BRCA1基因多态性与转移性食管鳞癌顺铂联合卡培他滨化疗敏感性及预后关系

目的：研究乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene1,BRCA1)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)对转移性食管鳞癌患者化疗敏感性及生存预后的影响。方法：选取2016年6月至2020年2月于苏州科技城医院收治的153例初治转移性食管鳞癌患者,均给予顺铂联合卡培他滨化疗。首次化疗前抽静脉血5ml提取DNA,应用TaqMan探针法检测BRCA1基因rs8176318G/T 、rs799917T/C和rs1799966T/C多态性位点的基因型,探讨不同基因型之间化疗客观反应率 (objective response rate,RR)和总生存期(overall survival,OS)的差异。结果：rs799917T/C多态性与转移性食管鳞癌化疗敏感性密切相关,TT、TC、CC基因型化疗有效率呈逐渐升高趋势(TT 22.5%、TC 38.6%、CC 55.3%,χ2=8.041,P=0.018)。CC基因型化疗反应率为TT基因型的4.154倍 (95%CI：1.549~11.141,χ2=8.007,P=0.005);TC+CC基因型化疗反应率为TT基因型的2.678倍 (95%CI：1.160~6.179,χ2=5.329,P=0.021)。Kaplan-Meier分析显示rs1799966T/C多态性与患者生存时间相关, TT、TC和CC基因型携带者中位OS呈逐渐延长趋势 (TT8.5月、TC12.1月、CC13.8月,χ2=11.864,P=0.003); TC+CC基因型患者中位OS为12.6个月,与TT组相比明显延长(χ2=10.515,P=0.001)。COX回归模型分析结果显示,rs1799966T/C多态性仍是影响患者OS的独立预后因素。未发现rs8176318G/T多态性与化疗反应及预后之间存在统计学关联。结论：BRCA1基因rs799917多态性与转移性食管鳞癌顺铂联合卡培他滨化疗敏感性相关,rs1799966多态性可能影响患者的生存预后。     

KDR基因遗传变异对贝伐珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者临床疗效的影响

目的: 本研究旨在探讨激酶插入区受体（KDR）基因遗传变异对贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效的影响。方法:本研究纳入135例一线接受贝伐珠单抗治疗的NSCLC患者,收集外周血及活检癌组织标本分别用来进行基因分型及表达测定。多态性位点的基因型和其他变量的相关性通过logistic回归模型进行分析。基因型和预后的单变量分析用Kaplan-Meier生存分析方法,并通过Cox风险比例模型对其他变量进行校正。结果:在KDR的标记多态性位点中,只发现了V297I位点的临床意义。V297I位点位于该基因的编码区,在研究人群的基因分布频率为：CC型99例（73.33%）,CT型33例（24.44%）,TT型3例（2.23%）,最小等位基因频率为0.14,三种基因型分布频率符合哈迪温伯格平衡（P=0.898）。后期比较将TT型和CT型患者合并,对不同基因型患者进行疗效分析发现：CT/TT基因型患者和野生型CC型患者的客观缓解率（ORR）分别为41.67%和47.47%（P=0.549）。CT/TT和CC基因型患者的中位无进展生存期（mPFS）分别为6.2和8.6个月,差异具有统计学意义（P=0.003）。在总生存期（OS）方面,两种基因型患者的中位总生存期（mOS）分别为18.9和21.5个月,差异具有统计学意义（P=0.017）。对无进展生存期（PFS）构建多变量的Cox模型校正之后发现CT/TT基因型对PFS的影响仍然具有统计学意义（OR=1.95,P=0.019）。另外,进一步在68例癌组织标本的表达分析中发现,CT/TT基因型患者相对于野生型的CC型患者,癌组织中KDR的表达明显较高,且差异具有统计学意义（P<0.01）。结论:在接受贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者中,KDR基因V297I位点可能通过影响KDR基因的表达从而影响贝伐珠单抗一线治疗非小细胞肺癌患者的疗效。     

