核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现与基因突变多样性

目的探讨核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)的临床表现和基因突变的多样性。方法与结果收集5例核黄素反应性MADD患者的临床特征、血清学指标、肌电图、肌肉组织活检和基因分析结果,对核黄素反应性MADD的临床特点进行回顾分析和总结。5例患者发病年龄为13～32岁,平均20.40岁;临床表现为波动性或进行性肌无力,主要累及面部、颈部、四肢近端和呼吸肌,运动、劳累或感染后症状加重;血清肌酸激酶水平轻至中度升高,其中2例血清乳酸水平于运动后明显升高;4例呈肌源性损害,1例在疾病早期呈神经源性损害、晚期以肌源性损害为主;肌肉组织活检有2例肌纤维内可见大量油红O染色阳性脂肪滴沉积。基因分析显示,4例表现为ETFDH基因纯合或复合杂合突变,分别携带G250A纯合突变(1例)、G250A和G524A复合杂合突变(2例)、T1211C和C1454G复合杂合突变(1例),1例携带ETFDH基因G1399C杂合突变和ETFB基因C725T杂合突变。结论中国大陆核黄素反应性MADD患者主要表现为骨骼肌受累的脂质沉积性疾病,呈进行性或波动性病程,应注意与各种类型的肌营养不良症、线粒体肌病、糖原贮积病、重症肌无力和周围神经病相鉴别;ETFDH基因突变是其主要致病原因。由于核黄素反应性MADD患者预后良好,对于疑似病例可以小剂量维生素B2进行诊断性治疗,同时结合尿有机酸、血酰基肉碱、肌肉组织活检和基因检测以明确诊断。     

核黄素反应性脂质沉积性肌病临床特征与基因突变分析:两家系三例报告并文献复习

目的分析核黄素反应性脂质沉积性肌病临床特征和基因型,以实现早期诊断与治疗。方法与结果两家系3例核黄素反应性脂质沉积性肌病患者主要表现为进行性呼吸肌、四肢近端肌无力,肌电图呈肌源性损害,油红O染色肌纤维内可见脂肪滴沉积。3例患者均存在电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变,分别为c.250GA(Ala84Thr)纯合突变和c.250GA(Ala84Thr)、c.524GA(Arg175His)复合杂合突变。维生素B2治疗后症状明显改善,1例治疗10个月后呼吸肌和四肢近端肌无力症状完全消失,恢复正常运动功能;1例治疗2个月后行走、跑步如常,颈部肌肉恢复至正常状态;1例治疗2个月后可参加剧烈运动且无疲劳感。结论核黄素反应性脂质沉积性肌病虽然以四肢近端和躯干肌无力,以及运动不耐受为主要表现,但也需注意少数以呼吸肌无力为首发症状的病例,避免漏诊和误诊。维生素B2单药治疗效果极佳,症状可明显好转或痊愈。因此,临床疑似核黄素反应性脂质沉积性肌病患者可尝试维生素B2诊断性治疗。     

电子转移黄素蛋白脱氢酶基因突变所致的核黄素反应性脂质沉积性肌病的临床、病理和基因特征分析

目的分析电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)突变所致的核黄素反应性脂质沉积性肌病(RR-MADD)的临床特点、肌肉病理以及血、尿质谱筛查结果和基因突变特点,旨在为早期诊断和治疗提供帮助。方法回顾性分析该院2009年至2019年确诊的15例ETFDH突变所致的脂质沉积性肌病患者的各项资料。结果 15例患者平均发病年龄为(32.1±13.6)岁,均以肢体无力为首发症状,其中四肢起病者占53.3%,双下肢起病者占46.7%。所有患者的肌酶水平均升高;肌电图结果提示80%呈肌源性损害,13.3%为肌源性合并神经源性损害,6.7%结果正常。血、尿质谱的阳性检出率分别为66.7%和22.2%;基因检测提示所有患者存在ETFDH基因不同位点突变,其中单一杂合突变和复合杂合突变各占40%,纯合突变占20%。结论该病以波动性肌无力伴肌酶升高为主要表现,患者应尽快行肌肉病理检查,同时联合血、尿代谢筛查和基因检测有助于RR-MADD患者早期诊断和及时治疗。     

ETFDH基因新复合杂合突变导致的多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例报告

多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症( MADD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,由电子传递黄素蛋白( ETF)的α或β亚基,或ETF 脱氢酶( ETFDH )缺陷引起脂肪酸氧化功能障碍[1].一些病情较轻的患者对核黄素(维生素B2 )表现出显著的反应,称为核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症( RR-MADD) [2].在这里,...     

