ACAT是否为治疗早老性痴呆的一个新的药理学靶标？

早老性痴呆(AD)为造成痴呆的一个最常见的病因，其病理改变为脑中出现淀粉样蛋白斑(Ap)，而后者主要成分为β淀粉样蛋白(Aβ)肽，是由淀粉样前体蛋白(APP)通过β裂解形成的。酰基辅酶A—胆固醇酰基转移酶(ACAT)则严格地调控着Aβ的产生。近年来的一些流行病学研究、体外细胞及实验动物资料都有力地提示，体内胆固醇(C)水平可能是AD发病的一个独立风险因子，同时也打破了认为血浆C水平不影响脑中C代谢这一陈旧的观念。不仅如此，降脂药(包括他汀类)能逆转C代谢和脑中Aβ形成所造成的影响。由于ACAT为AD与C之间的分子联系物，故可能成为预防及治疗AD的一个新靶标。     

铁超载促进阿尔采末病的发展及其相关治疗

阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)的早期神经病理学就表现出脑铁代谢的紊乱,并伴随有氧化应激水平的升高、β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的沉积、Tau蛋白的过磷酸化以及神经元细胞周期的失控进而导致的神经元凋亡。铁代谢失控和AD之间存在很多联系,该文就铁超载促进AD发生发展的内在机制及铁螯合剂对AD的治疗进行综述,以期为AD的临床治疗提供新的策略。     

甲状腺激素β受体选择性激动剂：减肥和降脂药设计的新策略

甲状腺激素受体可以同时调节体重和胆固醇水平，但是甲状腺激素易产生各种副作用，尤其是对心脏。甲状腺激素β受体(TRβ)可降低胆固醇和促进新陈代谢，而甲状腺激素a受体(TRa)具有控制心率的作用。TRβ选择性激动剂如KB-141能够选择性地增加代谢速率、减轻体重和降低胆固醇水平，但不加快心率，因此有可能成为一类新型的减肥、降脂和降低脂蛋白(a)水平的药物。     

他汀类药物防治阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，其主要病理特征是患脑内出现区域性神经元丧失、老年斑（Senile plaque，SP）形成和神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT）等病理改变。由于起病隐匿、进展缓慢，人们对其病因尚缺乏明确认识。近年来，随着对AD研究的深入，脂质代谢紊乱与AD发病间的关系亦引起了人们的高度重视。研究发现，血清胆固醇升高、载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）等位基因变化及胆固醇对淀粉样β蛋白（Amyloid βprotein，Aβ）代谢的调节作用异常等均对AD发病产生影响。     

凋亡通路及caspases在阿尔茨海默病中作为治疗靶点的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病。根据近年来的研究,AD的可能致病因素主要是由tau、APP以及Aβ引起神经元退化以及神经细胞凋亡。tau经caspases切割后会发生聚集,进而发生神经纤维缠结使神经元退化及死亡。细胞凋亡途径都需要caspases的活化,并且是凋亡的启动者、执行者。APP经β-、γ-分泌酶作用产生sAPPβ、Aβ_(40/42),其中Aβ_(42)经DR4/5激活下游凋亡信号以及经caspase切割形成的C31片段,可促进细胞凋亡。sAPPβ水解后产生的N-APP可经DR6促进神经元的异常发展,但水解位点及机制并不清楚。其中,caspase可以通过作用于γ-分泌酶激活蛋白调节Aβ_(40/42)以及C31的生成,进而影响AD的发生。目前关于AD的治疗还没有针对caspase的药物。在这篇综述中,我们就神经细胞凋亡机制及其通路中caspases在AD发生过程中的相关作用进行阐明,为药物研发以及临床治疗提供一些可能的治疗靶点。     

二苯乙烯苷对高胆固醇血症致β-淀粉样肽增高大鼠模型的影响

目的　观察何首乌提取物二苯乙烯苷 (2, 3, 5, 4′ tetrhydroxystilbene 2 O β D glucoside,TSG)对高胆固醇血症致β 淀粉样肽(β amyloid,Aβ)增高大鼠模型脑海马区Aβ、血脂及血液流变学的影响,分析二苯乙烯苷抗老年性痴呆(AlzheimersDisease,AD)的作用机制。方法　以高胆固醇饲料(含 1%胆固醇, 0 3%胆酸盐 )喂饲大鼠 10wk,建立高胆固醇血症大鼠模型。用TSG连续灌胃 10wk,以免疫组织化学和放射免疫分析法测定脑海马区Aβ水平;以全自动生化分析法测定血清胆固醇 (CHO)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)含量;而且测定了全血粘度及红细胞聚集性。结果高胆固醇饲料喂饲 10wk后,模型大鼠脑海马区可见Aβ蛋白表达及Aβ含量明显增加;血清CHO、LDL C明显升高;全血粘度及红细胞聚集性升高。TSG能降低脑海马区Aβ含量,抑制Aβ蛋白表达,减少血清CHO和LDL C含量,降低全血粘度及红细胞聚集性。结论　TSG能够减少脑Aβ的生成,降低血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平,改善血液流变学;具有治疗AD的应用前景。     

