1例3p部分三体综合征患儿的临床表型与遗传学分析

目的 明确1例体格发育异常合并多发畸形患儿染色体拷贝数变异的性质和来源，并分析基因与表型相关性。方法 采用G显带染色体核型分析及单核甘酸多态性微阵列芯片（SNP-array）技术对患儿进行检测，并用荧光原位杂交（FISH）进行验证。患儿父母外周血样本进行染色体核型分析及其母亲外周血样本进行荧光原位杂交（FISH）分析。结果 G显带染色体核型结果为：46,XY,der(2)t(2;3)(p25.3;p24.1),SNP-array分析结果显示患儿染色体3p26.3p24.1存在30.4Mb重复，2p25.3存在1.39Mb缺失。结论 患儿3p26.3p24.1重复与3p部分三体综合征（partialtrisomy3p syndrome）相关，该重复是导致患儿多发畸形及发育异常的主要遗传学病因。3p部分三体综合征临床表型差异较大，患儿临床特征与基因型有一定关联，临床诊断时应结合临床表型及遗传学检测技术进行综合诊断。     

6p25.3杂合缺失伴15q部分三体患者1例的临床表型与遗传学分析

目的探讨1例6p25.3杂合缺失伴15q部分三体患者的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年5月14日就诊于郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心的1例发育异常患者为研究对象。收集患者临床资料, 应用染色体G显带核型分析和拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对其进行遗传学分析。结果患者主要临床特征为完全性子宫纵隔、阴道纵隔、左眼球萎缩、手指和脚趾异常以及精神发育迟滞。患者核型分析结果为46, XX, der(6)t(6;15)(p25.3;q26.1)。CNV-seq结果提示其染色体6p25.3区和15q26.1q26.3区分别存在1.20 Mb的杂合缺失和10.20 Mb的重复, 其中杂合缺失片段包含FOXQ1基因, 可能与患者左眼发育异常相关, 重复片段与15q26过度生长综合征96.16%的区域重叠(包括IGF1R基因), 可能与患者苗勒氏管发育异常、手指和脚趾异常、精神发育迟滞相关。结论染色体6p25.3区杂合缺失和15q26.1q26.3区重复可能是导致患者异常临床表型的遗传学病因。     

10p末端三体致多发畸形的临床表型及遗传学分析

目的分析1例多发畸形患儿的遗传学原因,探讨其染色体变异与表型的相关性。方法应用常规G显带分析患儿外周血染色体核型,采用低覆盖度全基因组高通量测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)进行DNA拷贝数变异分析,并通过荧光原位杂交对患儿及父母进行验证,以判断变异区域的结构变化和遗传学来源。结果G带检测患儿核型为46,XX,3pter+?。CNV-seq分析结果显示患儿10pl3pl5.3区存在约13.5 Mb重复(60466〜13556655)和3p26.3区存在636 kb微缺失(60064〜695821)0对患儿及父母进行FISH验证,明确患儿核型为46,XX,ish der(3)t(3;10)(10p+,3p dim),父母荧光原位杂交验证结果未见异常,提示患儿为新发变异。结论患儿的10pl3pl5.3重复与智力缺陷、生长迟缓、畸形表型、胃食管返流等临床表型相关。3p末端缺失涉及CHL1基因,该基因在大脑的构建和功能中起重要作用,可能同时协作影响患儿的智力发育。     

3p缺失综合征患者2例的临床表型及遗传学分析

目的探讨2例3p缺失综合征患者的临床表型及遗传学特点。方法选取分别于2021年11月、2020年10月至浙江大学医学院附属妇产科医院生殖遗传门诊就诊的2例3p缺失综合征患者为研究对象, 其中患者1为胎儿。收集二者的临床资料, 采集患者1母亲的羊水样本30 mL, 患者2的外周血样5 mL, 进行G显带染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)检测。结果患者1主要临床表现为左侧胸腔积液, 患者2表现为智力低下、原发不孕。二者G显带染色体核型分别为46, XY, del(3)(p25)和46, XX, del(3)(p25)。SNP-array显示其均在3p26.3p25.3区存在杂合缺失, 缺失片段分别为9 369 kb和9 404 kb, 且均涉及CNTN4、CNTN6、OXTR、CHL1和SRGAP3等21个OMIM基因, 患者2的缺失还涉及SETD5基因。患者1父母经遗传咨询后选择了终止妊娠。结论本研究确诊了2例3p缺失综合征患者, 3p26.3p25.3杂合缺失可能为其临床表型的遗传学病因。上述发现丰富了该综合征的临床表型谱。     

