CNDO分子轨道法研究靛玉红及其衍生物的定量构效关系

用ＣＮＤＯ分子轨道法计算了中药青黛的抗肿瘤有效成分靛玉红及其衍生物的全部分子轨道指数。经过全面系统地搜索，发现其３位净电荷与抗肿瘤活性显著相关，并将３位净电荷与两组疏水参数进行多元逐步回归处理，从而建立了Ｈａｎｓｃｈ回归方程，为寻找抗肿瘤活性更高的靛玉红衍生物提供了有效的理论指导。还对该回归方程预测未知的靛玉红衍生物抗肿瘤活性的能力，３位净电荷在药物与受体相互络合中所起的关键性作用以及疏水参数的计算方法等进行了较为深入的探讨。     

靛玉红衍生物结构与抗肿瘤活性关系预测方程的建立

目的：建立一个方程,用于预测靛玉红衍生物（主要为靛玉红-3′-肟类）的体外抗肿瘤活性。方法：采用经典的二维定量构效关系研究方法,对24个靛玉红衍生物进行计算机模拟与统计分析。结果：得到靛玉红衍生物体外抗肿瘤活性的定量构效方程,且发现,该类靛玉红衍生物的活性与脂水分配系数、偶极矩、总电荷绝对值和最大负电荷呈负相关,与分子体积呈正相关。结论：所得方程能有效预测该类靛玉红衍生物的活性,且对其类似物的设计与改造具有指导意义。     

抗癌药靛玉红及其异构体构效关系的量子化学研究

应用ＣＮＤＯ／２量子化学方法，研究了抗癌药靛玉红及其异构体靛蓝和异靛蓝在构效关系上的异同点。结果显示，３位Ｃ原子的负电荷、分子的偶极矩、羰基上氧原子的负电荷、表征化学键稳定性的羰基的ＥＡＢ等量化指数的差异，是影响各异构体药效的主要因素。增大３位Ｃ原子的负电荷和羰基上氧原子的负电荷、增大羰基的ＥＡＢ值，将提高化合物的抗癌活性     

大黄素衍生物抗肿瘤活性的定量构效关系

目的 建立大黄素衍生物抗肿瘤活性的构效关系模型.方法 采用量子化学的AM1算法计算了12个大黄素衍生物的分子结构参数,利用逐步回归分析建立构效关系模型.结果 成功建立了大黄素衍生物抗肿瘤活性的构效关系模型.结论 大黄素衍生物抗肿瘤活性与分子体积V、极化率α及C环上净电荷QC相关.     

若干卤代靛玉红衍生物的合成

靛玉红用于临床治疗慢性粒细胞白血病已有多年,疗效明确。但溶解度差,影响在体内的吸收。近年来为了提高疗效降低肠胃道副作用,在亚氨基和羰基上合成了一系列化合物,并筛选出一些有抗肿瘤作用的活性物质,在靛玉红芳环上的卤代物,虽有Eller-Pandrand等作过一些工作,但未见用于抗肿瘤上,本文在芳环上引进卤素拟增加溶解度,共合成了6个卤代靛玉红,经药理抗肿瘤筛选,在平行试验中,化合物Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ和     

抗白血病药物靛玉红以及靛蓝和异靛蓝衍生物的合成

靛玉红是我国用于临床治疗慢性粒细胞白血病的一个药物⁽¹⁾。前报⁽²⁾已报道了N_1′取代靛玉红衍生物的合成。为了研究靛玉红分子内氢键(N₁取代)和两个吲哚环连接位置对于抗肿瘤活性的影响。我们合成了N₁-取代和双取代的靛玉红衍生物(Ⅰ₁,Ⅰ₂,Ⅰ₃)和六个靛蓝、异靛蓝衍生物(Ⅱ_1～3,Ⅲ_1～3)。其中,N-乙基靛蓝和N-甲基或乙基异靛蓝都对Walker癌肉癌256具有抑制作用,而它们的母体化合物则没有抗肿瘤活性。N₁-取代的靛玉红(Ⅰ_1～2)无活性,但N,N′-双甲基靛玉红确又有一定的抗肿瘤活性。     

