肿瘤靶向抗体偶联物的研究进展

肿瘤靶向制剂已成为当今肿瘤治疗研究的热点,针对特定的靶点(抗原)可以制备相应的单抗。特异性单抗和蛋白毒素、放射性同位素、化疗药物偶联制备成相应的靶向抗体药物,这种抗体偶联物能增强药物的有效性,减少对正常组织的毒害。本文就三类肿瘤靶向抗体偶联物的特点、作用机制、上市药物以及发展趋势进行综述。     

抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展

长期以来．癌症的治疗除手术和放疗以外．传统的化疗一直作为一种最主要的治疗手段。我们称这种传统的化疗药为细胞毒药物（cytotoxic drugs）。     

肿瘤抗体靶向酶—前药治疗系统

肿瘤抗体靶向酶－前药治疗系统是一种新型的用于肿瘤治疗的靶向方法。本文综述了它的研究进展,包括原理及应用。     

肿瘤基因靶向治疗中的启动子研究

利用肿瘤特异性启动子调控治疗基因在肿瘤细胞中的表达,是实现肿瘤靶向性基因治疗以及提高转导效率的重要手段和有效途径。肿瘤特异性启动子可耦联溶瘤基因、抑癌基因、自杀基因以及siRNA/MicRNA等,特异性调控这些基因在肿瘤治疗中杀死或诱导癌细胞凋亡,或抑制其生长,而对正常细胞影响非常小,从而达到特异性治疗的目的 。     

头颈部肿瘤靶向性核素治疗进展

手术和放疗技术尚未对局部晚期或晚期头颈部肿瘤患者带来显著的长期生存率提高,靶向性核素治疗是近年来兴起的新型治疗手段,具有靶向性强、低细胞毒性、有效性高等优势,成为了头颈部肿瘤重要的治疗选择。特异性抗原的不断筛选、靶向性抗体开发及放射性核素选择大大推进了靶向性核素治疗在头颈部肿瘤的研究,部分已进入了临床研究阶段,本文将对以上内容的研究进展作一综述。     

肿瘤靶向治疗的进展

1 肿瘤内科治疗的发展 近代肿瘤内科治疗虽然只有60年的历史．但半个世纪来已经取得很多重大成果．成为根治肿瘤的方法之一．在常见肿瘤的综合治疗中是不可缺少的重要手段。     

肿瘤微环境与肿瘤的靶向治疗

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的物质基础,肿瘤微环境和肿瘤细胞是一个相互依存、相互促进的整体。肿瘤微环境具有低氧、低pH、高间质液压的生理特性,其中存在着多种基质细胞、调控因子和蛋白酶等物质,为肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、抵抗药物治疗和免疫反应等提供必要的物质基础。因此靶向肿瘤微环境的治疗策略成为治疗肿瘤的新思路,利用肿瘤微环境中的靶点和生理特性,靶向药物和靶向制剂能够更好地聚集在肿瘤部位,呈现出更好的治疗效果。     

肿瘤干细胞靶向治疗研究进展

综述肿瘤干细胞研究的历史和来源,并对肿瘤干细胞在肿瘤临床治疗中的应用及此领域的发展方向作了初步的展望。     

针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗

人类表皮生长因子受体2(HER2)属于跨膜酪氨酸激酶受体家族的成员,在肿瘤细胞中存在过表达。研究显示在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、前列腺癌中均存在不同程度的HER2过表达。抗体靶向治疗与传统化疗相比,特异性强,毒副作用小。本文介绍了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的单药治疗效果和与化疗药物、激素治疗、疫苗的联合治疗效果,以及偶联药物策略,阐述了其他新型抗HER2抗体药物,特别是双特异抗体、免疫毒素以及抗体融合蛋白等研究近况,为相应的HER2抗体药物开发和临床应用提供参考。     

肝细胞癌的靶向基因治疗

靶向基因治疗技术的发展和应用为肝癌治疗提供了新的手段，具备广阔的临床应用前景。基因治疗必需具备遗传物质和目的基因载体两个条件。载体分为病毒载体和外病毒载体，而遗传物质则可根据相应的治疗目的加以选择。     

