抗肿瘤药物卡莫司汀的研究展望

卡莫司汀具有较小的相对分子质量和良好的脂溶性,能够透过血—脑屏障,通过抑制DNA修复和RNA合成从而达到治疗作用,因此作为抗肿瘤药物使用广泛.本文对卡莫司汀的作用机制与应用以及合成方法这两方面进行简要的总结与概述,并对其将来的研究发展进行展望.     

倍他司汀有关物质的合成

倍他司汀是一种新型组胺H1受体的弱激动剂,具有扩张毛细血管,舒张前毛细血管括约肌,增加前毛细血管微循环血流量的作用。临床主要用于治疗美尼尔综合征(内耳眩晕症),血管性头痛及脑动脉硬化,也可用于治疗急性缺血性脑血管疾病等。有关物质研究是药品质量研究的关键,其含量是反映药品纯度的直接指标。本文报道了5个倍他司汀有关物质的合成方法,以期为倍他司汀的产品质量及其有关物质的研究提供参考。     

胰腺炎治疗药甲磺酸卡莫司他的合成工艺

研究了抗胰腺炎药甲磺酸卡莫司他的合成工艺,以对氨基苯甲酸和氰胺为原料,通过优化反应条件,合成了对胍基苯甲酸盐酸盐,它与对羟基苯乙酸-N,N-二甲基氨基甲酰甲酯在二环己基碳二亚胺(DCC)参与下,用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂制备了目标产物,该方法操作简便,原料易得,易于工业化推广。     

甲磺酸卡莫司他关键中间体的合成

以对胍基苯甲酸盐酸盐和对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯为原料、草酰氯为卤化剂、吡啶为缚酸剂合成了甲磺酸卡莫司他关键中间体N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐,总收率96.6%,并优化了其合成工艺。产物结构经1 HNMR、13 CNMR和质谱确证。该合成方法原料易得,反应条件温和,适合工业化生产。     

盐酸帕罗西汀杂质亚甲基双盐酸帕罗西汀的合成研究

目的:通过研究亚甲基双盐酸帕罗西汀产生的工艺条件,获得更稳定的盐酸帕罗西汀合成工艺。方法:以N-甲基帕罗西汀为原料,经取代反应、水解反应与缩合反应合成亚甲基双盐酸帕罗西汀,并对亚甲基双盐酸帕罗西汀的合成工艺条件与反应机理进行考察。结果:目标产物为亚甲基双盐酸帕罗西汀,并经HPLC与~1H NMR结构确证。结论:为制备盐酸帕罗西汀提供更加稳定的工艺条件。     

N，N’－双氯乙基脲和卡莫司汀的合成研究

用2－恶唑烷酮、乙醇胺和氯化亚砜制备N,N’－双氯乙基脲,再加入甲酸和亚硝酸钠制得卡莫司汀。分别考察了物料比、反应温度、反应时间等参数,得到N,N’－双氯乙基脲最佳反应条件为：于120℃搅拌加热2h,自然冷却至0℃,加过量氯化亚砜,温度控制在20℃以下。加毕后升温至100℃反应2h。稍降温后加入乙醇和活性炭回流脱色,过滤。在此条件下,N,N’－双氯乙基脲收率达34．4％。     

盐酸倍他司汀片加热降解杂质的定性检测

建立了盐酸倍他司汀片加热降解杂质的定性检测方法。样品粉末105℃下加热4 h后,用流动相溶解,滤过后采用二维液质联用(2D-LCMS-IT-TOF)杂质鉴定系统,对盐酸倍他司汀热降解杂质进行定性检查。结果表明:热降解杂质1和杂质2在质谱上没有响应。通过样品信息和多级高分辨质谱结果推断出杂质3可能的分子式,并推导其可能的质谱裂解规律,给出其可能的结构式。结论本法准确、简便、快速,可用于盐酸倍他司汀热降解杂质定性检查。     

盐酸氟西汀的不对称合成

盐酸氟西汀是目前临床广泛使用的一种新型抗抑郁药物,市场销售的盐酸氟西汀是以外消旋体形式存在的。研究表明,盐酸氟西汀的一对对映体具有不同的药效及半衰期,对其对映体的不对称合成研究显得十分重要,针对近年来盐酸氟西汀的不对称合成方法研究的进展进行论述。     

微流控芯片测定盐酸倍他司汀片中盐酸倍他司汀

采用微流控芯片非接触电导检测法测定片剂中的盐酸倍他司汀.采用1 mmol·L-1HAc和2 mmol·L-1NaAc(pH 4.5)为缓冲溶液,0.1 mmol·L-1SDS为添加剂,以2.40kV分离电压,10 s进样时间,盐酸倍他司汀2 min内可实现快速分离和检测.盐酸倍他司汀的线性范围为10～140μg·mL-...     