中国南方晚发型多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷的电子转移黄素蛋白脱氢酶基因存在高频热点突变c.250G》A

多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency,MADD;又称戊二酸尿症2型)是一种影响脂肪酸、氨基酸和胆碱代谢的常染色体隐性遗传病,是引起脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy,LSM)的重要分子病因.     

我国脂质沉积性肌病的病因研究历程

脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy,LSM)作为一种以病理改变为诊断依据的肌病,其生化和分子病理改变均表现为异质性.LSM的病因主要包括:①原发性肉碱缺乏;②多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷(muhiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency,MADD),即戊二酸尿症Ⅱ型(glutaric aciduria type Ⅱ,GAⅡ);③细胞质内甘油三酯代谢障碍[1].     

阿尔茨海默病中线粒体轴突转运障碍的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病, 其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明, 线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与, 而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运, 如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能, 异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性, 突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化, 使线粒体轴突转运出现障碍, 导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述, 以期为AD的治疗提供新思路。     

β-银环蛇毒素结合蛋白抗体和乙酰胆碱受体抗体亲和性及其在重症肌无力致病中的意义

为了研究β-银环蛇毒素(β-BuTx )结合蛋白在重症肌无力(MG)致病中的作用和意义。我们用牛膈肌乙酰胆碱受体(AChR)和β-BuTx结合蛋白分别免疫Lewis鼠。结果显示AChR免疫鼠能诱导典型的实验性重症肌无力(EAMG)临床症状和血清中高效价的抗AChR抗体。β-BuTx结合蛋白免疫鼠组血清中虽然也能检测到较高效价的β-BuTx结合蛋白抗体,但未观察到明确的EAMG症状。分析和比较了两组免疫鼠血清抗体的亲和指数后发现,β-BuTx结合蛋白抗体亲和指数明显低于AChR抗体亲和指数。我们认为:β-BuTx结合蛋白在实验动物中具有抗原性,但它的抗体亲和性远较AChR为低,这可能是β-BuTx结合蛋白缺乏致Lewis鼠肌无力的重要因素之一。     

8例肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点和线粒体基因突变分析

目的分析肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点及线粒体基因突变情况。方法回顾分析8例肢带型线粒体肌病患者的临床特征及肌肉病理改变,并进行线粒体DNA(mtDNA)突变分析。结果 8例患者发病年龄为5～30岁,病程2～36年,主要表现为四肢近端肌无力和运动耐力下降,仅1例有双下肢肌痛。血肌酸激酶水平呈轻中度升高。电生理检查结果最示骨骼肌呈肌源性或神经源性损害。骨骼肌病理检查结果显示所有患者存在破碎红纤维(RRF),细胞色素C氧化酶染色可见深染的RRF,也可见阴性的RRF。4例患者存在tRNAleu~(UUR)A3243G突变,1例为tRNAlys A8344G突变,1例同时存在tRNAleu~(UUR)A3276G和ATP酶6编码基因G9196A(D224N)突变,1例为细胞色素b编码基因G15221A(D159N)突变,1例则为细胞色素C氧化酶亚单位Ⅲ的编码基因A9567G(I121V)突变。结论肢带型线粒体肌病主要表现为四肢肌无力和运动耐力下降。骨骼肌病理改变存在一定的异质性。mtDNA的tRNA基因可能是家族性肢带型线粒体肌病的热点突变区。     

肢带型线粒体肌病一个家系的临床和病理特点研究

目的研究肢带型线粒体肌病一个家系中患者的临床和骨骼肌病理特点。方法对一组以进行性肌肉无力为主要特点的家系中的3名患者进行临床资料收集及肌肉活检病理分析,对家系成员行线粒体基因检测。结果该家系患者发病年龄为30~47岁,主要表现为躯干肌及四肢近端肌无力和运动耐力下降,晚期出现呼吸肌受累。血肌酸激酶水平轻度升高,血乳酸升高,电生理检查结果示肌源性损害。骨骼肌病理检查显示3名患者均存在典型的破碎红纤维(RRF),且患者病程越长(分别为2年、4年和14年),肌无力严重程度越重,RRF数量越多(分别为5%、10%和30%)。细胞色素c氧化酶(COX)染色中RRF以深染为主,也可见阴性的RRF。琥珀酸脱氢酶(SDH)染色均未发现琥珀酸脱氢酶高反应性血管(SSVs)。基因检测发现该家系存在mt DNA A3243G突变。结论肢带型线粒体肌病患者选择性累及躯干和四肢近端肌群,骨骼肌中的RRF数量与患者病情进展程度呈正相关。     

