全反式维甲酸、三氧化二砷、化疗联合治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察

 目的　评估全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（As2O3）、化疗联合治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效和患者不良反应。方法　对40例采用ATRA、As2O3、化疗三联疗法治疗的APL患者的临床资料进行回顾性分析,观察其疗效及不良反应。结果　总体CR率92.5 %（37／40）,完全缓解所需中位时间27（22～61）d;白细胞≥10×109／L组CR率72.7 %（8／11）,白细胞＜10×109／L组CR率100 %（29／29）,差异有统计学意义（χ2＝8.550,P＝0.004）;治疗过程中无严重不良反应,仅1例发生维甲酸综合征。结论　ATRA、As2O3、化疗联合应用可作为APL患者的首选治疗方案。     

全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的疗效及对复发率的影响分析

目的：探讨应用三氧化二砷（AS2O3）联合全反式维甲酸（ATRA）与单用ATRA对初发急性早幼粒细胞白血病（APL）诱导治疗的临床疗效及对复发率的影响。方法回顾性分析接受规律治疗的初治120例APL患者的临床资料,所有患者按治疗方法不同分为观察组和对照组,每组60例。观察组予ATRA口服联合AS2O3静脉滴注治疗,对照组仅予ATRA口服治疗,根据外周血白细胞数、肝功能以及临床症状调整药物用量,均治疗直至完全缓解（CR）。观察诱导治疗阶段CR率和早幼粒白血病基因和维甲酸受体基因融合基因（PML-RARα）转阴所需时间和不良反应,巩固化疗后3年总生存率（OS）和复发率,同时分析白细胞水平对预后的影响。结果观察组早期病死率、CR率与对照组比较差异无统计学意义（P﹥0.05）,达到CR时间少于对照组（P﹤0.05）;观察组PML-RARα转阴率和总生存率高于对照组,复发率低于对照组（P﹤0.05）;选取观察组57例患者分析白细胞水平对预后的影响,WBC≥10×109/L患者复发率、病死率、未缓解（NR）率与WBC﹤10×109/L患者比较,差异无统计学意义（P﹥0.05）,CR率与总生存率则低于WBC﹤10×109/L患者。结论 AS2O3联合ATRA治疗初发APL的疗效较好,达到CR时间缩短,预后提高,白细胞水平对APL的预后有一定影响,导致CR率与总生存率降低。     

及早应用降白细胞药物减少急性早幼粒细胞白血病类维甲酸综合征发生的临床观察

 目的　探讨急性早幼粒细胞白血病（APL）患者在应用亚砷酸治疗过程中,及早应用降白细胞药物,对降低类维甲酸综合征（RAS）发生率的作用。方法　观察收治的27例APL患者中,治疗过程中出现或未出现类RAS者在初诊时WBC计数、WBC上升速率、WBC上升最高值间的差异,以及WBC≥10×109／L与≥20×109／L时加用降白细胞药物患者类RAS发生率的差异。结果　出现与未出现类RAS患者在初诊时WBC计数差异无统计学意义（P＞0.05）,WBC上升速率、WBC上升最高值间差异有统计学意义（P＜0.05）,WBC≥10×109／L与≥20×109／L时加用降白细胞药物类RAS发生率分别为30 %与70 %,二者差异有统计学意义（P＜0.05）。结论　及早应用降白细胞药物可减少APL患者应用亚砷酸治疗过程中类RAS的发生,降低诱导缓解过程中的死亡率。     

