2.6±0.9比1.9±0.5,均P＜0.05）.结论 替米沙坦具有提高OLETF大鼠与人前脂肪细胞胰岛素敏感性、缓解大鼠的内脏性肥胖和改善大鼠糖脂代谢功能紊乱的作用,并很可能通过上调脂肪尤其是内脏脂肪的脂联素表达来完成.     

脂联素及受体与非酒精性脂肪性肝炎

胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病机制的关键因素。细胞因子脂联素(adiponectin) 具有增加胰岛素敏感性、抗炎症和抗动脉粥样硬化的作用。而脂联素受体(AdipoR)在adiponectin激活AMPK、增加PPARα配体活性、增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化时发挥介导作用。因此,对adiponectin及AdipoR的进一步研究有助于对NASH的机制和治疗有更好的认识。     

脂联素及其受体2在非酒精性脂肪性肝炎发病过程中的表达

目的: 观察蛋氨酸胆碱缺乏饮食(MCD)引起的大鼠NASH模型中, 各个时期肝脏中脂联素及其受体2的表达.方法: 大鼠普通饲料喂养1 wk后随机分为对照组与NASH模型组, 分别给予MCD和胆碱补充饮食(CS). 均在第3、5、8、12周处死. 肝脏切片作染色, 评估NASH模型效果. 取肝脏抽提总RNA, 作RT-PCR测定脂联素及脂联素受体2的mRNA水平, 与标准化的β-actin条带作对比后测定其表达.结果: 随着时间的延长, 对照组中, 脂联素及其受体2的表达无明显变化(均P>0.05). 而NASH模型组中, 在3、5、8 wk, 脂联素和脂联素受体2的表达均逐渐下降, 大多有极显著差异(1.004±0.08 vs 1.25±0.09, 0.83±0.06 vs 1.26±0.07, 0.68±0.10 vs 1.24±0.08;1.00±0.06 vs 1.24±0.07,0.84±0.0.7 vs 1.22±0.09, 0.75±0.09 vs 1.19±0.05, all P<0.05);到12 wk发生肝脏纤维化, 脂联素受体2表达较第8周显著减少, 脂联素表达下降, 较第8周水平呈现临界性差异( P = 0.073).结论: 在NASH发生和发展过程中, 肝脏中脂联素及其受体2表达下降, 进一步研究可加深对NASH发病机制的了解, 可能为治疗提供新的靶点.     

甜菜碱对非酒精性脂肪性肝炎大鼠胰岛素抵抗的影响

目的:观察甜菜碱对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠胰岛素抵抗的影响,探讨其可能的机制。方法:32只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型组、甜菜碱低剂量和高剂量组。除正常对照组外,所有大鼠均饲以高脂肪饲料(加入脂肪肝诱导剂丙基硫氧嘧啶),构建NASH模型,甜菜碱低剂量和高剂量组大鼠分别以200mg/kg和400mg/kg剂量甜菜碱溶液灌胃。第12周末处死全部大鼠。测定血清糖(Glucose),应用ELISA检测血清胰岛素(In-sulin),计算胰岛素抵抗指数(IRI)。结果:甜菜碱显著降低血清Insulin(P0.01)、Glucose和IRI(P0.05),且低、高剂量组间与模型组比较差异均有显著性意义(P0.05)。结论:甜菜碱可防治大鼠NASH,机制之一可能为改善NASH大鼠胰岛素抵抗。     

茵陈苓桂剂对非酒精性脂肪性肝炎大鼠胰岛素抵抗的影响

目的:观察茵陈苓桂剂对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠胰岛素抵抗的影响,探讨茵陈苓桂剂对NASH大鼠的作用机制.方法:将60只SPF级雄性SD大鼠适应性喂养7 d后,随机分成正常组(10只)和造模组(50只),正常组予以普通饲料喂养,造模组予以高脂饲料喂养8周;在造模组中随机取2只大鼠,确定造模成功后,再将造模组剩下...     