VEGF-A基因多态性对接受氟尿嘧啶为基础辅助化疗的结直肠癌患者预后的影响

目的: 本研究旨在探讨血管内皮细胞生长因子A（vascular endothelial growth factor A,VEGF-A）基因多态性位点对结直肠癌患者长期预后的影响。方法: 本研究为回顾性分析,纳入149例接受手术且术后接受氟尿嘧啶为基础辅助化疗的结直肠癌患者。术前收集患者外周血提取基因组DNA,用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）对多态性位点进行基因分型。149例患者的基因分型结果进行进一步验证并纳入最终分析。基因型和预后的单变量分析用Kaplan-Meier生存分析方法,并通过Cox风险比例模型对其他变量进行校正。结果: VEGF-A基因-94C>G位点在中国人群当中的突变频率为：GG型62例（41.6%）,CG型61例（40.9%）和CC型26例（17.4%）,最小等位基因频率为0.38,三种基因型的分布符合哈迪温伯格平衡（P=0.113）。三种基因型在基线临床资料中分布均衡,差异无统计学意义。对三种不同基因型患者构建的生存分析发现,CC型患者5年总生存期（OS）率显著较低,相对于GG/CG型患者来说具有显著的统计学差异（P=0.022）。经过多变量的Cox风险比例模型校正之后CC基因型相对于GG/CG型患者的较差的预后影响仍然存在,并且具有显著的统计学差异（OR=3.76,P=0.015）。结论: 在结直肠癌患者当中,VEGF-A基因-94C>G位点的突变纯合子CC基因型对结直肠癌患者的预后具有独立的影响意义。     

程序性死亡配体1基因遗传变异对术后结直肠癌患者接受5-FU为基础辅助化疗预后的影响

目的: 探讨程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）基因遗传变异对术后结直肠癌（colorectal cancer,CRC）患者接受5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础辅助化疗预后的影响。方法: 本研究为回顾性分析,纳入213例术后接受5-FU为基础辅助化疗的结直肠癌患者。整理患者的基线及接受治疗的预后资料。另外,收集患者外周血及术后部分癌组织标本分别用来进行PD-L1基因标记多态性位点的基因分型及PD-L1基因mRNA的表达测定。PD-L1基因的多态性位点的基因型和其他变量的相关性通过卡方检验或非参检验进行分析。不同基因型患者的PD-L1基因mRNA表达通过非参检验分析,和预后的单变量分析用Kaplan-Meier生存分析方法,并通过Cox模型对其他变量进行校正。结果: 纳入研究的PD-L1的多态性位点均是经过NCBI数据库查阅在中国人群中突变频率大于10%的三个标记多态性位点（901T>A,-1813G>C和-1349T>A位点）。其中,在预后分析上只发现901T>A位点显著的临床意义。PD-L1基因901T>A位点位于该基因内含子区域,在纳入研究的CRC患者中的分布频率为：TT型148例（69.48%）,TC型59例（27.70%）,CC型6例（2.82%）,最小等位基因频率为0.17,三种基因型分布频率符合哈迪温伯格平衡（P=0.967）。各个基因型在患者基线临床资料中分布均衡。在预后比较上,由于CC基因型患者相对较少,将TC和CC型患者合并,在无疾病生存期（DFS）方面：TT基因型和TC/CC基因型患者的中位无疾病生存期（mDFS）分别为4.7年和3.3年,差异具有显著的统计学意义（P=0.001）。在总生存期（OS）方面,两种基因型患者的中位总生存期（mOS）分别为6.5年和4.7年,差异具有显著统计学意义（P<0.001）。经过Cox模型校正OS之后,TC/CC基因型对OS具有独立的影响意义（OR=1.89,P=0.006）。另外,在79例癌组织标本的PD-L1 mRNA表达分析中发现,TC/CC型患者相对于TT基因型患者,癌组织中PD-L1的mRNA表达明显较高,并具有显著的统计学意义（P<0.001）。结论: PD-L1基因901T>A位点可能通过介导了PD-L1基因mRNA的表达从而影响了接受5-FU为基础辅助化疗的CRC患者的预后。     