白细胞清除术联合细胞毒药物治疗初诊急性早幼粒细胞白血病高白细胞血症七例

 【摘要】　目的　观察白细胞清除术联合细胞毒药物治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）高白细胞血症的疗效。方法　使用CS-3000 Plus血细胞分离机对7例初诊APL高白细胞血症患者（WBC≥80×109／L）进行白细胞清除,同时应用细胞毒药物（羟基脲或阿糖胞苷）及三氧化二砷进行治疗。结果　经白细胞清除术和化疗后,患者外周血白细胞数较治疗前明显下降[（106.46±26.49）×109／L,（35.49±6.53）×109／L,t＝6.8823,P＜0.001]。高黏滞血症症状或体征明显改善,1例合并急性呼吸窘迫综合征患者的呼吸困难缓解,2例合并弥散性血管内凝血患者的凝血指标好转,2例合并脑出血的患者出血灶明显吸收,所有患者均获得完全缓解。结论　白细胞清除术联合细胞毒药物是一种治疗初诊APL高白细胞血症安全有效的方法。     

三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察

 目的　观察全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（As2O3）治疗初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效及不良反应。方法　对ATRA每天25 mg／m2联合As2O3 10 mg／d（联合组）治疗的35例APL患者达完全缓解（CR）时间、CR率、早期病死率及不良反应进行观察,并与单用As2O3 10 mg／d（单药组）治疗的33例进行比较。结果　联合组CR率为94.3 %（33／35）,与单药组[90.9 %（30／33）]比较差异无统计学意义（P＞0.05）;联合组获得CR时间为26.1 d,短于单药组的30.5 d,差异有统计学意义（P＜0.05）;联合组与单药组APL分化综合征及不良反应发生率、早期病死率比较,差异均无统计学意义（均P＞0.05）;高WBC组比中、低WBC组CR率低,死亡率高,差异均有统计学意义（均P＜0.05）,低WBC组与中WBC组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论　As2O3联合ATRA较单用As2O3治疗初诊APL获得CR时间短,WBC＞10×109／L为预后不良的因素,APL分化综合征应尽早发现,及时处理。     

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病过程中高白细胞血症和维甲酸综合征的特点

目的:为明确三氧化二砷(亚砷酸,ATO)在初治和全反式维甲酸(all trans retinoicacid,AT RA)治疗后复发的急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocyticleukemia,APL)的诱导缓解时,引起高白细胞血症(leukocytosis)和维甲酸综合征(reti noicacidsyndrome,RAS)的发生规律。方法:初治和复发的APL共30例,ATO10mg/d进行诱导缓解治疗。结果:30例患者中23例(77%)达到完全缓解,达到缓解平均时间37.1d。发生高白细胞血症有14例(47%),出现高白细胞血症平均时间为12.9d,发生高白细胞血症患者的白细胞平均基础值为3.1×109L-1,未发生高白细胞血症患者的白细胞平均基础值为2.6×109L-1,两者差异有统计学意义,z=-2.635,P=0.008,所有患者均未采用细胞毒药物治疗,白细胞均恢复至正常水平。RAS有9例(30%),发生RAS的平均时间为13.9d,发生RAS患者的白细胞平均基础值为3.6×109L-1,未发生RAS患者的白细胞平均基础值为2.6×109L-1,z=-1.909,P=0.046,无1例因RAS死亡。结论:ATO对初治和复发的APL诱导缓解安全有效,ATO诱导APL缓解时引起的高白细胞血症及RAS与白细胞基础水平有关,在诱导缓解过程中发生的RAS与高白细胞血症有一定相关性。高白细胞血症可以通过继续应用ATO逐渐恢复。     

