甲状腺相关性眼病表观遗传学的研究进展

甲状腺相关性眼病(TAO)的发生与发展及其表观遗传的关系密切。其中,TAO的发生与脱氧核糖核酸甲基化所引起的差异基因表达、非编码核糖核酸(RNA)调控及微小RNA(miRNA)相关。miRNA-155和miRNA-146a通过参与免疫炎症及脂肪组织的增殖分化等参与TAO的病理过程;miRNA-21的表达与TAO的活动性及严重程度相关;miRNA-130a和miRNA-27在TAO眼眶成纤维细胞的成脂分化及脂肪组织增生中发挥着重要作用;miRNA-199a-3p和miRNA-199a-5p可增加患者眼眶脂肪组织的氧化应激和血管生成;TAO患者的miRNA-183和miRNA-96在外周血分化簇(CD)4+T细胞中表达升高,参与TAO病程的调节免疫;miRNA-29可通过抑制转化生长因子β1信号通路抑制细胞纤维化;miRNA-143可通过直接靶向胰岛素样生长因子-1受体,间接降低促甲状腺素受体和核苷酸结合寡聚域样受体热蛋白结构域相关蛋白3浓度,调节TAO的炎症反应。此外,长链非编码RNA、环状RNA、转运RNA衍生片段及组蛋白修饰的表观遗传调控亦与TAO的发病相关。     

重视有关眼眶脂肪组织在甲状腺相关眼病中作用的研究

甲状腺相关眼病(TAO)患者眼眶脂肪组织的体积和细胞数量均增加,不但可直接导致眼眶压增高、眼球突出、视力损害,而且脂肪组织本身作为一种新的内分泌器官,可分泌多种脂肪细胞因子、生长因子及蛋白分子等,其中部分因子和蛋白分子参与了TAO的发生和发展,故我们应当高度重视眼眶脂肪组织在TAO中的重要作用,并开展相关研究。     

重组人抵抗素对TAO患者眼眶前脂肪细胞分化的影响

目的探讨重组人抵抗素对甲状腺相关眼病（TAO）患者眼眶前脂肪细胞分化的影响及其在TAO发病中的可能作用。方法10例严重TAO患者眼眶脂肪组织来自眼眶减压术中,正常对照组来自各种原因行眼球摘除术者。培养眼眶前脂肪细胞,并诱导分化,在分化液中分别加入0、10、25、50、100μg／L质量浓度的重组人抵抗素,采用逆转录PCR（RT—PCR）法检测分化过程中过氧化物酶增生体激活受体γ（PPARγ）基因的表达,研究重组人抵抗素对前脂肪细胞分化的作用。结果TAO患者及正常对照组眼眶前脂肪细胞在体外均可被诱导分化成脂肪细胞。分化成熟的脂肪细胞可被油红O染成橘红色。重组人抵抗素对眼眶前脂肪细胞的分化有抑制作用,RT-PCR结果显示PPARγ基因的表达随着抵抗素质量浓度的升高而减弱,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论重组人抵抗素可抑制人眼眶脂肪组织来源前脂肪细胞的分化,脂肪细胞标记性PPARγ基因的表达减弱,有望在TAO治疗方面开创新的研究方向。     

甲状腺相关眼病患者眼眶脂肪组织相关基因的异常表达

目的 探讨甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）患者眼眶脂肪组织相关基因的表达.方法 选用TAO患者（20例）及正常对照（17例）眼眶脂肪组织,采用RT-PCR法对脂肪细胞分化转录因子前脂肪细胞因子-1（Pref-1）、过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）,脂肪细胞分泌因子瘦素、脂联素以及共同抗原TSHR等5个基因进行检测.比较TAO及正常人眶脂肪组织基因表达的改变.结果 RT-PCR法测得的TAO患者眼眶脂肪组织中各基因mRNA表达的相对灰度值为：瘦素1.23±0.03、脂联素1.16±0.08、PPARγ 1.03±0.06、 TSHR 0.96±0.04、 Pref-1 0.48±0.07,其中瘦素、脂联素、PPARγ、TSHR mRNA表达明显较正常对照组增强,而Pref-1表达则减弱（P《0.05）.结论 TAO患者眼眶脂肪组织中存在着异常的基因表达,在TAO的发生、发展中可能起着重要作用.     