皖南地区高血压患者MTHFR基因多态性分布及与血Hcy相关性研究

目的：探讨皖南地区高血压患者MTHFR基因多态性分布特征及与血同型半胱氨酸（Hcy）相关性,为皖南地区H型高血压预防和治疗提供参考。方法：选取2019年10月至2020年8月就诊本院657例高血压人群为研究对象,采用荧光染色原位杂交法进行MTHFR C677T和A1298C位点基因分型,采用酶循环法测定血Hcy浓度。对皖南地区汉族高血压人群MTHFR基因分布特征进行分析,并与已报道的其他地区及种族高血压人群MTHFR基因分布数据进行比较,同时分析不同MTHFR基因型的高血压患者血Hcy水平差异。结果：657例患者中MTHFR基因C677T位点CC、CT、TT型分布为212（32.27%）,321（48.86%）,124（18.87%）,A1298C位点AA、AC、TT型分布为467（71.08%）,171（26.03%）,19（2.89%）。该基因两位点在皖南地区高血压人群中分布无性别差异（P>0.05）。C677T位点CC基因型分布频率低于佛山地区及广西地区,高于河南地区、新疆地区、内蒙古地区;CT基因型分布频率高于佛山地区及广西地区;TT基因型分布频率高于佛山地区及广西地区,低于河南地区、新疆地区、内蒙古地区,差异有统计学意义（P<0.05）。657例患者血Hcy平均值为（15.8±7.80）μmol/L,其中符合H型高血压诊断的患者共510（77.62%）例。男性Hcy水平显著高于女性,差异有统计学意义（P<0.000 1）。C677T位点不同基因型间Hcy水平比较TT型高于CT型和CC型,差异均有统计学意义（P<0.05）。A1298C位点不同基因型间Hcy水平比较,差异无统计学意义（P>0.05）。结论：皖南地区汉族高血压人群MTHFR基因多态性分布与其他地区比较存在明显差异,并且和Hcy水平也显著相关,具有明显的地区特征,可通过基因检测技术结合Hcy浓度测定为皖南地区H型高血压防治提供科学依据。     

细胞色素P450 1A1基因多态性对奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗结直肠癌患者临床疗效的影响

目的: 探讨细胞色素450（CYP450）酶的基因变异是否是奥沙利铂联合卡培他滨的方案在结直肠癌患者中的治疗结果差异的影响因素。方法: 研究入组69例接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗的结直肠癌（colorectal cancer,CRC）患者,同时对细胞色素450（CYP450）基因上最小等位基因频率（MAF）≥10%的79个多态性位点进行基因分型。对这些单核苷酸多态性（SNP）位点和治疗反应率以及预后的相关性进行分析。结果: 发现仅CYP1A1的rs1048943（Ile462Val）和无进展生存期（PFS）显著相关（P=0.0003）,其他位点和治疗反应率以及总生存期（OS）无明显相关性。纳入Cox风险比例模型当中校正之后,发现该位点是影响PFS独立的预后指标（P=0.004）。结论: CYP1A1上的多态性位点rs1048943（Ile462Val）对接受奥沙利铂联合卡培他滨方案治疗的CRC患者来说可能是一个可以预测预后的独立指标。     

TCF7L2基因rs7903146多态性与2型糖尿病关系的Meta分析

目的: 系统评价TCF7L2基因rs7903146多态性与2型糖尿病的关系。方法: 通过中国知网（CNKI）和万方数据库及PubMed全面检索公开发表的关于TCF7L2基因rs7903146多态性的研究,采用Stata 11.0软件对纳入的文献进行Meta分析。结果: 最终纳入文献25篇,共纳入25 560例研究对象,糖尿病组13 748例,对照组11 812例。(TT+CT)/CC基因型 Meta分析异质性为I²=72.9%,所以采用随机效应模型合并数据,合并效应量(TT+CT)/CC基因型频率OR值为1.52,95%CI：1.34~1.71,（Z=6.75,P=0.000）;东南亚、欧洲、美洲差异有统计学意义,西亚人群中差异无统计学意义;敏感性分析稳定,漏斗图提示不存在发表偏移。等位基因T/C Meta分析异质性为I²=73.5%,采用随机效应模型;合并效应量等位基因T/C的OR值为1.43,95%CI：1.30~1.57（Z=7.39,P=0.000）,各亚组之间差异有统计学意义;敏感性分析稳定,漏斗图提示无发表偏倚。结论: TCF7L2基因rs7903146多态性与2型糖尿病的发生有关,TT+CT基因型是T2DM患者发病的危险因素;等位基因T是T2DM患者发病的危险因素。     

