新型N-取代苯基-9-烷基-3-咔唑磺酰脲类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以9-烷基咔唑为原料,经磺化、氯化和氨化反应制得9-烷基咔唑-3-磺酰胺(4a和4o);取代苯胺与三光气反应制得取代苯基异氰酸酯(6a~6n,6s,6Ⅳ);4分别与6经缩合反应合成了30个新型的N-取代苯基-9-烷基-3-咔唑磺酰脲类化合物(7a~7Ⅳ),其结构经1H NMR,IR和ESI-MS表征。对7进行了Cdc25B抑制活性筛选。结果表明,在用药浓度为20μg·m L-1时,其中12个化合物对Cdc25B具有良好的抑制活性,抑制率大于90%。     

N'-取代苯基-4-甲氧基苯磺酰脲类化合物的合成及其对Cdc25B抑制活性研究

以苯甲醚为原料,经氯磺化、氨化反应制得4-甲氧基苯磺酰胺3;取代苯胺与三光气反应制得取代苯基异氰酸酯5a~5q;5分别与3经缩合反应合成了17个新型的N'-取代苯基-4-甲氧基苯磺酰脲类化合物6a~6q,其结构经MS、IR和1H NMR表征确证。通过抗肿瘤活性初步测试,其中有5个化合物对Cdc25B具有一定的抑制作用。     

新型N-取代苯基-苯磺酰脲类化合物的合成

以4-氟苯磺酰氯或4-三氟甲基苯磺酰氯为原料,经氨化反应制得4-氟苯磺酰胺（2a）和4-三氟甲基苯磺酰胺（2n）;不同取代苯胺分别与三光气（BTC）反应制得一系列取代苯基异氰酸酯（4a~4m, 4t和4I）; 2分别与4经缩合反应合成了27个新型的N-取代苯基-4-氟（或三氟甲基）苯磺酰脲类化合物,其结构经1H NMR, IR和ESI-MS表征。     

荧光素的全合成

设计了一条新的萤火虫荧光素(6)的全合成路线.以对甲氧基苯胺为起始原料,经酰胺化、硫代、水解、铁氰化钾氧化等反应构筑苯并噻唑环得到6-甲氧基苯并噻唑-2-甲酸(2).首次采用一锅法对2进行酰氯-酰胺化后,经脱水制得关键中间体2-氰基-6-甲氧基-苯并噻唑(4);4经脱甲基、与D-半胱氨酸盐酸水合物反应合成了6,总收率20%,100%ee.其结构经UV,1H NMR,FT-IR和MS表征.     

新型含哌嗪-磺酰胺的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗癌活性

以糠醛为原料,经氧化、醚化和重结晶制得5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮（4）; 4与哌嗪经Michael加成消除反应制得5-甲氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮（5）; 5与取代磺酰氯经磺酰化反应合成了7 个新型的含哌嗪-磺酰胺的2(5H)-呋喃酮类化合物(7a~7g),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS表征。初步的生物活性研究(MTT法)表明,7a~7g均能显著抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖,其中5-甲氧基-4-(对乙酰氨基苯磺酰基-哌嗪基)-3-溴-2(5H)-呋喃酮（7f）的抑制活性最佳,其IC₅₀为0.03 μM(24 h)。     

新型Bluco类β-内酰胺酶分子探针的合成

以2-氰基-6-羟基苯并噻唑为原料,与溴乙醛缩二乙醇缩合制得缩醛后再水解合成中间体6-(2-羰乙基)苯并[d]噻唑-2-甲腈(2);7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢菌烷酸二苯甲酯依次经碘代和Wittig反应得(Z)-3-[3-(2-氰基苯并[d]噻唑-6-氧)丙-1-烯]-8-羰基-7-(2-苯乙酰氨基)-5-噻-1-氮[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(5);5经脱保护、缩合和氧化反应合成了3个新的Bluco类似物,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。     