以“麻木”起病伴甲减的包涵体肌炎临床特点分析

<正>包涵体肌炎(inclusion body myositis,IBM)以慢性进行性肌无力和肌萎缩为主要表现,早期难以确诊。我国每年报道的病例不多,对于散发性IBM的早期识别以及治疗缺乏经验。我科收治的1例甲状腺功能减退老年女性患者,以"麻木"起病,伴肌无力和肌萎缩,行肌肉活检诊断为IBM,就其临床特点并结合相关文献作一讨论。     

包涵体肌病伴Paget骨病和额颞叶痴呆临床及病理特点

包涵体肌病伴Paget骨病和额颞叶痴呆(IBMPFD)是缬酪肽结合蛋白(VCP)基因突变引起的常染色体显性遗传累及多系统的少见疾病,主要累及肌肉、骨骼和中枢神经系统.患病率不清楚,目前已有超过40个家族的病例报道.肌病是IBMPFD最常见的表现,发病年龄在30 -50岁之间.90％患者在45岁出现明显肌无力,肌肉受累范围较广泛,变异较大.肌肉病理表现为包涵体肌病特点.51％病人出现骨病,与肌病出现年龄相似.中枢神经系统主要表现为额颞叶痴呆,出现年龄平均54岁.病理特点为神经元胞核内泛素和交换反应脱氧核糖核酸结合蛋白(TDP-43)阳性包涵体.IBMPFD临床的误诊率很高.     

脑内β淀粉样蛋白清除的研究进展

脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的清除主要包括细胞外降解、细胞内吞和外流转运。Aβ降解酶包括neprilysin、内皮素转化酶、胰岛素降解酶、血管紧张索转换酶、纤溶酶和基质金属蛋白酶-9等。细胞内吞由低密度脂蛋白受体相关蛋白和清道夫受体介导。转运清除包括血脑屏障转运和非特异性脑间质液泵流清除。针对上述三种清除途径,出现了以此为切入点的三种新的阿尔茨海默病治疗策略,包括上调Aβ降解酶基因表达或增加其活性以及促进细胞内吞清除和外流转运等干预措施。     

强直性肌营养不良临床、电生理和肌肉病理研究

目的探讨强直性肌营养不良(DM)的临床、电生理和肌肉病理表现,提高对该病的认识。方法 4例患者结合家族史、临床表现、电生理和肌肉病理检查确诊为DM。并分析DM的特点。结果 4例患者均有颞肌萎缩和四肢肌无力、肌萎缩、肌强直;同时4例患者均有脱发;2例患有白内障;3例有Ⅰ度房室传导阻滞。肌肉病理检查主要表现为:Ⅰ型纤维萎缩、大量肌核内移和核链形成,肌膜下肌浆块和环形纤维的形成。结论临床以肌无力、肌萎缩、肌强直为主要表现的多系统损害的遗传性疾病要及时考虑到强直性肌营养不良的可能,肌电图和肌肉病理是诊断该病的关键,必要时可行基因检测以明确诊断。     

核黄素反应性脂质沉积性肌病治疗前后肌肉病理比较:一例报告并文献复习

目的观察核黄素反应性脂质沉积性肌病治疗前后肌肉组织变化。方法对1例核黄素反应性脂质沉积性肌病患者随访10年,比较左卡尼汀治疗前后临床表现和肌肉病理变化,并行电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变分析。结果患者具有脂质沉积性肌病的主要表现,四肢乏力、抬头费力、吞咽困难等;血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平明显升高;肌电图呈肌源性损害;肌肉病理观察可见大量脂质沉积;ETFDH基因突变分析呈杂合突变。经左卡尼汀治疗数年后恢复正常生活和工作,肌肉组织活检呈正常形态。结论脂质沉积性肌病患者经适当治疗后,不仅临床症状可完全缓解,而且可逆转肌肉病理改变。     