AdPLA基因在Ⅲ级静止期甲状腺相关眼病眼眶脂肪内高表达研究

目的 检测甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)患者和正常人眼眶脂肪组织中脂肪特异性磷脂酶A2(adipose-specific phospholipase A2,AdPLA) mRNA的表达水平.方法 2015年8月至2016年10月16例静止期Ⅲ级TAO患者(TAO组)在深圳市眼科医院接受眼眶减压术,同期29位正常人(正常对照组)行眼部整形手术.术中取患者和正常对照一眼的眼眶脂肪;记录每位受试者的年龄、性别、身高、体质量,计算体质量指数(body mass index,BMI),测量取脂肪一侧眼的眼球突出度和眼眶脂肪体积;用实时定量多聚酶链式反应定量检测眼眶脂肪组织中AdPLA mRNA的表达水平.结果 TAO组与正常对照组年龄、性别和BMI相比差异均无统计学意义(均为P＞0.05),TAO组的眼球突出度(20.406±1.369)mm明显多于正常对照组(14.207±1.146) mm,TAO组的眼眶内脂肪量(32.162 ±1.923) mL明显多于正常对照组(24.279±1.070) mL.TAO组眼眶脂肪中AdPLA mRNA的表达量为0.039 42±0.009 85,正常对照组眼眶脂肪中AdPLA mRNA的表达量为0.004 42±0.001 36,两组相比差异有统计学意义(P＜0.05).结论 静止期Ⅲ级TAO患者的眼球突出度和眼眶内脂肪量明显多于正常人,眼眶脂肪组织中AdPLA mRNA的表达量明显高于正常人.AdPLA的高表达可能使TAO眼眶脂肪水解减少,造成眼眶脂肪堆积,加重了眼球突出.     

眼眶前脂肪细胞在甲状腺相关眼病中的作用研究进展

甲状腺相关眼病的具体发病机制还不清楚研究表明眼眶脂肪组织异常增牛是引起甲状腺相关眼病患者临床症状的主要原因之一,国内外学者对此进行了研究,取得了一些新的认识.现就眼眶前脂肪细胞的来源、脂肪生成的调节、过氧化物酶增殖物活化受体和促甲状腺激素受体在甲状腺相关眼病患者眼眶脂肪组织中的表达及作用等方面的研究进展作一综述.     

甲状腺相关眼病患者眼眶前脂肪细胞分化前后相关基因表达

目的 探讨甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)患者眼眶前脂肪细胞分化前后相关基因表达的改变,进一步验证脂肪细胞分化在TAO发病中的重要作用.方法 培养TAO患者(14例)眼眶前脂肪细胞,并诱导其向脂肪细胞分化,采用RT-PCR法检测分化前后脂肪细胞分化转录因子前脂肪细胞因子-1(Pref-1)、过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)、脂肪细胞分泌因子瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)以及共同抗原促甲状腺激素受体(TSHR)5个基因mRNA表达的改变.结果 RT-PCR法测的TAO眼眶前脂肪细胞分化后各基因mRNA表达的相对灰度值为Leptin 0.82±0.09、Adiponetic 0.79±0.05、PPARγ 0.62 4±0.05、TSHR 0.86±0.08、Pref-10.70±0.04,其中前4个基因表达明显较分化前增强(P＜0.05),Pref-1则未见统计学差异.结论 TAO患者眼眶前脂肪细胞在一定条件下可向成熟脂肪细胞转化,并伴随着相关基因的改变,在TAO的发生、发展中可能起着重要作用.     

COX-2在甲状腺相关眼病眼眶脂肪增生中的作用

甲状腺相关眼病（thyroid-associatedophthalmopathy,TAO）是一种自身免疫性疾病,发病机制与成纤维细胞和T细胞的相互作用所致炎症反应有关,脂肪增生是其重要的病理过程。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）是一种重要的致炎因子,与多种自身免疫疾病的炎症过程相关。TAO患者眼眶中活化的T淋巴细胞过量表达COX-2,并通过与眼眶CD90-成纤维细胞表达的过氧化物酶体增生物激活受体1（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor1,PPARγ）结合,诱导CD90-眼眶成纤维细胞分化为成熟脂肪细胞,从而促进眼眶脂肪增生的发生,因此COX-2在TAO眼眶脂肪增生中起重要作用。（国际眼科纵览,2012,36：336-340）     