抗肿瘤π—络合剂的研究——Ⅰ.靛玉红抗肿瘤机理和构效关系的分子轨道研究

本文用 CNDO 分子轨道法计算了靛玉红及其异构体、衍生物和核酸中嘌呤碱的分子轨道能级和系数。在此基础上,提出了计算靛玉红类药物与受体鸟嘌呤之间络合价的新研究方法。用该法算得的药物与受体之间的络合价与这些药物的抗肿瘤活性成很好的并行关系。这就为探明靛玉红类药物的抗肿瘤机理和构效关系提供了明确而具体的信息。最后还讨论了该类药物选择性地与 RNA 肿瘤病毒的单链 RNA 中的鸟嘌呤发生π—电荷转移络合作用的抗肿瘤机理和计算络合价法在以核酸为作用目标的新药分子设计中的意义。     

利用斑马鱼模型研究靛玉红及其衍生物抑制血管生成作用的构效关系

目的 利用斑马鱼模型考察中药单体靛玉红(Ind)及其衍生物的抑制血管生成活性及其量效关系,并为斑马鱼模型在新药构效关系研究中的应用提供实验依据。方法 选用TG(VEGFR2：GFP)系血管荧光转基因斑马鱼作为筛选模型,分别用Ind及其衍生物靛玉红-3’-单肟(IMO)、6-溴-靛玉红-3’-单肟(BIO)处理斑马鱼胚胎,以节间血管数作为指标,考察药物对斑马鱼胚胎抑制血管生成的影响。结果 在相同的剂量下,Ind、IMO与BIO抑制斑马鱼节间血管(ISV)生成的作用依次增强,三者都显示明显的量效关系。Ind、IMO 与BIO的半数有效剂量(EC₅₀),分别为89.10,5.188和2.686 μmol·L^-1。结论 在靛玉红母体结构改造中,随着C-3’位肟化以及C-6位溴原子的引入,溶解性明显改善,其抑制血管生成活性也逐渐增强。     

喜树碱衍生物抗肿瘤活性定量构效关系的DFT研究

采用量子化学密度泛函理论(DFT)方法,对喜树碱7位取代衍生物进行几何构型优化和电子结构计算,根据计算结果分析其抗肿瘤活性与电子结构的定量构效关系。结果表明,喜树碱7位取代衍生物抗肿瘤活性与分子总能量、8位和6位碳原子电荷密度及B环总电荷密度相关,其中影响最大的是8位碳原子电荷密度数值。     

靛玉红衍生物构效关系的分子力学研究

应用分子力学方法对 17个靛玉红类衍生物分子进行优化 ,并测定了两个吲哚环平面夹角Q1和两个氮夹着的四位氧与吲哚环上氮的键角 (∠NCO)Q2 等分子扭转角 ,分析和讨论了Q1和Q2 对靛玉红类衍生物的抗癌活性的影响。结果表明 :当分子的扭转角Q1和Q2 处于适当的角度 (Q1为 11～ 12° ,Q2 为 12 5～132°)时 ,可使分子活性中心处于适当的空间 ,更有利于分子活性中心原子与靶位中心结合 ,从而使抗癌活性增加。     

C3取代靛红衍生物的研究进展

靛红(又名吲哚-2,3-二酮)是一个很重要的医药中间体与原料.本文综述了多种结构修饰的C3-取代靛红衍生物及其生理药理活性,包括抗癌,抗菌,抗病毒,抗惊厥,抗癫痫,消炎镇痛等,并介绍若干已经上市或应用于临床试验的抗肿瘤药物,对靛红C3-位的结构修饰已成为目前新药研发的热点.     

抗白血病药物靛玉红的N_(1′)-取代物的合成

为提高靛玉红在体内的吸收及其治疗白血病的疗效,从增加化合物的溶解度着手,设计合成了16个N_1′,-取代的靛玉红衍生物。N_1′,的取代增加了化合物的脂溶性。4个衍生物(Ⅲ,Ⅳ,Ⅻ和ⅩⅤ)对大鼠瓦氏癌肉瘤的抑制率在与靛玉红等克分子剂量下较母体的高。在同一实验中化合物Ⅲ的抑制率为58%,而靛玉红为30.8%。     

靛玉红衍生物构效关系的分子力学研究

应用分子力学方法对１７个靛玉红类衍生物分子进行优化，并测定了两个吲哚环平面夹角Ｑ１和两个氮夹着的四位氧与嘴哚环上氮的键角Ｑ２等分子扭转角，分析和讨论了Ｑ１和Ｑ２对靛玉红类衍生物的抗癌活性的影响。结果表明：当分子的扭转角Ｑ１和Ｑ２处于适当的角度时，可使分子活性中心处于适当的空间，更有利于分子活性中心碑子与靶位中心结合，从而使抗癌活性增加。     