开心散对Aβ25-35诱导损伤SH-N-K神经细胞的保护作用及机制

目的观察开心散对神经毒性物质β-淀粉样肽(Aβ25-35)诱导损伤的SK-N-SH细胞的保护作用。方法用Aβ25-35处理人神经母细胞瘤细胞(SK-N-SH细胞),模拟阿尔茨海默病(AD)病人脑内神经元病理损伤,并以含开心散(KXS)药物血清拮抗其作用。以MTT法测定细胞存活率,酶反应法检测细胞内超氧化物歧化酶SOD水平变化,流式细胞技术检测细胞凋亡率。逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测淀粉样肽蛋白前体(APP)基因、Aβ降解酶NEP基因的表达情况,Westernblots法检测APP蛋白表达。结果试验显示暴露Aβ25-35后培养SK-N-SH细胞存活率明显下降,凋亡细胞比例增加。而含开心散药物血清处理能显著提高Aβ25-35损伤细胞的存活率,减少细胞凋亡率,同时提高细胞内SOD的活力(P<0.01)。RT-PCR结果显示开心散可降低Aβ代谢相关的APP基因的表达并提高NEP基因的表达,APP蛋白表达显著减少。结论AD病理相关的Aβ25-35能造成神经元细胞损伤死亡,开心散对毒性Aβ25-35诱导的神经细胞损伤具有一定保护作用,其作用机制可能与开心散能增加抗氧化酶SOD活力,同时下调内源性APP基因表达,上调NEP基因表达,减少内源Aβ产生,从而抑制细胞死亡有关。     

阿尔采末病胆碱能学说研究进展

中枢胆碱能系统参与调节哺乳动物的神经元兴奋性、皮质可塑性以及学习记忆过程 ,与脑认知功能密切相关。阿尔采末病 (Alzheimersdisease ,AD)是老年性痴呆的最常见原因 ,主要表现为进行性的认知功能下降。基底前脑胆碱能损伤导致的中枢胆碱能系统功能低下是AD患者认知功能障碍的基础。在AD病程中存在一个恶性循环 ,即脑内的胆碱能神经传递早期受损 ,导致神经退行性病变的易损区内Aβ的大量产生以及tau蛋白过度磷酸化 ,而Aβ又进一步削弱胆碱能神经传递的效应 ,中枢胆碱能功能障碍可能是AD患者认知功能障碍的根源     

Narc-1/pcsk9在脂质代谢与动脉粥样硬化发生中的作用

血脂代谢紊乱是导致动脉粥样硬化(AS)发生的主要危险因素。人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是近年来新发现的一种与调节脂质代谢密切相关的基因,编码前蛋白转化酶NARC-1。Narc-1/pcsk9可通过调节细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)水平,参与脂质代谢,从而在动脉粥样硬化性疾病的发生、发展中发挥重要作用。因此,阐明Narc-1/pcsk9在脂质代谢以及动脉粥样硬化发生中的作用及机制,对高胆固醇血症和动脉粥样硬化药物的研发具有重要意义。     

Aβ_(25-35)对大鼠大脑皮质神经元神经甾体水平的影响

目的研究Aβ25-35对大鼠大脑皮质神经元合成神经甾体的影响。方法采用Aβ25-35(1μmol·L-1)处理原代培养的大鼠大脑皮质神经元,固相萃取结合高效液相色谱-质谱联用法测定细胞培养液中神经甾体的浓度,四甲基偶氮唑(MTT)法检测细胞活性。结果与对照组相比,Aβ25-35处理后神经元存活率降低约50%(P<0.01),胆固醇处理组神经元存活率未见改变(P>0.05),但Aβ+胆固醇组的神经元存活率明显高于Aβ处理组(P<0.01)。与胆固醇组相比,Aβ25-35处理后神经甾体PREG水平略有降低(P>0.05),PROG水平明显下降(P<0.01),AP水平明显增高(P<0.01)。结论神经甾体PREG-PROG-AP代谢通路在Aβ25-35引起的大鼠大脑皮质神经元损伤时发生明显改变,并能部分地对抗Aβ的神经毒性作用。