抗氧化剂:治疗甲状腺相关性眼病的新选择

甲状腺相关性眼病（TAO）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其发病机制复杂，可引起一系列眼部症状，对患者的生活质量和心理健康造成严重影响。目前针对TAO的各种治疗方式均不尽如人意。鉴于氧化应激与TAO的发病密切相关，且硒作为抗氧化剂可有效改善轻度TAO患者的临床症状和生活质量，故抗氧化治疗成为处理TAO的新选择。体外研究显示，维生素C、N-乙酰-L-半胱氨酸、β-胡萝卜素等抗氧化剂可以减少TAO患者眼眶炎症因子的释放，并抑制成纤维细胞的增殖。此外，一些中药活性成分，如槲皮素、虎杖苷、甲基莲心碱具有抗氧化作用，同样能抑制眼眶成纤维细胞的增殖，提示这些药物或制剂或许可以应用于TAO的临床治疗。     

眼眶脂肪与甲状腺相关眼病

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是最常见的眼眶病，主要临床表现为眼球前突，暴露性角膜炎，压迫性视神经病变，视力下降甚至失明等。发病机理不明，目前对眼外肌、眼眶纤维组织研究较多，对眼眶脂肪研究较少，而眼眶脂肪增多又是眼球前突的重要原凶之一，眼眶脂肪也参与了TAO的发生和发展，故有必要对TAO眼眶脂肪进行组织病理学和实验室研究，根据患者的临床表现，对治疗也进行探讨。     

肥大细胞在甲状腺相关眼病脂肪组织中的分布

目的 研究甲状腺相关眼病(TAO)患者,眼眶脂肪结缔组织中肥大细胞的分布特点.方法 对10例TAO患者和6例正常对照的眼眶脂肪结缔组织进行大体观察、HE染色和肥大细胞甲苯胺蓝法染色.结果 TAO患者较对照组的脂肪结缔组织有韧性,脂肪结缔组织中偶见肥大细胞、可见淋巴细胞等炎症细胞浸润及纤维组织增生,而对照组未见明显的炎症细胞.结论 静止期TAO患者的球后脂肪结缔组织中仍然有淋巴细胞及肥大细胞,还存在轻微的炎症反应,反应中的肥大细胞与其免疫性炎症的特点相符合.     

甲状腺相关性眼病研究治疗新进展

甲状腺相关性眼病(TAO)是眼眶病中最常见的疾病,大部分与甲状腺疾病相关,属于自身免疫性疾病。部分TAO有自愈倾向,尽管大多数TAO球后组织都有特征性的改变,但临床上只有30%～50%的患者出现明显眼部症状,3%～5%的患者视力累及。TAO具体的发病机制尚未明确。目前认为细胞因子,特别是TNF-α,是疾病主要的调节因子。而眼眶内成纤维细胞抗原的表达,是发病的关键因素。经过长期的临床研究,根据疾病活动性和严重程度,已经总结出相应有效的治疗方案。通过免疫学、病理学、分子生物学的研究,可以进一步明确TAO的发病机制。为指导各种有效新药物的开发,找到更合理、更有效的治疗开辟道路。     

甲状腺相关眼病免疫相关发病机制的研究现状与进展

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是Graves病最常见的甲状腺腺外表现，主要表现为上眼睑退缩、水肿、眶周组织红斑和眼球突出，进一步发展可影响患者视力甚至导致失明。TAO的发病机制不完全清楚，由多种因素共同影响，但是目前患者自身免疫的功能异常是TAO的主要发病因素。本文将从细胞免疫、自身抗原和自噬这几个方面阐述TAO免疫相关发病机制研究的现状与进展，为临床工作和相关研究提供参考。     

Orbital pathology in thyroid-associated ophthalmopathy

Thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) is a disfiguring disease. The clinical symptoms are the consequence of inflammation in the orbital tissues in response to as yet unknown antigens, causing swelling of the extraocular muscles, edema and fibrosis, and subsequently eye movement impairment, exophthalmos and sometimes compression of the optic nerve. Analysis of orbits from 40 patients with Graves' ophthalmopathy showed an increased volume of both the extraocular muscles and the orbital adipose/connective tissue in 48%, increased muscle volume with normal adipose/connective tissue in 20% and normal muscles with increased adipose/connective tissue in 28%. The other orbits were normal (4%).