5p缺失综合征胎儿1例的产前诊断

目的对1例超声影像提示左足足内翻的胎儿进行遗传学分析, 探讨其染色体拷贝数变异与临床表型的相关性。方法选取2020年10月14日于台州医院就诊的1例5p缺失综合征胎儿为研究对象。采集胎儿的羊水及其父母的外周血样, 进行G显带核型分析, 应用拷贝数变异测序(CNV-seq)检测胎儿染色体的微缺失与微重复, 进一步用荧光原位杂交(FISH)技术进行家系验证。结果胎儿及其父母的G显带核型分析均未见明显异常, CNV-seq发现胎儿5号染色体存在23.12 Mb的拷贝数缺失, 7号染色体存在21.46 Mb的拷贝数重复, FISH进一步验证胎儿母亲为隐匿性t(5;7)(p14.3;q33)携带者, 胎儿的拷贝数变异遗传自母亲。结论 CNV-seq联合FISH技术能有效诊断出隐匿性5p缺失综合征, 避免患儿的出生, 为产前遗传咨询提供理论依据。     

染色体6pter-p24缺失患者的临床表型及遗传学分析

目的 探讨染色体6pter-p24缺失患者的临床表型及遗传学分析。方法 收集患者临床表型及实验室检查结果，应用常规G显带核型分析患儿及父母外周血染色体核型，用SNP-array技术对患儿进行染色体CNVs分析，qPCR验证拷贝数异常区域的真实性及其变异来源，并检索相关文献进行总结分析。结果 患儿主要临床表现为面容异常、短颈、角膜混浊、听力受损、先天性心脏病、先天性肛门闭锁并直肠舟状窝瘘和手指畸形等。染色体核型结果提示6pter-p24存在缺失；SNP-array检测提示6p25.3p24.2(156,974＿11,424,578)存在11.2 Mb杂合缺失。用检索词“6p25缺失综合征”“6p24缺失综合征”“6p25 deletion syndrome”和“6p24 deletion syndrome”检索中英文数据库，共检索到涉及6pter-p24缺失的相关文献共12例患者，比较发现这些患者的临床表现相似，但本病例患儿先天性肛门闭锁并直肠舟状窝瘘表型在其他病例中未见报道。结论 6p25.3p24.2(156,974＿11,424,578)的新发杂合缺失变异是患儿的发病原因。染色体6...     

罕见的8p部分缺失伴重复患儿1例的临床及遗传学分析

目的明确1例智力低下、语言发育迟缓及自闭症患儿的遗传学病因。方法选取2019年6月30日于泉州市妇幼保健院就诊的1例罕见8p部分缺失伴重复患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 进行G显带染色体核型分析以及单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)检测。结果患儿核型为46, XX, dup(8p?), 其父母均未见明显异常。SNP-array检测显示患儿染色体8p23.3p23.1区存在6.8 Mb的片段缺失, 8p23.1p12区存在21.8 Mb的片段重复, 上述拷贝数变异均为新发, 并判断为致病变异。结论患儿的临床表型与染色体8p部分缺失重复相关, SNP-array检测对智力低下的患儿的诊断具有一定的价值。     

三例Mowat-Wilson综合征患儿的临床特征及基因分析

目的探讨3例伴有特殊面容的智力障碍/发育迟缓患儿的遗传学特征。方法采集患儿的外周血样, 分别进行G显带染色体核型分析和染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA), 并对患儿3进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)。结果 3例患儿的染色体核型均未见异常。CMA检测患儿1为arr[GRCh37]:2q22.3(145 128 071-145 159 029)×1, 存在大约31 kb的缺失, 为致病性拷贝数变异, 涉及ZEB2基因第8 ～ 10外显子;患儿2为arr[hg19]:2q22.3(145 071 457-146 881 759)×1, 存在1.81 Mb的缺失, 涉及ZEB2和GTDC1基因;患儿3为arr[GRCh37]:9p23p23(11 698 261-12 106 261)×1, 存在408 kb的缺失, 未涉及相关基因。WES结果显示其ZEB2基因第8外显子存在c.2102C>A(p.Ser701*)的无义变异, 该变异已被ClinVar数据库收录, 评级为致病性, San...     