肌电图和靶基因检测在强直性肌营养不良中的诊断价值

目的探讨强直性肌营养不良的临床特征,评价肌电图和靶基因检测方法在诊断中的应用价值。方法回顾性分析来自4个不同家系的6例患者的临床特点、肌电图和靶基因检测结果。结果该组6例患者均存在不同程度肌强直、肌无力和肌萎缩及多系统受累等临床表现。肌电图显示,肌源性损害伴肌强直放电阳性率为100%;神经传导(NCS)提示,3例有部分运动神经CMAP波幅降低,余均正常。靶基因检测提示,该组患者的强直性肌营养不良蛋白激酶(DMPK)基因3′非翻译区(3′-UTR)的CTG重复异常扩增率为100%,均50次;锌指蛋白9(ZNF9)基因的第1个内含子中CCTG重复扩增均正常。结论在强直性肌营养不良的诊断中,阳性家族史、典型的临床特征是诊断的基础,肌电图是诊断筛选的首选方法,特别是在强直性肌营养不良1型中阳性率更高,靶基因分析是诊断和分型的金标准。[国际神经病学神经外科学杂志, 2021, 48(2):120-125]     

用辅酶Q_(1O) 治疗Kearns-Sayer综合症

Kearns-Sayer综合症(KSS)是一种以眼肌麻痹,视网膜变性和心脏传导功能障碍为特征的线粒体神经肌病。本文报导5例KSS病人,用辅酶Q_(10)(CoQ)治疗取得良好效果。作者对CoQ的代谢及其作用机理进行了研究。本组病例表现为眼肌麻痹、睑下垂、视网膜变性、听力丧失和肌无力。脑脊液(CSF)蛋白含量增加。肌肉活检电镜检查提示红肌纤维形态破碎,异常线粒体数目增加。心电图有传导系统障碍,运动后ST段下降或心律紊乱。心肌活检提示线粒体数目增加,但无形态改变。运动后静脉血中乳酸+丙酮酸盐的含量或乳酸/丙酮酸盐的比率增加。一例智能障碍,一例共济失调。4例正中神经感觉诱发电位(MN-SEP)潜伏期延长。2例血清叶酸含量降低,叶酸在CSF/血清中含量比率降低。除例5外,横纹肌线粒体电子转运系统活性均正常。由于病人     

以眼睑下垂为首发症状的Lambert-Eaton综合征1例报告

Lambert-Eaton综合征(Lambert-Eaton myasthenia syndrome,LEMS)又称肌无力综合征,临床较为少见.主要表现为肌无力和易疲劳,以影响肢体近端肌和躯干肌为主,眼外肌受累罕见.我们在临床中曾收治1例以双眼睑下垂为首发症状的Lambert-Eaton综合征伴发胃癌的患者,现报道如下.     

免疫吸附治疗重症肌无力术后肌无力危象

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是累及神经一肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(AchR).主要由AchR抗体(AchR-Ab)介导的的自身免疫性疾病[1].目前胸腺切除已经成为治疗MG的重要治疗方法.肌无力危象是胸腺切除术后最严重的并发症,病情危急,死亡率高田.南华大学附属第二医院心胸外科自2001年至2006年应用葡萄球菌蛋白A(staphylococcal protein A,SPA)免疫吸附治疗MG术后肌无力危象患者11例,取得了满意的疗效,现总结报道如下.     

实验性自身免疫性重症肌无力模型大鼠腓肠肌低密度脂蛋白受体相关蛋白4表达的特点

目的探讨实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)模型大鼠腓肠肌低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)表达的特点。方法将30只大鼠随机分为EAMG组、对照组和空白组。以小鼠乙酰胆碱受体(AChR)基因为模板合成AChR抗原,以Lewis大鼠为免疫动物。EAMG组采取主动免疫法将AChR抗原与弗氏佐剂混合制成乳剂,注射入大鼠背部皮下。对照组在相同部位注射等量的弗氏佐剂。空白组在相同部位注射等量的生理盐水。8周后使用低频重复电刺激(RNS)检测肌电RNS衰减率。采用蛋白免疫印迹法检测腓肠肌LRP4含量。结果 EAMG组所有大鼠在8周后出现肌无力症状,对照组、空白组大鼠无肌无力症状。EAMG组大鼠RNS衰减率明显高于对照组和空白组(均P0.05)。EAMG组大鼠腓肠肌LRP4蛋白的相对含量明显低于对照组和空白组(均P0.05)。结论 EAMG大鼠中,当AChR被自身抗体破坏时,可能导致包含LRP4在内的整条信号通路受损,进而使LRP4含量减少。LRP4是神经肌肉接头信号通路完整的重要分子。