新型双环吡啶类化合物的合成及其抗血小板活性

以卤代物(1a~1d、 5a~5j)为起始原料,经硫脲盐酸盐(2a~2d)、磺酸钠(6a~6e)或磺酸(6f~6j)的氯代和氨解反应,制得相应的磺酰胺片段(4a~4d、 8a~8j)。 1-Boc-4-甲基-4-哌啶甲酸(9)脱保护基后与吡啶类化合物(11)发生亲核取代反应制得中间体1-（3-氰基-5-氧代-5,7-二氢呋喃[3,4-b]吡啶-2-基）-4-甲基哌啶-4-羧酸(12); 12与磺酰胺片段发生缩合反应合成了相应的双环吡啶类化合物(13a～13n),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS(ESI)表征。采用比浊法血小板聚集试验研究了13a～13n对人源血小板聚集的抑制作用。结果表明：13c和13g具有一定的抗血小板聚集活性,其中化合物13g的IC₅₀值为44.08 μM。      

1,3-二芳基-1丙酮类化合物的合成

以取代苯乙酮和取代芳香醛为原料,制得一系列1,3-二芳基-1-氧代丙烯类化合物(1a~1j); 1a~1j和对甲苯磺酰肼(2)经还原反应合成了10个1,3-二苯基-1-丙酮类化合物(3a~3j, 3h为新化合物),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS（ESI）确证。研究了碱、溶剂、温度和投料比γ[n(1a)/n(2)/n(碱)]对3a产率的影响。结果表明：γ=1/2/2,磷酸钾为碱,乙醇为溶剂,于80 ℃反应4 h, 3a产率最高（80%）。     

N-糖基-N＇-酰氨基硫脲及其环合产物的合成

以L-α-氨基酸为起始原料，经酯化、氨基保护、肼解制得N-对甲苯磺酰基-L—α-氨基酸酰肼2，再与糖基异硫氰酸酯3～5反应，得到9种新型N-糖基-N＇-酰氨基硫脲6～8，然后在Hg（OAc）2／EtOH条件下关环，合成了一系列新的2-对甲苯磺酰氨基烃基-5-糖氨基-1，3，4-噁二唑类化合物9～11．所有新化合物的结构均经IR，^1H NMR，MS谱和元素分析确证．     

新型吡唑甲酰胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以2-氰基乙酰胺为起始原料,与三乙氧基取代化合物经加成反应制得取代烯酰胺类化合物(3a~3c);3a~3c与芳肼经环合反应得取代吡唑-4-甲酰胺类化合物(5a~5d);5a~5d与酰氯经酰化反应合成了6个新型的1-芳基-3-取代-5-取代氨基-4-吡唑甲酰胺类化合物(7a~7f),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。抗肿瘤活性测试结果表明,7a~7f对人乳腺癌细胞(A)、人宫颈癌细胞(B)和人肝癌细胞(C)有一定抑制作用,其中3-甲基-5-[4-(甲磺酰胺基)苯甲酰胺]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(7f)的抑制活性最好,对A,B和C的IC50分别为3.25μM,8.74μM和10.47μM。     

S-烃基-1-烃基-3-[4-(苯并咪唑-2-巯基)苯基]异硫脲的合成及其iNOS抑制活性

以2-巯基苯并咪唑(1)为原料,经缩合和还原得到2-(4-氨基苯硫基)苯并咪唑(3),再与异硫氰酸苯甲酰酯或异硫氰酸烃基酯反应得到取代硫脲(5和7),最后与卤代烃反应得到20个新的S-烃基-1-烃基-3-[4-(苯并咪唑-2-巯基)苯基]异硫脲化合物(6和8),其结构经IR,¹HNMR,MS及元素分析确证.初步的药理试验表明,20个目标化合物均有不同程度的iNOS抑制活性,其中化合物6b,8d和8f的iNOS抑制活性与阳性对照药氨基胍相当.     