马来酸氟吡汀的合成

通过对马来酸氟吡汀的合成研究,确定并打通了马来酸氟吡汀的合成路线,该工艺条件与其他路线比较,具有起始原料易得、产品收率高、操作简便等优点。即以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶为原料与对氟苄胺反应,然后氢化还原后,滤液进行酰化反应得到氟吡汀碱,经五步反应得到马来酸氟吡汀,结构经1H-NMR确认,总收率77%,含量大于99.9%,产品质量符合2010版药典要求。     

正交优化盐酸倍他司汀的合成工艺

以2-甲基吡啶为原料,经四步反应合成盐酸倍他司汀。通过正交实验,确定最佳合成的工艺条件为:2-乙烯基吡啶与甲胺的投料比为1∶1.5,反应时间为8h,反应温度为105℃,收率为86.8%,其中投料比为影响产率的主要因素。最佳工艺为A2B2C3,产物结构经熔点、MS、1HNMR谱确证。     

苯丙胺类抗抑郁药物及其中间体的合成

氟西汀和Tomoxetine都是Lilly公司开发的新型苯丙胺类抗抑郁药。1998年,在全球最畅销的处方药中,氟西汀排名第三,销售额为28.12亿美元。预计2002年氟西汀的销售额将达到34.68亿美元。Tomoxetine最早将于2002年上市。文章介绍了混旋氟西汀和单一异构体药物的合成路线,并对其中涉及的关键中间体混旋和手性N,N-二甲基羟基苯丙胺、N-甲基羟基苯丙胺及γ-氯代苯丙醇的合成方法进行了描述。     

他克莫司微生物合成的研究进展

介绍了他克莫司的理化特征和免疫抑制活性,重点阐述了他克莫司发酵法生产的研究现状,着重介绍了他克莫司的合成基因簇及代谢途径研究进展,对他克莫司代谢工程改造进行综述并对今后的研究趋势进行了展望--结合系统生物学为已有的他克莫司菌株进一步进行代谢工程改造提供指导;通过合成生物学构建他克莫司合成途径全新高效的前体关键酶。     

奥格列汀杂质合成反应工艺研究

以2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基二氢吡喃和3-吡咯烷酮为起始原料在来合成奥格列汀杂质进行研究,摸索奥格列汀杂质合成的工艺路线。     

氯化亚砜法合成长春西汀

提出了一种新的长春西汀合成方法，并对反应条件进行了优化。长春胺（2）经氯化亚砜脱水得到阿扑长春胺（3），再经氢氧化钠水解得到阿扑长春胺酸（4），最后在经氯化亚砜和乙醇酯化得到长春西汀（1）。经此方法，长春西汀合成总收率达82．8％，纯度达99．5％。通过1H-NMR，13C-NMR，E1-MS对产物结构进行了确证。     

高纯度依帕司他的制备方法

我们对文献方法进行了较小优化,合成了两个关键中间体3-羧甲基若丹宁和α-甲基肉桂醛,将它们在氨水作用下进行缩合,制得依帕司他粗品,然后依次用乙酸和四氢呋喃进行两次精制,得到了高质量的依帕司他精品,它的总杂控制在0.1%以下。     

盐酸倍他司汀片溶出度测定方法的研究

建立了测定盐酸倍他司汀片溶出度的方法。采用柱,以0.01 mol/L醋酸钠缓冲液-甲醇(体积比为70∶30)为流动相,在检测波长为261 nm的条件下进行高效液相色谱(HPLC)测定。在该色谱条件表明建立的溶出度测定方法简便、精密度高,可用于盐酸倍他司汀片溶出度的质量控制。     

新型糖尿病治疗药物西他列汀制备技术研究进展

西他列汀是首个二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的II型糖尿病治疗药,该药物的制备技术主要经历了三代工艺路线的发展。本文主要综述了西他列汀的制备技术,以及生物催化法应用于西他列汀的合成工艺路线,并对今后西他列汀制备技术的发展方向进行了展望。     

西他列汀的合成研究进展

西他列汀是由默克公司研发的首个适于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂类型的药物。综述了西他列汀的几种合成方法并对其进行了简单的分析评价。     

5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成

通过对目标产物四条合成路线的比较,选择了实验步骤简单,收率高,以三氟乙酸乙酯为合成起点的路线。反应由三氟乙酸乙酯与肼反应,经肼解、氯乙酰化,再与三氯氧磷反应,环合,再与乙二胺作用,开环、脱水、再环合;最后,在酸性环境下再成环得目标产物-西他列汀中间体。