一氧化氮合酶基因多态性与常用降压药疗效的关联研究

目的:探讨一氧化氮合酶（NOS3)基因的遗传变异对常用降压药物疗效的影响。方法: 收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的原发性高血压患者一般情况和临床生化指标资料。采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)检测NOS3基因上所选3个位点多态性,运用一般线性模型统计方法分析服用不同降压药物后不同基因型间血压水平的变化。结果: 在服用降压片的原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压水平高于TG、GG基因型患者,校正协变量后,差异仍有统计学意义（P=0.035）。进一步分层分析显示,在服用降压片的男性原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压高于TG、GG基因型患者的舒张压（P=0.046）;同时在服用降压片的≥55岁原发性高血压患者中,rs1808593位点TT基因型的患者舒张压亦高于TG、GG基因型病人的舒张压（P=0.008）。结论:NOS3基因rs1808593突变可能与降压片的降压效果相关。     

ACE2基因多态性对厄贝沙坦治疗2级高血压伴慢性肾衰患者疗效的影响

目的：探讨ACE2基因多态性对厄贝沙坦治疗2级高血压伴慢性肾衰患者的疗效的影响。方法：在肾内科入组2级高血压伴肾衰患者135例,给予单药厄贝沙坦片,每天150～300 mg,4周后评价降压效果,测定血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平并进行比较。用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）对ACE2 G8790A位点进行基因分型。并比较不同基因型患者的降压情况、血清肌酐以及尿素氮水平。结果：与治疗前的基础血压相比,经过厄贝沙坦治疗之后患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均有较大幅度的下降,差异具有统计学意义（P<0.01）。同时,与治疗前的肾功能状态相比,经过厄贝沙坦治疗之后患者的Scr和BUN均具有明显下降,且差异具有统计学意义（P<0.05）。在基因型方面,ACE2 G8790A位点则有较多的变异,基因分型结果显示野生型TT型64例,TC型58例,CC型13例,最小等位基因频率为0.31,三种基因型分布符合哈迪温伯格平衡（P=0.979）。基于基因型的结果表明,C等位基因携带者可以显著影响厄贝沙坦的降压效果, TC型和CC型患者相对于野生型TT型患者来说,无论是收缩压（SBP）还是舒张压（DBP）,降压效果均较差,结果差异均具有统计学意义（P=0.018和P=0.021）。血清肌酐以及血尿素氮水平,三组基因型患者并没有明显的差异。结论:厄贝沙坦可以显著改善2级高血压伴慢性肾衰患者的疾病症状,ACE2的G8790A位点可能影响厄贝沙坦的降压效果,但对厄贝沙坦改善肾功能方面没有太大的影响。     

TNFAIP3基因遗传变异对食管鳞癌患者预后的影响

目的: 探讨重组人肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3）基因的遗传变异对食管鳞癌（ESCC）患者预后的影响。方法: 本研究纳入175例食管鳞癌根治术患者。在手术前收集患者的外周血5 mL用来提取基因组DNA,对rs583522位点进行基因分型,并对基因型和基线临床资料,以及患者的长期预后情况进行关联性分析。结果: 野生型AA型相对于AG/GG型患者者来说具有明显较晚的肿瘤分期（P<0.001）。AA型的患者更容易复发（P=0.022）。生存分析结果表明AA型患者相对于AG/GG型患者具有明显较差的总生存期（OS）,两种基因型患者的中位OS分别为38.2和48.5个月（P=0.017）。结论: TNFAIP3多态性位点rs583522可能通过影响了该基因的功能,进而使得不同基因型的ESCC患者具有不同的恶性程度。因此TNFAIP3基因rs583522位点可以作为评价食管鳞癌患者预后的生物标记物。     