一种新型磷酸基光控保护基的合成及其应用研究

以苯硫酚为起始原料,经脱水反应、碘代反应、Suzuki-Miyaura偶联反应和氧化反应制得4-酮基-3-苯基-4H-苯并噻喃-2-甲醛(4); 4经间氯过氧苯甲酸氧化后与对甲苯磺酰肼于室温反应制得2-甲苯磺酰腙-3-苯基-4H-磺酰基苯并噻喃(6); 6经Bamford-Stevens反应合成了一种新型磷酸基光控保护基--2-重氮基-3-苯基-4H-磺酰基苯并噻喃(7),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS表征。将7应用于磷酸基团的保护和光控脱保护反应中。结果表明:保护反应可在温和条件下顺利进行。紫外光谱法和荧光光谱法对光控脱保护反应的监测结果表明:光控脱保护反应迅速(≤15 min),被保护化合物脱保护收率高(≥95％)。     

新型1,4-二苯并二氮杂酮类衍生物的合成及其抗癌活性

以取代邻硝基苯甲酸为起始原料,与二氯亚砜反应制得邻硝基苯甲酰氯,再与苯胺在碱性条件下反应制得酰胺衍生物(6a~6d);以醋酸钯为催化剂,6a~6d经NBS溴代制得溴代衍生物(7a~7d); 7a~7d依次经N-烷基化反应,还原反应和分子内C-N键环合反应合成了10个新型的1,4-二苯并二氮杂酮类化合物(10a~10j),产率61%~78%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。初步体外活性测试结果表明:10a~10j对非小细胞肺癌细胞（A549）,人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）和宫颈癌细胞(HeLa)均有抑制作用。其中,10g和10i对A549, 10g对MDA-MB-231, 10h和10i对HeLa的抑制率大于50%。     

N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺类单胺氧化酶抑制剂的合成及其生物活性研究

以取代苯甲酸为原料,经缩合反应制得N-(2-溴乙基)苯甲酰胺类化合物(4a~4i);4a~4i经N-烷基化反应合成N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺类化合物(1a~1i),其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,MS和元素分析表征。并对其生物活性进行了初步实验。实验结果表明:1a~1i对单胺氧化酶(MAO-A)有良好的抑制作用,其中1a最好,当IC50=3.652μmol·L~(-1)时,SI=42.32。     

新型吡唑酰腙类化合物的合成及其生物活性

以取代肼和取代乙酰乙酸乙酯为起始原料,依次经闭环、氯酰化、氧化、酯化及取代反应制得1,3-取代-5-氯-4-吡唑甲酰肼（7a, 7d, 7g和7j); 7分别与取代呋喃或噻吩甲醛经加成反应合成了12个新型的吡唑酰腙类化合物(9a~9l),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和元素分析表征。初步的生物活性测试结果表明：在500 μg·mL^-1浓度下,部分化合物对烟草花叶病毒(TMV)具有一定的抑制活性,其中1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(9k)的治疗活性、保护活性和钝化活性分别为63.6%, 85.7%和93.1%,与对照药宁南霉素(65.9%, 86.4%和97.8%)相当;在50 μg·mL^-1浓度下,部分化合物表现出一定的抑菌活性,其中1,3-二甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(9b)与1-甲基3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(9e)对小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)的抑制率分别为42.5%和46.8%。     

4-氧代-3（4H）-喹唑啉-5-羧酸的合成

以2-氨基-6-甲基苯甲酸为起始原料,通过合环反应生成两种4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸衍生物(1a, 1b), 1a, 1b分别经高锰酸钾氧化合成了4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸（2a, 2b）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS表征。研究了投料比｛r［n(高锰酸钾) :n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)］｝和反应温度等对收率的影响。结果表明：在最佳反应条件（r=7:1,中性高锰酸钾氧化,于90 ℃反应）下合成2总收率可达66%。     

Chinazolincarbonsäuren, 10. Mitt. Synthese von 1-Methyl-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl-essigsäure, 2,4-Dioxo-chinazolin-1-yl-essigsäuren, 2,4-Dioxo-1,3-chinazolindiessigsäuren und deren Estern