老年人初治急性早幼粒细胞白血病的临床研究

  目的　探讨老年人初治急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床特点、治疗及预后。方法　回顾性比较分析21例老年及89例中青年（＜60岁）初治APL患者的临床资料,并按白细胞（WBC）计数的不同进行老年人APL分组比较。结果　老年APL与中青年APL患者的性别（男女性别比 11 ∶10 对 47∶42）、治疗前的WBC（高白细胞比例：23.8 %比16.9 %）、骨髓原始细胞+早幼粒细胞（0.83±0.11 对 0.83±0.12）、诱导治疗的完全缓解（CR）率（71.4 % 对84.3 %）、达CR的天数[（35.7±10.1）d对（39.1±13.5）d]、维甲酸综合征（RAS）发生率（14.3 % 对 22.5 %）、弥散性血管内凝血（DIC）发生率（52.4 % 对 34.8 %）及2年总生存率（72.7 % 对 80.0 %）差异均无统计学意义（P＞0.05）,老年APL患者诱导治疗过程中早期死亡率明显高于中青年APL患者（28.6 % 对 11.2 %）（P＜0.05）。21例接受诱导治疗的老年患者中,5例为高白细胞型,16例为非高白细胞型,高白细胞组老年APL患者的DIC和早期死亡发生率分别为80 %、60 %,高于非高白细胞组（43.8 %、18.8 %）,而CR率较低（40.0 % 对81.3 %）。结论　老年及中青年APL患者均具有较好的预后,高白细胞型诱导治疗疗效低于非高白细胞型。     

维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病诱发维甲酸综合征的临床研究

目的：探讨全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病过程中维甲酸综合征的临床特点及其治疗。方法：对于初治的154例APL患者，ATRA治疗后，白细胞小于20×109／L者单用A-TRA治疗，白细胞大于20×109／L者加用化疗，治疗前白细胞大于20×109／L者ATRA与化疗同时应用。结果：14例APL患者发生RAS。临床症状出现的中位时间为7天，主要症状为发热，呼吸困难，低氧血病，肺部浸润等。14例RAS患者至少有以上3种症状。13例囡白细胞增高化疗，5例ATRA减量，7例停用ATRA，患者均加用大剂量糖皮质激素，12例RAS患者CR，2例死亡。未发生RAS患者CR率为89％。获得缓解后的RAS患者继续用ATRA维持治疗无RAS再发生。结论：APL初诊时白细胞高，应用ATRA后白细胞升高过快、过高者易发生RAS，应立即加用化疗和糖皮质激素治疗。     

急性早幼粒细胞白血病治疗过程中的并发症及"亚砷酸综合征"

目的了解急性早幼粒细胞白血病(APL)在诱导过程中的并发症及其As2O3副作用.方法回顾性分析62例初诊的APL患者的临床资料.结果在诱导期有18.2%的患者发生DIC,在全反式维A酸(ATRA)As2O3治疗过程中分别有57.1%、67.6%的患者发生白细胞增多症;As2O3治疗的患者中有18.9%发生了类似于维A酸综合征(RAS)反应的"亚砷酸综合征".有40例患者初诊时WBC＜10×109/L,其完全缓解(CR)率为72.5%,明显高于WBC＞10×109/L者的CR率(45.5%)(P＜O.05).结论由于诱导分化剂的应用,APL治疗过程中DIC的发生率下降;As2O3在治疗APL时可引起白细胞增多症和"亚砷酸综合征";初诊WBC＞10×109/L的患者预后较差,WBC＞10×109/L可视为"高白细胞".     

急性早幼粒细胞白血病合并出血的临床分析

目的：研究急性早幼粒细胞白血病(APL)合并出血的临床特征和全反式维甲酸(ATRA)对APL早期出血的影响。方法：回顾性总结110例APL患者的临床特点和实验室检查结果；并比较ATRA治疗与传统化疗的疗效。结果：110例患者合并出血56例(50.9％)，早期出血死亡12例(10.9％)。早期出血死亡的危险因素有：高白血病细胞(＞1×109／L)，低血小板(＞30×109／L)，低纤维蛋白原(＜1.5 g／L)，高龄(＞50岁)，血红蛋白(＜10 g／L)。ATRA治疗组早期出血死亡率，血小板<30×109／L、纤维蛋白原＜1.0 g／L的时间，以及输注血制品次数均明显减少。结论：APL出血发生率较高；ATRA治疗明显减少早期出血死亡率，提高了APL的缓解治愈率。     