皖南地区脑卒中人群MTHFR C677T基因多态性分布研究

目的:探讨皖南地区脑卒中人群中5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) C677T遗传基因多态性分布特征,分析皖南群体该基因分布特点,为皖南地区脑卒中的防治提供参考。方法:选取2018年1月至2019年10月我院脑卒中人群114例,利用荧光染色原位杂交分析技术对患者进行MTHFR C677T基因分型。检测MTHFR C677T位点基因型,用皖南地区脑卒中人群MTHFR C677T基因多态性分布数据,与已报道的中国其他地区汉族脑卒中人群基因分布数据进行比较。结果:114例患者中MTHFR C677T位点TT、CT、CC基因型频率分布为28.90%、50.00%、21.10%,C、T两个等位基因分布频率分别为53.95%、46.05%。该基因在皖南地区分布无性别差异,但CC型与重庆地区、黑龙江地区、广州地区比较,差异有统计学意义（P<0.05）。TT型与重庆地区、豫北地区、黑龙江地区比较,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:皖南地区汉族脑卒中人群的MTHFR C677T基因多态性分布与其他地区之间比较存在差异,可通过基因检测技术为皖南地区高风险人群脑卒中防治提供科学依据。     

卡培他滨在治疗转移性乳腺癌中作用的Meta分析

目的: 近年来关于卡培他滨在治疗转移性乳腺癌上的研究结论并不一致,现采用Meta分析的方法评价卡培他滨在治疗转移性乳腺癌中的疗效及不良反应。方法: 计算机检索2014年3月以前Cochrane、Pubmed、EMbase、Medline、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库的相关文献,根据严格的纳入和排除标准,筛选出加入卡培他滨的化疗方案对比不加卡培他滨的化疗方案的随机或半随机对照试验,最终将数据通过Revman 5.2 软件合并及分析。质量评价采用 Cochrane Handbook 5.0.1 的评价方法。结果: 总共纳入9个随机临床对照实验及1个半随机对照试验,共1 449例患者进行Meta分析,结果显示,联合卡培他滨的化疗方案对比不加入卡培他滨的方案,可以提高总反应率(RR=1.61; 95%CI:1.29~2.02,P<0.0001)及完全反应率(RR=1.68;95%CI:1.04~2.71, P<0.03),减少肌痛和骨髓抑制的几率,但同时会增加胃肠道反应和手足综合征的发生概率。两组方案在部分反应率和其余不良反应上尚不能认为有差异。结论: 联合卡培他滨的化疗方案在治疗转移性乳腺癌的作用上,可以提高总反应率及完全反应率,但是治疗过程中应注意防治胃肠道反应及手足综合征等不良反应。     

高尿酸合并高血压患者URAT1 6092(T/C)基因多态性对氯沙坦降尿酸疗效的影响

目的: 探讨尿酸盐阴离子转运体(Urate Transporter 1,URAT1)SNP6092(T/C)基因多态性对高尿酸血症合并原发性高血压患者服用氯沙坦降尿酸疗效的影响。方法: 应用PCR-RFLP方法对101名高尿酸血症合并原发性高血压患者和117名健康对照者进行基因分型,并且所有患者均每天口服氯沙坦药物 100 mg,连服2周。测定用药前后的血压、血尿酸(Ur)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、胆固醇(CHOL), 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c), 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和甘油三酯(TG)。结果: 服用氯沙坦后,突变基因型患者(TC/CC)的Ur和Cr的降低水平均明显低于TT基因型患者(P<0.05),并且TC和CC型患者的Ur降低幅度(1.34%±2.12%,-0.2%±3.8%)也明显低于TT基因型患者(22.58%±14.46%)(P<0.05)。结论: URAT1基因6092T/C遗传变异影响氯沙坦的降尿酸疗效,并且可能是氯沙坦降尿酸潜在的遗传靶点。