2,4-Dioxo-quinazolin-1-yl-acetic acid esters (2) were prepared by the reaction of either 3,1-benzoxazine-2,4-diones (1) with urea in the melt or in solution or of the substituted anthranilic acid ester4 with potassium cyanate in acid solution. The anthranilamides5 with trichloromethyl chloroformate (diphosgene) gave also2. Alkaline hydrolysis of2 affords the 2,4-dioxo-quinazolin-1-yl-acetic acids (3), which were independently obtained by the sequence5 6 7. 2,4-Dioxo-1,3-quinazolinediacetic acids (11) were synthesized from1 and glycine ester. Reaction of8 with ethyl chloroformate gave9 and treatment of the latter with KOH furnished the potassium salt10, which was converted to11 by acids.Quinazoline-2,4-dione (12) with ethyl bromoacetate yielded13 and with chloroacetonitrile14. 13 was hydrolyzed to11. 14 could not be converted into11.1-Methyl-3,1-benzoxazine-2,4-dione (15) was transformed under similar conditions into 1-methyl-2,4-dioxo-quinazolin-3-yl-acetic acid (16).

     

6-氨基-2-取代吲哚-3-羧酸乙酯及其衍生物的合成与生物活性评价

以2,4-二硝基氯苯和乙酰乙酸乙酯为原料, 经过亲核置换、还原-环化协同反应, 合成了6-氨基-2-甲基吲哚-3-羧酸乙酯, 而后在催化剂作用下, 与乙酰乙酸乙酯反应生成烯胺, 环化合成9-羟基-2,7-二甲基吡咯(2,3-f)喹啉-3-羧酸乙酯; 类似地, 合成了6-氨基-2-苯基吲哚-3-羧酸乙酯和6-氨基-2-(呋喃-2'-基)吲哚-3-羧酸乙酯. 其结构均由¹H NMR, IR以及MS波谱数据表征. 所得化合物具有抑制肺癌A549细胞生长的活性, 其抑制效果具有浓度依赖性.     

Synthesis of 1-(R-Phenyl)-5-(R-Methyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic Acids by One-Pot Tandem Reaction

Substituted 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acids were synthesized by a three-component reaction of arylazides, ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate, and either O- or S-nucleophiles in the presence of a base catalyst. The reaction most probably proceeded as a [3 + 2] cyclocondensation reaction between arylazide and ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate with the further nucleophilic substitution of chlorine in the chloromethyl group. Reaction optimization was performed to carry out the reaction with an O-nucleophile. Conditions were found under which diethyl 2,5-dihydroxyterephthalate (the product of self-condensation of two molecules of ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate with the further oxidation by azide) was obtained.     

Fluorinated pyrido[2,3-c]pyridazines. II. Synthesis and antibacterial activity of 1,7-disubstituted 6-fluoro-4(1H)-oxopyrido[2,3-c]pyridazine-3- carboxylic acids

Chemical modification of pyridonecarboxylic acid antibacterials with a 1,8-naphthyridine ring, such as enoxacin and tosufloxacin, to their 2-aza derivatives was studied. A new series of 1,7-disubstituted 6-fluoro-4(1H)-oxopyrido[2,3-c]pridazine-3-carboxylic acids (25-27) was prepared by a route involving either alkylation of ethyl 6-fluoro-4(1H)-oxo-7-(p-tolylthio)pyrido[2,3-c]pyridazine-3-carbox ylate (7) or intramolecular cyclization of ethyl 2-(2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl)-2-[2-(p-fluorophenyl)hydraz ono]acetate, (20), followed by displacement reaction with cyclic amines at C-7; the N-1 substituent in these compounds included of ethyl, 2-fluoroethyl and p-fluorophenyl groups, and the C-7 functional group comprised variously-substituted piperazines and pyrrolidines. Antibacterial activities of these compounds were markedly inferior to those of enoxacin and tosufloxacin.