FLT3基因内部串联重复突变在急性早幼粒细胞白血病中的临床意义

目的 研究FLT3基因内部串联重复(ITD)突变在急性早幼粒细胞白血病(APL)中的临床意义.方法 采用PCR方法检测30例初发APL患者FLT3基因外显子14、15中ITD突变,并比较分析ITD突变型和野生型患者的临床特征及疗效.结果 30例初发APL患者中,8例(26.7％)FLT3-ITD突变阳性.与野生型患者相比,FLT3-ITD突变患者白细胞计数(WBC)高[20.48×109/L(0.74×109 ～74.3×109/L)比1.75×109/L(0.78×109 ～ 35.3×109/L)]、乳酸脱氢酶水平(LDH)高[447.5 U/L(191～1 533U/L)比205.0U/L(118～743U/L)]、血小板计数(Plt)低[14×109/L(6×109 ～59× 109/L)比30×109/L(9× 109～ 124× 109/L)],差异均有统计学意义(均P＜0.05).而在性别、年龄、血红蛋白、纤维蛋白原含量、骨髓原始细胞+早幼粒细胞比例及危险度分层等方面,二者差异均无统计学意义(均P＞0.05).FLT3-ITD突变患者的完全缓解(CR)率、达CR的时间、维甲酸综合征(RAS)和弥散性血管内凝血(DIC)发生率与野生型患者相比,差异均无统计学意义(均P＞0.05).中位随访时间为17个月,FLT3-ITD突变患者与野生型患者总生存率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 FLT3-ITD是APL患者常见的基因突变类型,其发生与患者初诊时高WBC、高LDH及低Plt相关,而对近期疗效无影响.     

FLT3基因突变在急性早幼粒细胞白血病中的表达及临床意义

目的:检测急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）患者FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因内部串联重复（ITD）突变和酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的表达,并探讨临床意义。方法:提取APL患者骨髓单个核细胞DNA,采用聚合酶链反应及测序技术检测FLT3-ITD和FLT3-TKD,分析临床资料及预后。结果:在77例APL患者中,23例（29.9%）检出 FLT3-ITD,7例（9.1%）检出FLT3-TKD点突变,具体包括5例D835Y、1例N841I、1例D835Y和D835H复合杂合子。FLT3-ITD与高白细胞计数相关（P=0.033）,而FLT3-TKD并无此相关性。与无FLT3基因突变患者相比,尽管FLT3-ITD和TKD突变患者的完全缓解率（CR）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）均相对更差,除FLT3-TKD与缩短EFS显著相关（P=0.043）外,差异均无统计学意义。值得注意的是,无论是FLT3-ITD（P=0.011）还是FLT3-TKD（P= 0.034）均提示高复发风险。多因素分析表明FLT3-ITD（HR=6.381,P=0.037）、FLT3-TKD（HR=5.198,P=0.009）、骨髓早幼粒细胞比例（HR=1.174,P=0.020）、高白细胞计数（WBC>10×109/L）（HR=9.067,P=0.011)可作为独立预后因素提示高复发风险。结论:FLT3-ITD和TKD在APL中均有表达,FLT3-ITD患者的白细胞计数高。虽然FLT3基因突变对APL患者的CR率和OS无显著影响,但可作为一个有价值的指标用于评估复发风险。     

CD56 expression is an indicator of poor clinical outcome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with simultaneous all-trans-retinoic acid and chemotherapy.