3；18平衡易位母亲生育两胎18p缺失综合征患儿

先证者 男, 7月龄, 身高62 cm, 体重7 kg。患儿系足月顺产, 出生体重3.2 kg, 3 ～ 4个月会抬头, 5 ～ 6个月会抓物, 小头畸形、特殊面容(睑裂下斜、内斜视、小下颌)(图1A)、四肢短小, 四肢肌张力低, 过敏体质。细胞遗传学检查:常规进行染色体G显带分析, 先证者核型为46, XY, del(18)(p11.21)mat(图2A)。染色体微阵列分析(Affymetrix CytoScan 750K)结果为arr[hg19] 18p11.32p11.21(136 228-14 663 972)×1(图3), 显示18p11.32p11.21区存在14.5 Mb的片段缺失。     

一个Bainbridge-Ropers综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一个Bainbridge-Ropers综合征(Bainbridge-Ropers syndrome, BRPS)患儿的临床表型和遗传学特征。方法回顾分析患儿的临床资料, 分别应用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)和家系全外显子组测序(trio-whole exome sequencing, trio-WES)技术进行遗传学分析, 对该家系的胎儿进行产前诊断, 并总结国内已报道的BRPS患儿的表型和遗传学特征。结果患儿为男性, 6岁, 表现为出生后喂养困难、特殊面容、全面发育迟缓和智力障碍, 康复治疗效果不佳。trio-WES检测提示其携带ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合致病变异, 父母和胎儿均未携带该变异。连同国内既往报道的13例患儿, 所有患儿均存在特殊面容、运动和语言发育迟缓, 共检出12种ASXL3基因变异, 均为新发的功能缺失变异, 位于第11和12外显子。结论 ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合变异为本例BRPS患儿的遗传...     

两例分别由父源性平衡易位和母源性插入易位导致8p部分三体智力低下患儿的临床表型和遗传学分析

目的 明确两例智力低下患儿8号染色体短臂异常性质和来源,分析其染色体改变与表型的相关性.方法 首先应用常规G显带分析2例患儿及父母外周血染色体改变,然后应用比较基因组杂交芯片(array comparative genomic hybridization,array CGH)对其中1例常规核型分析的结果进行精确定位.结果 例1母亲的染色体改变为8p和3q的平衡插入易位,该患儿继承了母亲的1条衍生3号染色体,核型为46,XX,der(3) inv ins (3;8)(q25.3;p23.1p11.2)mat,导致8p部分三体.Array CGH分析显示重复区域为8p11.21-8p22,片段大小为26.9 Mb,该患儿主要表现为智力低下,未见其他8p三体的典型临床特征.例2父亲的核型为8p和11q的平衡易位,该患儿继承了父亲的1条衍生11号染色体,核型为46,XX,der(11)t(8;11)(p11.2;q25)pat,临床表现为智力低下,特殊面容,同时伴有先天性心脏病和骨骼异常,与典型8p三体表型相似,但面容特征不典型.结论 8p部分三体是2例患儿异常表型的主要原因,但与典型的8p三体相比,表型存在异质性;父母染色体分析可以帮助明确易位的性质从而有利于再发风险评估;与传统的细胞遗传学分析方法相比,arrayCGH在染色体异常分析中具有更高的分辨率和准确性.

Abstract：

Objective To determine the origin of aberrant chromosomes involving the short arm of chromosome 8 in two mentally retarded children, and to correlate the karyotype with abnormal phenotype. Methods Routine G-banding was performed to analyze the karyotypes of the two patients and their parents, and array comparative genomic hybridization (array CGH) was used for the first patient for fine mapping of the aberrant region. Results The first patient presented with only mental retardation. The father had normal karyotype. The mother had an apparent insertion translocation involving chromosomes 8 and 3 [46,XX, inv ins (3;8) (q25.3;p23.1p11.2)], the karyotype of the child was ascertained as 46,XX,der(3) inv ins (3;8)(q25.3;p23.1p11.2). Array CGH finely mapped the duplication to 8p11.21-8p22, a 26.9Mb region. The other patient presented with mental retardation, craniofacial defects, congenital heart disease and minor skeletal abnormality. The mother had normal karyotype. The father had an apparently balanced translocation involving chromosome 8p and 11q, the karyotype was 46,XY, t(8;11)(p11.2;q25). The karyotype of the child was then ascertained as 46,XX,der(11)t(8;11)(p11.2;q25). Conclusion These results suggested that partial trisomy 8p was primary cause for the phenotypic abnormalities of the two patients, whereas a mild phenotypic effect was observed in patient 1. Parental karyotype analysis could help define the aberrant type and recurrent risk evaluation. In contract to routine karyotype analysis, aberrant regions could be mapped by array CGH with higher resolution and accuracy.     