甲基靛玉红肟的制备

靛玉红(Indirubin)为中药青黛治疗慢性粒细胞白血病的有效成分,其有效率为87％左右。为了进一步提高疗效,降低毒副作用,我们进行了靛玉红结构改造的研究。在制备的衍生物中,发现甲基靛玉红肟具有较高的效价,其化疗指数为靛玉红的五倍。它的制备方法如下:     

抗白血病药物靛玉红的N1′-取代物的合成

为提高靛玉红在体内的吸收及其治疗白血病的疗效,从增加化合物的溶解度着手,设计合成了16个N₁′,-取代的靛玉红衍生物。N₁′,的取代增加了化合物的脂溶性。4个衍生物(Ⅲ,Ⅳ,Ⅻ和ⅩⅤ)对大鼠瓦氏癌肉瘤的抑制率在与靛玉红等克分子剂量下较母体的高。在同一实验中化合物Ⅲ的抑制率为58%,而靛玉红为30.8%。     

5′-碘靛玉红的抗肿瘤作用

5′-碘靛玉红是靛玉红苯环5′位碘取代的衍生物。对大、小鼠急性毒性试验表明,未见与靛玉红有明显差异。对大鼠W256的实验治疗表明,二药等克分子剂量(2mM/kg)或等剂量(800mg/kg)灌胃,本品的抑瘤率为57～72％(P<0.01),靛玉红为30～34％(P<0.05),二者有显著差异。本品的ID_(50)为490±32.9mg/kg,CI大于10;而靛玉红的抑瘤率低于50％。本品还能明显延长L7212小鼠的存活时间41～73％(P<0.01);而靛玉红无活性。P388瘤细胞体外试验表明,二药均能抑制~3H-TdR参入瘤细胞的DNA,但本品的IC_(50)明显低于靛玉红,分别为6.4和17.0μg/ml。以上结果证明了,5′-碘靛玉红的抗癌活性比靛玉红高。     

硝基芳族化合物对发光菌毒性的构效关系

应用 CND0 /2量子化学方法计算了 2 1个硝基芳族化合物的电子结构 ,并结合相关分析和逐步回归分析方法 ,探讨了硝基芳族化合物的电子结构对发光细菌 ( Microtox)半致死量负对数 ( -lg Ec5 0 )之间的定量关系 ,得到分子最低空轨道能 ( Elumo)、苯环上硝基对位即第 4号碳上净电荷 ( Q4)、苯环上硝基第 9号氧原子的净电荷 ( Q9)与 -lg Ec5 0之间的线性方程 :-lg Ec5 0 =7.13 9-1.0 43 Elumo+4.3 81Q4+7.717Q9。结果表明 :Elumo越小 ,则硝基芳族化合物对 Microtox的毒性越大 ;Q4值越大 ,则硝基芳族化合物对 Microtox的毒性越大 ;Q9值越大 ,则硝基芳族化合物对 Microtox的毒性越大。     

吡啶并嘧啶类衍生物抗癌活性与电子结构关系的量子化学研究

采用量子化学密度泛函理论(DFT)方法,在B3LYP/6-31G*基组水平上对吡啶并嘧啶类衍生物进行了几何构型优化和电子结构计算。根据计算结果分析了吡啶并嘧啶类衍生物抗癌活性与电子结构的构效关系,结果表明:吡啶并嘧啶类衍生物抗癌活性与最低空轨道的能量,分子的偶极矩、苯环上5位碳原子的电荷密度及苯环上总电荷密度相关。     

异靛甲及其制剂的反相高效液相色谱法测定

异靛甲及其制剂的反相高效液相色谱法测定徐礼，刘爱茹（中国医学科学院，中国协和医科大学药物研究所１０００５０）靛玉红是根据中医“泻肝经实火”的治则，在应用当归芦荟丸治疗慢性粒细胞白血病的研究中发现的一种新结构类型抗肿瘤药［１］，但存在溶解度差、口服吸收...     

白桦醇与白桦酸的结构修饰与抗肿瘤活性研究进展

目的综述白桦醇和白桦酸的结构改造及其抗肿瘤活性研究进展。方法通过查阅40余篇相关文献,对白桦醇和白桦酸的抗肿瘤活性与这两个化合物的结构改造及其抗肿瘤活性方面进行归纳总结。结果白桦醇、白桦酸以及它们的衍生物在治疗癌症方面显示了巨大的潜力,在这两个化合物的结构改造中,均以引入杂原子和不饱和基团对其抗肿瘤活性的提高作用最明显。结果白桦醇与白桦酸及其结构改造仍是抗肿瘤药物的研究热点,值得进一步研究开发。