PURPOSE: Preliminary reports suggest that leukemic cell expression of CD56, a neural cell adhesion molecule, is associated with adverse clinical outcome in either acute myeloid leukemia with t(8;21) or acute promyelocytic leukemia (APL). We investigated the prognostic relevance of CD56 in a series of patients with APL who were treated homogeneously with all-trans-retinoic acid (ATRA) and chemotherapy. PATIENTS AND METHODS: Clinicobiologic presenting features and therapeutic results were analyzed in a series of 100 patients with genetically proven APL who were treated, according to the example of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto multicenter trial, with ATRA plus idarubicin (AIDA) and for whom data on CD56 expression were available at diagnosis. RESULTS: Fifteen patients (15%) showed expression of CD56 in greater than or equal to 20% blasts at diagnosis and were considered as CD56(+). No differences were found regarding age, sex, WBC and platelet counts, incidence of coagulopathy, hemoglobin and fibrinogen levels, promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor (PML/RAR) alpha fusion type, or complete remission (CR) rate in the comparison of the CD56(+) and CD56(-) populations. Conversely, compared with patients who were CD56(-), patients with CD56(+) APL had shorter CR duration (P =.04) and overall survival (P =.002). In the multivariate analysis, CD56 positivity and initial WBC count greater than 10 x 10(9) cells/L retained statistical significance in overall survival (P =.04 and P =.02, respectively). CONCLUSION: The expression of CD56 is significantly associated with inferior CR duration and survival in patients with APL who were treated with modern frontline treatment that included ATRA and simultaneous chemotherapy. Combined with other well-established prognostic factors such as WBC count, CD56 expression at diagnosis might be used to build prognostic scores for risk-adapted therapy in APL.     

Single-agent liposomal all-trans retinoic acid can cure some patients with untreated acute promyelocytic leukemia: an update of The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Series

The present study aimed to investigate single-agent liposomal all-trans retinoic acid (Lipo-ATRA) in untreated acute promyelocytic leukemia (APL). Induction therapy consisted of Lipo-ATRA 90 mg/m2 i.v. every other day. Patients in complete remission (CR) continued to receive Lipo-ATRA 90 mg/m2 i.v. three times a week for 9 months. Idarubicin was added only if a polymerase chain reaction test for promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor alpha (sensitivity level, 10(-4)), performed every 3 months from CR, was positive. The results were compared with those of a historical control group treated with oral ATRA and idarubicin. Lipo-ATRA induced CR in 79% of patients; CR rates were 92% and 38% in patients with white blood cell (WBC) counts <10 x 10(9)/L and >10 x 10(9)/L, respectively. Ten of the 26 responders to Lipo-ATRA remain in first CR at a median of 6.4 years, despite never receiving idarubicin; all 10 had initial WBC counts <10 x 10(9)/L. The 5-year survival rate was 76% for patients treated with Lipo-ATRA. Comparisons with oral ATRA+idarubicin as given at M. D. Anderson are confounded because of their historical nature and the absence of ATRA from post-remission therapy in the former group. Nonetheless, a multivariate Cox model identified higher WBC counts and older age, but not treatment (historical vs. Lipo-ATRA), as being predictive of shorter relapse-free and overall survival. Lipo-ATRA can cure patients presenting with WBC counts <10 x 10(9)/L (low risk) without additional therapy, contrary to conventional ATRA, which, when given alone, probably cures no patients. The observation that patients can be cured of APL without the use of chemotherapy should encourage further study of 'targeted' therapy in APL and in other leukemias.     

Risk-adapted treatment for low- and intermediate-risk acute promyelocytic leukemia

The clinical integration of risk-tailored therapies for patients with acute promyelocytic leukemia (APL) has become a standard treatment approach in recent years. In this article, we will review the risk-adapted strategies designed to treat patients with white blood cell counts ≤ 10 × 109/L, with platelet counts > 40 × 109/L (low risk), or platelet counts ≤ 40 × 109/L (intermediate risk), with particular reference to the risk-adapted strategy followed in the LPA99 and LPA2005 trials conducted by the Programa para el Tratamiento de Hemopatías Malignas group. In these studies, the combination of all-trans-retinoic acid (ATRA) and chemotherapy in consolidation therapy resulted in an improved antileukemic efficacy without significantly increasing toxicity in low-risk (LPA2005 trial vs. LPA99 trial) and intermediate-risk (LPA99 trial vs. LPA96 trial) categories. In addition, a decrease in dose intensity of mitoxantrone in low- and intermediate-risk patients (LPA2005 trial vs. LPA99) resulted in a significant reduction of hematologic toxicities and hospital stay without compromising antileukemic activity. We will also discuss whether the use of arsenic trioxide to reinforce consolidation therapy in standard ATRA/chemotherapy regimens can permit a reduction of chemotherapy intensity while maintaining cure rates or confirm the improvement on outcomes currently achieved with optimal ATRA/anthracycline-based protocols.     

亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的研究进展

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)作为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的独特亚型,以异常的早幼粒细胞增多、危及生命的出血和t(15;17)染色体易位为特征,曾被认为是最凶险的白血病。亚砷酸（application of arsenite acid,ATO）的应用大大提高了该病的治疗效果,显著改善了患者的预后,大量患者长期生存。本文综述相关研究发现:ATO在肝脏中由无机砷（iSA）转化为甲基化砷,通过多种分子机制促进早幼粒细胞分化、凋亡。在任何年龄阶段,无论白细胞是否＞10×109/L,ATO联合其他药物治疗APL,都可以减少化疗药物的剂量,降低患者的累积复发率（CIR）,减少患者的死亡率。单药ATO可高效安全治疗APL。对于复发APL,一部分相关研究支持继续ATO+维甲酸（ATO+retinoic acid,ATRA）或ATO+ATRA+化疗的治疗,一部分研究支持移植前给予ATO治疗可显著改善患者的整体预后和长期生存,观点尚未统一,有待进一步研究。ATO常见的毒副作用主要为分化综合征（differentiation syndrome,DS）、心脏毒性及肝毒性,明显比化疗药物造成的毒副作用轻微。     

连续流动离心式血液成分分离机高量减除白细胞治疗对白血病患者凝血功能的影响

目的 探讨连续流动离心式血液成分分离机高量减除白细胞治疗对高白细胞性白血病患者综合性凝血指标及血浆纤维蛋白原浓度的影响.方法 采用COBE Spectra连续流动离心式血液成分分离机单个核细胞（MNC）采集程序,以ACD-A配方血液保存液作为抗凝剂,对高白细胞性白血病患者实施减除白细胞治疗,每次治疗运转2.523.0倍总血量,采集20％～25％总血容量的白细胞悬液,对39例患者共进行56次减除白细胞治疗.结果 单次治疗运行时间（233.63±27.41） min,运转血量（12 268.77±1 978.25）ml,ACD-A配方血液保存液用量（991.04±185.06）ml,采集白细胞悬液容量（922.89±213.26）ml,悬液中白细胞计数[中位数（四分位数间距）]为551.05×109/L（396.76×109/L,756.45 × 109/L）,单次治疗减除白细胞总数为491.52×109（341.53×109,754.51×109）;治疗前、后患者白细胞计数分别为233.30×109/L（163.62×109/L,367.05×109/L）、167.34×109/L（94.40×109/L.260.06×109/L） （s=765,P＜0.001）,凝血酶原时间（PT）分别为（15.69±2.82）s、（15.81 ±2.71）s（t=1.25,P＞0.05）,活化部分凝血活酶时间（aPTT）分别为（39.22±8.15）s、（39.87±7.97）s（t=1.96,P＞0.05）,凝血酶时间（TT）分别为（17.35±1.73）s、（17.48±1.57）s（t=1.77,P＞0.05）,纤维蛋白原浓度（Fbg）分别为（2.91±1.00）g/L、（2.61±0.81）g/L（t=7.49,P＜ 0.001）.结论 采用连续流动离心式血液成分分离机对高白细胞性白血病患者实施高量（20％～25％总血容量）减除白细胞治疗,可降低患者体内白细胞负荷,同时可降低患者血浆Fbg,但降低值在机体维持正常止血功能的代偿范围内,对反映患者内、外源性凝血活性的综合性凝血指标无明显影响.