单克隆抗体与平阳霉素偶联物对肿瘤的区域性导向实验治疗

以小鼠H22肝癌腹腔内移植和胸腔内移植肿瘤为模型,观察3A5-PYM偶联物对腔内肿瘤的治疗作用,并以裸鼠移植结肠癌为模型,观察局部注射的治疗作用。结果表明,于小鼠肝癌H22皮下肿瘤局部给药,3A5-PYM在肿瘤的浓度较游离PYM高,滞留时间也较长。对小鼠腹腔内或胸腔内移植的肿瘤,腔内注射3A5-PYM比游离PYM具有更显著的延长动物生存期的作用。裸鼠皮下移植HT-29人结肠癌,在肿瘤周围注射3A5-PYM比iv或ip给予3A5-PYM显示更高的抑瘤率。提示单抗与平阳霉素偶联物在肿瘤的区域性导向治疗中有较好的疗效。     

人单克隆抗体与平阳霉素偶联物治疗乳腺癌实验研究

抗乳腺癌人单抗CMI用DextranT-40为中介体的方法与平阳霉素(PYM)偶联,体外实验显示CMI-PYM偶联物对人乳腺癌细胞的IC₅₀(抑制50%克隆生成浓度)为0.35μmol·L^-1;游离PYM为4.0μmol·L^-1。裸鼠体内实验证明,局部给予CMI-PYM偶联物(2.5mg·kg^-1)对移植的人乳腺癌抑制率达95%,等剂量平阳霉素为58%。结果表明人单抗CMI-平阳霉素偶联物对乳腺癌有显著疗效,偶联物对肿瘤的抑制作用比游离平阳霉素更强。     

半乳糖抗小鼠CD3单克隆抗体的制备及其结合TIL后的趋肝性研究

报道以半乳糖为原料制得２－亚氨基－２－甲氧乙基－１－硫代－β－Ｄ－半乳糖苷（ＩＭＥ）后,与抗小鼠ＣＤ３单克隆抗体共价偶联制得半乳糖抗小鼠ＣＤ３单克隆抗体,再与标记３Ｈ－ＴｄＲ的肿瘤浸润性淋巴细胞（ＴＩＬ）结合。经动物试验表明,复合物较单纯ＴＩＬ具有明显的趋肝性,且能较长时间地浓集于小鼠肝脏内,说明半乳糖抗小鼠ＣＤ３单克隆抗体可作为肝靶向载体将抗肿瘤药选择性地导向肝脏,可能为肝癌的生物导向治疗开辟了新的途径。     

A GUTLESS ADENOVIRAL VECTOR EXPRESSING FULL-LENGTH ANTI-Her2 ANTIBODY

• 1 Therapeutic monoclonal antibodies are increasingly being used in clinical cancer treatment, but their complex technology and high cost limit their use. Helper‐dependent (HD) adenoviruses are among the most efficient and safe gene therapy vectors capable of mediating long‐term expression.
• 2 Using Gateway (Invitrogen, San Diego, CA, USA) cloning technology, we constructed an HD–trastuzumab (TAb) plasmid carrying the full‐length anti‐HER2 antibody gene. Using an efficient recombinase, namely in vitro‐evolved Flippase‐expressing recombinase, to excise the helper virus packaging signal in producer cells, we developed a scalable HD vector production method. Antibody expression of HD‐TAb in vitro was detected by ELISA and western blot.
• 3 The full‐length antibody gene delivery system allowed for continuous production of a full‐length antibody at a high concentration. Bioactive antibody macromolecules were generated via gene transfer in vitro.
• 4 In conclusion, HD adenoviral vectors can stably express a full‐length antibody for prolonged periods without the difficulties associated with sophisticated antibody manufacture techniques and at a much lower cost. As a promising tool for gene therapy, this novel system can shorten the duration and reduce the expense of antibody development.