小檗碱对非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗及血清脂联素的影响

目的观察小檗碱对非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）胰岛素抵抗及血清脂联素（adiponectin,APN）的影响。方法选取我院门诊就诊的NAFLD患者68例,分为对照组（30例）和治疗组（38例）;健康体检者30例为健康组。治疗前分别测定NAFLD组及健康组的APN、血糖、血脂、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素敏感性指数（HOMA-IAI）及肝功能水平的变化。治疗组予小檗碱0.5g/次,3次/d,连续3月;对照组予低脂饮食,治疗3月后测定上述各指标。结果 NAFLD患者空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、FINS、HOMA-IR及体质量指数（BMI）均明显升高,胰岛素敏感性降低,APN水平明显减少（P〈0.05）。口服小檗碱治疗后,治疗组FPG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR及BMI均明显下降,胰岛素敏感性,APN水平则明显升高（P〈0.05）,对照组各指标无变化（P〉0.05）。结论小檗碱治疗后,NAFLD患者血清APN水平明显升高,改善了胰岛素敏感性,降低了胰岛素抵抗。     

脂联素在非酒精性脂肪肝中的作用及机制

脂联素是由脂肪细胞分泌的胰岛素敏感性脂肪因子,其对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)有多种有益作用.在循环中脂联素有3种低聚亚型,包括三聚体、六聚体及高分子量低聚复合物.脂联素通过与靶器官上脂联素受体结合来发挥效应,其保肝作用已经在临床和实验室研究中证明.脂联素的下降是NAFLD及肝脏功能损害的独立危险因素.在动物实验中,通过药物或基因疗法使循环中的脂联素增高可导致肝肿大、脂肪变、坏死炎症及其相关肝脏疾病.脂联素敲除的小鼠,会发生肝脂肪变和线粒体功能损害,这致使小鼠易于遭受脂肪肝病的二次打击.本文旨在综述近年来对于脂联素在NAFLD中的保肝作用及机制的研究成果.     

非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗及血清瘦素和脂联素水平的研究

[目的]研究非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者胰岛素抵抗指数(IRI)、瘦素和脂联素水平的变化,探讨疾病发病中胰岛素抵抗(IR)、瘦素和脂联素的作用.[方法]测定体检和住院人群中NAFLD并肥胖(NAFLD)组、单纯性肥胖(肥胖)组和正常对照组空腹血糖、空腹血清胰岛素,采用稳态模型法计算IRI,同时检测瘦素和脂联素水平.[结果]NAFLD组空腹胰岛素水平和IRI显著高于肥胖组和对照组(P＜0.05);NAFLD组和肥胖组的瘦素水平显著高于对照组(P＜0.05);NAFLD组和肥胖组的脂联素水平显著低于对照组(P＜0.05);直线相关分析后,IRI与血清瘦素水平呈显著正相关(r=0.169 3,P＜0.01);而与血清脂联素水平呈显著负相关(r=-0.218 7,P＜0.01).[结论]IR可能是NAFLD发生、发展的基础,IR构成NAFLD患者基本特征之一,中央型肥胖是NAFLD的危险因素;NAFLD患者瘦素水平升高而脂联素水平降低,瘦素和脂联素通过不同机制参与了IR的发生、发展,进而影响NAFLD的发病.     

非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏脂联素受体的表达

目的 探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝脏脂联素受体(AdipoR)mRNA的表达.方法 喂养高脂饲料建立NAFLD大鼠模型,分别于2、4、8、12周检测血清生化指标,并取肝组织测肝指数(肝湿重/体重),以RT-PCR法检测肝脏AdipoR1和AdipoR2 mRNA的表达,肝组织冰冻切片苏丹Ⅲ脂肪染色、石蜡切片苏木素-伊红常规染色和Masson三色纤维染色,镜下观察.结果 模型组大鼠2、4、8、12周肝脏AdipoR1 mRNA表达逐步上升,AdipoR2 mRNA表达逐步下降,两者分别于4周、2周开始显著差异于对照组(P均<0.01).模型组肝脏AdipoR2表达与肝指数(r=-0.431,P=0.006)、纤维化评分(r=-0.353,P=0.025)均呈显著负相关.结论 NAFLD大鼠肝脏AdipoR1 mRNA表达增加,AdipoR2 mRNA表达减少,提示肝脏AdipoR表达异常可能参与NAFLD的发病机制.     