X染色体短臂重复伴性反转的临床表型和遗传学分析一例

目的确诊1例女性性反转伴多发畸形患儿的染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其染色体变异与表型的相关性。方法首先应用常规G显带分析该例患儿外周血染色体改变,然后应用一种基于高通量全基因组测序的新型染色体畸变检测方法对该例常规核型分析的结果进行精确定位。结果该女性患儿常规核型分析为46,XY,性反转。高通量全基因组测序结果验证了性反转,还发现了Xp22.31 p11.4重复,重复片断大小为29.90Mb。临床表现为智力低下,特殊面容,同时伴有运动发育落后、先天性心脏病及癫痫发作等,外生殖器为女性外观。结论女性46,XY性反转伴有X染色体短臂末端重复可导致患儿出现多发畸形;与传统的细胞遗传学分析方法相比,基于高通量全基因组测序的新型染色体畸变检测方法在染色体异常分析中具有更高的分辨率和准确性。     

一例3p26．3-pter缺失及7q31．33-qter重复患儿的临床表型与遗传学分析CSCD

目的明确1例发育落后合并多发畸形患儿染色体拷贝数变异（copy numbervariants,CNVs）的性质及来源,并分析其与表型的相关性。方法应用常规G显带分析患儿及其父母的外周血染色体核型,应用二代测序（next generation sequencing,NGS）技术对患儿进行检测。结果G显带分析显示患儿的3号染色体存在结构异常,其父亲的染色体核型为46,XY,t（3;7）（p26;q31）,其母亲核型未见异常。NGS检测显示患儿染色体3p26．3-pter区存在约2．16Mb的微缺失,7q31．33-qter区存在约34．24Mb的重复。结论患儿3号染色体的结构异常源自其父亲的t（3;7）平衡易位,其核型为46,XY,der（3）t（3;7）（p26．3;q31．33）pat。3p26．3-pter区微缺失和7q31．33-qter区重复是导致患儿异常表型的原因。     

CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型患儿1例的分析

目的探讨1例CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型(MRD40)患儿的临床表型和遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的1例MRD40型患儿为研究对象。采集患儿的临床资料, 用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)对其进行遗传学分析, 并回顾文献报道的CHAMP1基因变异所致MRD40病例的临床表型和遗传学特征。结果患儿, 女, 11月龄, 表现为全面发育迟缓合并特殊面容。CNV-seq检测未见异常, WES结果提示其携带CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)新发杂合变异。连同12篇文献报道的33例患儿, 除发育迟缓、智力障碍外, 大多存在肌张力减退(94.1%)、说话和/或行走时间延迟(85.2%, 82.4%)及眼部异常(79.4%)。共检出CHAMP1基因变异26个, 大多为功能缺失变异, 位于第3外显子且为新发。结论 CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异可能是本例患儿的致病原因。对于全面发育迟缓/智力障碍、肌张力减退伴特殊面容的患儿, 应...     

3;18平衡易位母亲生育两胎18p缺失综合征患儿CSCD

先证者男,7月龄,身高62 cm,体重7 kg。患儿系足月顺产,出生体重3.2 kg,3~4个月会抬头,5~6个月会抓物,小头畸形、特殊面容(睑裂下斜、内斜视、小下颌)(图1A)、四肢短小,四肢肌张力低,过敏体质。细胞遗传学检查:常规进行染色体G显带分析,先证者核型为46,XY,del(18)(p11.21)mat(图2A)。染色体微阵列分析(Affymetrix CytoScan 750K)结果为arr[hg19]18p11.32p11.21(136228-14663972)×1(图3),显示18p11.32p11.21区存在14.5 Mb的片段缺失。     

CTCF基因变异所致精神发育迟滞21型2例患儿的临床特征及遗传学分析

目的分析2例发育迟缓患儿的临床及遗传学特征。方法以2021年8月18日就诊于山东大学附属儿童医院的2例患儿为研究对象, 对其进行临床和实验室检查。采集患儿及其父母的外周血样, 同时进行染色体核型和高通量测序分析。结果 2例患儿均表现为不同程度的发育迟缓, 染色体核型均为46, XX。高通量测序结果显示其分别携带CTCF基因c.489delG(p.Q165Rfs*14)和c.1157₁158delAT(p.Y386Cfs*22)移码变异, 二者均为新发变异且既往未见报道。结论 CTCF基因变异可能是2例患儿的遗传学病因。上述发现丰富了精神发育迟滞21型的基因变异谱, 可为阐明该病基因型与表型的相关性提供线索。     