     

肝靶向抗病毒药NGA-ACV的制备及其趋肝性

以无唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGP-R)的特异性配体——半乳糖基拟糖白蛋白(neoglycoalbumin,NGA)为载体,通过丁二酰基桥将抗病毒药无环鸟苷(acyclovir,ACV)与NGA偶联,得到肝靶向抗病毒药NGA-ACV。差热分析和高效液相色谱分析结果表明,NGA-ACV是共价键偶联物,且在血液中稳定性很好。将偶联物用¹³¹I标记后进行家兔放射性显像比较研究。结果,高、低药密度NGA-ACV的肝脏放射性分别是全身放射性的81.6%和86.6%,其趋肝性无明显差别。研究小鼠体内高药密度¹³¹I-NGA-ACV的分布,在5min时肝脏放射性达到峰值,为注入量的81.7±10.4%。受体竞争抑制实验表明NGA-ACV的肝靶向机理为受体介导的主动靶向过程。初步体外抗乙肝病毒比较研究表明,NGA-ACV较ACV的抗病毒剂量有明显降低。     

螺旋藻藻蓝蛋白对癌激光疗法增敏作用的实验研究

用藻蓝蛋白处理２种癌细胞作体风个激光治癌试验。人大肠癌细胞株ＨＲ８３４８培养后分别用１００μｇ和５０μｇ的藻蓝蛋白处理，经光波为６３０ｎｍ的铜激光辐照１２Ｊ／ｃｍ＾２，用ＭＴＴ法检培养癌细胞存活率分别为２２．２％，３７．６％和８９．７％，显示良好的剂量效应。     

肝靶向抗病毒药NGA－ACV的制备及其趋肝性

以无唾液酸糖蛋白受体（ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＳＧＰＲ）的特异性配体半乳糖基拟糖白蛋白（ｎｅｏｇｌｙｃｏａｌｂｕｍｉｎ，ＮＧＡ）为载体，通过丁二酰基桥将抗病毒药无环鸟苷（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ，ＡＣＶ）与ＮＧＡ偶联，得到肝靶向抗病毒药ＮＧＡＡＣＶ。差热分析和高效液相色谱分析结果表明，ＮＧＡＡＣＶ是共价键偶联物，且在血液中稳定性很好。将偶联物用１３１Ｉ标记后进行家兔放射性显像比较研究。结果，高、低药密度ＮＧＡＡＣＶ的肝脏放射性分别是全身放射性的８１．６％和８６．６％，其趋肝性无明显差别。研究小鼠体内高药密度１３１ＩＮＧＡＡＣＶ的分布，在５ｍｉｎ时肝脏放射性达到峰值，为注入量的８１．７±１０．４％。受体竞争抑制实验表明ＮＧＡＡＣＶ的肝靶向机理为受体介导的主动靶向过程。初步体外抗乙肝病毒比较研究表明，ＮＧＡＡＣＶ较ＡＣＶ的抗病毒剂量有明显降低。     

单克隆抗体与丝裂霉素交联物对人胃癌细胞的选择性杀伤作用

本文选用抗胃癌单克隆抗体(MoAb)3H 11与Mitomycin C(MMC)制备交联物。体外实验结果表明,3H 11-MMC对人胃癌细胞BGC 823有明显的杀伤作用。而且有明显的选择性:3H 11-MMC(相当于MMC 100 ng/ml)对靶细胞的杀伤率为71%,而对非靶细胞MCF-7仅为14%。MoAb 3H11与靶细胞预温后可使杀伤率(1 μg/ml)由85%下降为38%,而与MoAb 3G9预温却无明显影响。体内实验表明。3 H 11-MMC处理组,肿瘤形成的时间较各对照组明显延长,肿瘤生长速度明显减慢,具有显著性差异。     

膜活性肽在胞内靶向给药系统中的应用

药物的靶向给药从到达的部位讲可以分为 3级 ,第 1级指到达特定的器官或组织 ;第 2级指到达器官或组织内的特定的细胞 (如肿瘤细胞而不是正常细胞 ,肝细胞而不是Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞 ) ,第 3级指到达靶细胞内的特定的细胞器 (例如溶酶体 ,线粒体 ) [1] 。至今 ,前两级的靶向给药系统研究已经取得了长足的进步。如 80年代发展的微粒类被动靶向给药系统已经在制备方法、质量标准、体内分布、药效、毒性等方面有了许多研究报道。又如很多学者致力于将药物与配体通过共价的或物理的方式相连 ,配体与细胞表面的特异性受体接合 ,而到达器官或组织内…     

乳剂给药系统药物的靶向输送与释放

综述了近年来对乳剂共药系统靶向释药的研究，概述了载药乳剂的靶向输送及药物释放的影响因素。从发展的趋势看，乳剂可能成为抗癌药靶向输送的重要工具之一。