运动对胰岛素抵抗大鼠脂联素表达的影响

目的:观察运动干预对高脂高糖喂养诱导胰岛素抵抗大鼠的循环和脂肪组织中脂联素表达的影响。方法:29只雄性SD大鼠被随机分为对照组9只和造模组20只,分别给予基础饲料与高脂高糖饲料喂养,6周后,将造模成功的18只大鼠再随机分为模型组9只,运动组9只。运动干预6周后,采用酶联免疫吸附法测定血清脂联素,逆转录聚合酶联反应(RT-PCR)法检测脂肪组织中脂联素mRNA的表达。结果:与对照组比较,模型组出现明显的胰岛素抵抗[胰岛素敏感指数(ISI)(-4.11±0.33)∶(-5.32±0.21),P0.01];血清脂联素(ng/ml)水平显著降低[(0.86±0.08)∶(0.77±0.09),P0.05]脂肪组织中脂联素mRNA表达减弱(P0.05)。运动6周后,与模型组比较,运动组胰岛素抵抗明显改善[ISI(-5.51±0.16)∶(-5.10±0.31),P0.01],血清脂联素(ng/ml)水平显著升高[(0.77±0.09)∶(0.86±0.10),P0.05];脂肪组织中脂联素mRNA表达增强(P0.05)。结论:运动干预能够明显改善胰岛素抵抗,其机理可能与调节脂肪组织中脂联素的表达有关。     

替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝纤维化基质金属蛋白酶-13及其抑制因子-1的表达和胰岛素抵抗的影响

目的观察替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝纤维化的疗效和对基质金属蛋白酶-13（MMP-13）及其抑制因子-1（TIMP-1）的表达和胰岛素抵抗的影响。方法30只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组和替米沙坦干预组。模型组和干预组给予高脂饲料喂养16周诱发脂肪性肝炎,其中干预组于高脂喂养12周后,给予替米沙坦[5mg／（kg·d）】灌胃治疗4周。16周末处死所有动物。检测血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）及空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）,RT—PCR和Westernblot法检测肝组织TIMP-1、MMP-13mRNA和蛋白的表达水平。病理切片观察组织学改变,免疫组织化学法检测a-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达情况。结果模型组血清ALT,AST,FPG,FINS及HOMA—IR较正常组均显著升高（均P〈0．01）。与模型组相比,干预组血清ALT,FPG,FINS及HOMA—IR均明显下降,差异具有统计学意义（均P〈0．01）。AST与干预组相比存在下降趋势,但差异无统计学意义（P〉0．05）。与模型组相比,替米沙坦可显著改善肝脏炎症活动度及肝纤维化程度（均P〈0．01）。干预组HOMA-IR较模型组明显降低【（3．59±0．29）VS（6．23±0．19）,P〈0．01]。干预组肝组织α—SMA的表达明显减少,肝组织MMP．13mRNA和蛋白的表达均增加,TIMP-1mRNA和蛋白的表达均降低（均P〈0．01）。结论替米沙坦对NASH大鼠具有改善胰岛素抵抗和抗肝纤维化的作用。     

Effects of telmisartan on hypertensive patients with dyslipidemia and insulin resistance