嵌合型4号环状染色体患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例嵌合型4号环状染色体患儿核型的成因、临床表型及发病机制。方法选取2020年2月15日于滕州市妇幼保健院就诊的1例嵌合型4号环状染色体患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 对其进行外周血染色体G显带核型分析、染色体微阵列分析(CMA)、荧光原位杂交(FISH)检测, 并对文献进行回顾。结果患儿为足月小样低体重儿, 具有特殊面容、动脉导管未闭、室间隔缺损。外周血染色体核型为mos 46, XY, r(4)(p16.3q35.2)[259]/45, XY, -4[25]/47, XY, r(4)(p16.3q35.2), +r(4)(p16.3q35.2)[8]/46, XY, der(4)del(4)(p16.3)inv(4)(p16.3q31.1)[6]/46, XY, dic?r(4;4)(p16.3q35.2;p16.3q35.2)[4]/48, XY, r(4)(p16.3q35.2), +r(4)(p16.3q35.2)×2[3]/46, XY, r(4)(p1?q2?)[2];CMA检测结果为arr[GRCh37]4p16.3(68 345-2 981 614)×1...     

NR5A1基因变异致46, XY性发育异常1例患者的遗传学分析

目的分析1例性发育异常(DSD)患儿的临床特征, 探讨其遗传学病因。方法选取2019年7月29日因原发闭经就诊于临沂市人民医院遗传咨询门诊的1例DSD患儿作为研究对象, 收集其临床资料。应用染色体核型分析及实时荧光定量PCR检测Y染色体微缺失, 分析患儿染色体是否存在异常。利用高通量测序对患儿及父母进行基因检测, 对候选变异进行Sanger测序验证, 对变异位点进行致病性评估。结果患儿年龄为13岁, 社会性别女, 存在原发性闭经, 男性第二性征发育, 超声检查未探及子宫及明确卵巢结构, 可探及窄带样阴道低回声及弯曲阴茎海绵体样结构。患儿染色体核型为46, XY, Y染色体AZF区段不存在缺失。基因测序发现患儿存在母源的NR5A1:c.323delA(p.Q108Rfs*188)。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准与指南, NR5A1:c.323delA变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)。结论 NR5A1:c.323delA变异考虑是该DSD患儿的致病原因, 为临床诊断和治疗提供遗传学依据。     

9p重复伴8p末端缺失胎儿的遗传学分析并文献复习

目的对1例产前异常胎儿及其双亲行细胞遗传学及分子遗传学研究,以明确胎儿异常遗传物质的来源及其发生机制。探讨染色体微阵列分析(Chromosomal Microarray Analysis,CMA)在临床产前诊断中的临床价值。方法对患儿脐血及其双亲外周血进行常规G显带分析,进一步应用CMA对患儿进行全基因组拷贝数分析。结果 G显带核型分析提示胎儿脐血染色体核型结果为46,XX,der(8)(?::p23→qter),其母亲外周血核型结果为46,XX,t(8,9)(p23,p22),父亲核型未见异常。胎儿衍生8号染色体来源于携带平衡易位染色体的母亲。CMA检测提示胎儿存在9p21.3-p24.3区域22.666Mb的重复片段及8p23.2-p23.3末端4.413Mb的缺失片段。胎儿核型最终修正确定为46,XX,der(8)t(8,9)(p23.2,p21.3)mat。结论胎儿染色体9p重复伴8p末端缺失可能造成出生后的严重异常表型,本文对该患胎进行了产前诊断及遗传学分析,为临床产前诊断和遗传咨询提供了有力依据。     

一例染色体复杂易位患儿的细胞-分子遗传学（CNV）研究

目的探讨染色体复杂易位的断裂位点及细胞-分子遗传学特点,提高对染色体复杂易位的诊断能力。方法采集患儿及其父母外周血行淋巴细胞染色体核型分析,通过高通量测序染色体组拷贝数分析(CNV)确诊患儿为罕见的复杂易位。结果患儿外周血染色体核型分析结果为46,XY,t(3;5;5;12)(q23;q15;q31;p13),inv(6)(q13q27),父母染色体核型均正常;CNV检出患儿5q15q21.1(97100001-101920000)缺失4.82Mb,5q23.1q23.2(117200001-123180000)缺失5.98Mb,7q36.1q36.2(152540001-153400000)重复0.86Mb。结论结合多种检测技术可深入研究染色体复杂易位的细胞-分子遗传学特点。