Knowledge of the overall anatomy and the distribution of immunocompetent cells may help to shed light on the pathophysiology of TAO. In normal orbital tissues B-lymphocytes were scarce, but T-lymphocytes were numerous in normal extraocular muscles, orbital connective tissue septa and in the loose connective tissue surrounding the adipose tissue. The most predominant cell type in normal extraocular muscles and in the orbital connective tissue is the macrophage. In TAO, irrespective of the activity state, significant increases in numbers of macrophages were found in the minor connective tissue septa and in the levator palpebrae/Miiller's muscle complex. In the latter muscle complex the number of macrophages per mm² is increased, whereas the number of HLA-DR⁺ cells is drastically reduced compared to controls. Overall these results show a shift in population from HLA-DRV macrophages, in control tissues, to HLA-DR7macrophages in orbital tissues obtained from patients with TAO.     

小蘖碱对甲状腺相关眼病眼眶脂肪组织形态学影响的研究

目的:了解小蘖碱对甲状腺相关眼病眼眶脂肪组织形态学的影响。方法:将接受眼眶减压术的静止期甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)患者48例随机分为4组,每组12例,第一至四组于接受眼眶减压术前口服小蘖碱0,4,8,12wk,行眼眶减压术时切除球后眼眶脂肪组织。将眼眶脂肪组织行冰冻切片、HE染色,分析脂肪细胞形态的变化。结果:正常对照组眼眶脂肪细胞平均差异截面积为5909.4625±664.91(pixel2),TAO患者术前使用小蘖碱0,4,8,12wk后脂肪细胞平均差异截面积分别为46077.5357±11263.27,19634.100±3512.43,17529.69±4342.99,27980.1304±6123.96(pixel2),正常对照组与TAO对照组及使用小蘖碱4wk的实验组差异明显,TAO对照组与各实验组间差异明显。正常对照组眼眶脂肪细胞平均截面积为13780.104±7542.28(pixel2),TAO患者术前使用小蘖碱0,4,8,12wk后脂肪细胞平均截面积分别为45210.250±25854.40,45554.80±15544.69,39163.94±12696.71,27184.889±10703.85(pixel2),正常对照组与各实验组差异明显,TAO对照组与术前使用12wk小蘖碱的实验组间有明显差异。结论:TAO患者眼眶脂肪细胞较正常对照组平均截面积明显增大且截面积差异性增大,手术前使用小蘖碱一段时间后能够减少TAO患者眼眶脂肪细胞大小的差异性,使增大的脂肪细胞有一定程度的缩小。     

甲状腺相关眼病眼眶组织透明质酸合成酶表达的研究

目的探讨透明质酸合成酶2（HAS2）mRNA在甲状腺相关眼病（TAO）患者球后脂肪组织及眼外肌中的表达。方法收集四川大学华西医院眼科2000—2005年确诊并行眼眶减压术或斜视矫正术的TAO患者21例为TAO组,获得眼外肌标本18个,脂肪标本17个;Ⅱ期义眼台植入患者、眼袋整形者及共同性斜视患者18例作为对照组,共获得眼外肌组织标本17个,脂肪组织标本11个。所有标本通过原位杂交的方法,测量吸光度（A）值,计算HAS2mRNA的表达。依据活动期的临床表现对TAO患者进行临床活动性评分（CAS）,采用Spearman秩相关分析对HAS2mRNA在待测眼组织标本中的表达量与TAO患者CAS的相关性进行评估。结果 TAO组患者眼外肌和脂肪间质组织HAS2明显黄染,对照组均呈轻度黄染。TAO组和对照组的眼外肌组织中HAS2mRNAA值分别为191.133±48.898和133.200±48.933,差异有统计学意义（P=0.001）（95%CI：24.275～91.590）;TAO组和对照组眶脂肪组织中HAS2mRNAA值分别为50.430±26.812和33.048±11.690,差异有统计学意义（t=2.350,P=0.028）（95%CI：2.099～32.664）;CAS与TAO脂肪组织中HAS2mRNA的表达无明显相关性（r=0.044,P=0.868）,与肌肉组织中HAS2mRNA的表达呈弱正相关性（r=0.496,P=0.036）。结论 TAO患者HAS2mRNA的高表达是造成眶后透明质酸堆积的原因之一。