The benefits of angiotensin converting enzyme inhibi-tor (ACEI) and angiotensin receptor blocker (ARB) beyondblood pressure reduction have been proven through manylarge studies (HOPE, LIFE) in high risk CVD patients;1 posthoc studies have shown reductions in new onset type 2 dia-betes mellitus (DM). However, there are no studies whichrevealed a strong correlation between impaired fasting glu-cose (IFG) and cardiovascular disease (CVD); instead, therewere correlations with post challenge glucose and post chal-lenge insulin levels. Insulin resistance (IR) is fundamental tohigh risk CVD situations and high fasting and post challengeinsulin levels are surrogate markers for IR, albeit inconsistently.A logical approach to the prevention of type 2 DM and CVDmust be therapeutic insulin reduction. Type 2 DM clearly in-fluences the incidence of poor outcomes in CVD patients, andfor any level of risk factors analyzed, a mechanism or mecha-     

替米沙坦对糖尿病大鼠心肌脂联素及其受体1表达的影响

目的 观察替米沙坦对糖尿病大鼠心肌脂联素及其受体1表达的影响,探讨替米沙坦对糖尿病大鼠心肌病变的保护作用及机制.方法30只雄性Wistar大鼠随机分为对照组,糖尿病组和糖尿病替米沙坦治疗组(替米沙坦组).用高糖高脂饲料加小剂量链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型.成模后,替米沙坦组予以替米沙坦(5 mg·kg~(-1)·d~(-1))灌胃12周.实验结束时,测定心功能,用酶联免疫法检测血浆和心肌脂联素水平,用RT-PCR方法检测心肌脂联素受体1(AdipoR1)mRNA表达,用Western印迹法检测心肌脂联素受体1、磷酸化的磷酸腺苻激活的蛋白激酶-α(AMPK-α)、葡萄糖转运子4(GluT_4)蛋白表达.结果与正常对照组比较,糖尿病组大鼠12周时出现心重/体重增加[(4.38±0.07对2.99±0.67)g/kg,P<0.05],心功能降低,血浆和心肌脂联素水平降低[(1.09±0.03对1.87±0.05)μg/ml,(0.12±0.02对0.21±0.02)μg/mg蛋白,均P<0.05],心肌脂联索受体1 mRNA和蛋白表达降低(0.35±0.08对0.78±0.11,0.34±0.07对0.77±0.08,均P<0.05),心肌磷酸化AMPK-α和GluT_4蛋白表达降低(0.47±0.12对0.72±0.10,0.41±0.09对0.79±0.08,均P<0.05).与糖尿病组比较,替米沙坦治疗12周后心室重/体重降低[(3.49±0.39对4.38±0.07)g/kg,P<0.05],心功能改善.血浆和心肌脂联素水平升高[(1.41±0.02对1.09±0.03)μg/ml,(0.16±0.01对0.12±0.02)μg/mg蛋白,均P<0.05],心肌脂联素受体1 mRNA和蛋白表达增加(0.48±0.06对0.35±0.08,0.47±0.09对0.34±0.07,均P<0.05),心肌磷酸化AMPK-α和GluT_4表达水平均升高(0.57±0.10对0.47±0.12,0.52±0.10对0.41±0.09,均P<0.05).结论糖尿病大鼠心肌脂联素及其受体1的表达水平降低.替米沙坦上调糖尿病大鼠心肌脂联素及其受体1的表达水平,促进心肌葡萄糖氧化,从而改善心功能.     

NF-kB抑制剂对胰岛素抵抗大鼠抵抗素、脂联素和脂联素受体表达的影响

高脂喂养大鼠脂肪组织抵抗素、脂联素的表达均明显下降,加入N-乙酰半胱氨酸后脂联素表达增高,脂联素受体1表达无改变。抵抗素和脂联素水平的降低是高脂饲养大鼠体重增加、血糖升高、脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗的重要原因。NF-kB通路介导了脂联素对胰岛素敏感性的调节作用,但不影响脂联素受体1的表达。     

Adiponectin, skeletal muscle adiponectin receptor expression and insulin resistance following dexamethasone

Objective Skeletal muscle is a major site of adiponectin action and of glucocorticoid‐induced insulin resistance. Little human data exist however, regarding the impact of exogenous glucocorticoids on adiponectin receptors in skeletal muscle. Design and patients Twelve subjects with type 2 diabetes and 12 controls underwent blood sampling and muscle biopsy of vastus lateralis before and after 4 days of 4 mg dexamethasone. Measurements (i) Total and high molecular weight (HMW) plasma adiponectin, glucose and insulin; (ii) Skeletal muscle adiponectin receptor AdipoR1 and AdipoR2 mRNA levels by quantitative real time RT‐PCR. Results Baseline total adiponectin (8·0 ± 0·89 vs. 12·5 ± 1·46 µg/ml, P = 0·013), HMW adiponectin (2·8 ± 0·44 vs. 5·9 ± 1·04 µg/ml, P = 0·014) and AdipoR2 mRNA levels (mean ΔC_T 14·71 ± 0·35 vs. 13·37 ± 0·28, P = 0·017) were significantly lower in diabetic subjects. After dexamethasone, AdipoR2 mRNA fell in the controls but there was no change in the diabetic group, while there was a significant increase in total (P = 0·002) and HMW adiponectin (P < 0·001) across both groups. Total and HMW plasma adiponectin correlated with clinical and biochemical measures of insulin sensitivity. However following dexamethasone which increased insulin resistance, the relationship between adiponectin and the biochemical measures was lost. Conclusions Plasma adiponectin and skeletal muscle AdipoR2 mRNA expression are reduced in subjects with diabetes; both are likely to contribute to the observed insulin resistance. Dexamethasone inhibits AdipoR2 mRNA expression in nondiabetic subjects, while there is a small rise in plasma adiponectin levels. The close relationship between plasma adiponectin and biochemical measures of insulin sensitivity is lost in the setting of glucocorticoid‐induced insulin resistance.     

NF-κB抑制剂对胰岛素抵抗大鼠抵抗素、脂联素和脂联素受体表达的影响

高脂喂养大鼠脂肪组织抵抗素、脂联素的表达均明显下降，加入N-乙酰半胱氨酸后脂联素表达增高，脂联素受体1表达无改变。抵抗素和脂联素水平的降低是高脂饲养大鼠体重增加、血糖升高、脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗的重要原因。NF-κB通路介导了脂联素对胰岛素敏感性的调节作用，但不影响脂联素受体1的表达。     

Polymorphisms in adiponectin receptor genes ADIPOR1 and ADIPOR2 and insulin resistance

Adiponectin plays an important role in insulin sensitivity via adiponectin receptor 1 and 2 signalling. To date, six genetic association studies have examined the role of polymorphisms in the adiponectin receptor 1 and 2 genes (ADIPOR1 and ADIPOR2) in insulin resistance and type 2 diabetes. These studies are summarized in this review along with unpublished data from the authors. In addition, these polymorphism studies are used to illustrate some of the potential pitfalls and reasons for poor reproducibility of findings in genetic association studies.     

Effects of short-term exercise on adiponectin and adiponectin receptor levels in rats

AIM: Adiponectin reportedly reduces insulin resistance. Exercise has also been shown to lessen insulin resistance, although it is not well known whether exercise increases levels of adiponectin and/or its receptors nor whether it effects are dependent on exercise intensity and/or period. We previously reported that blood adiponectin levels increased by 150% in animals that exercised at a rate of 30 m/min for 60 minutes, 2 days per week, and adiponectin receptor 1 (AdipoR1) mRNA levels in muscle increased up to 4 times in response to exercise at a rate of 25 m/min for 30 min, 5 days per week for 12 weeks. METHODS: In light of this information, we examined the effects of short-term exercise on adiponectin, and adiponectin receptor levels in rats, using ELISA and real-time PCR. RESULTS: Our data showed that adiponectin mRNA levels in adipose tissue increased by 280% in rats exercised at a rate of 30 m/min for 60 minutes for 2 weeks and correlated with the exercise time periods. No effects of short-term exercise on adiponectin receptor 1 mRNA in muscle were observed. CONCLUSION: Thus, long-term exercise may be required to regulate adiponectin receptor 1 mRNA expression in muscle and adiponectin mRNA expression in adipose tissue.