联合基因治疗胶质瘤研究新进展

脑胶质瘤约占颅内肿瘤的45%～50%.此类肿瘤以恶性者多见,传统的手术治疗复发率高,预后较差.近年来的基因疗法为从根本上治疗胶质瘤开辟了一条新的道路,但由于胶质瘤系多基因突变造成,而以往的单基因治疗有其自身优势的同时也存在劣势,目前的研究多着眼于各种基因疗法的联合应用.本文将近年来的有关报道作一概述.     

再谈胶质瘤的基因治疗

Richard于1992年首先把胶质瘤的基因治疗称为分子外科治疗,随后作者也在有关著作中发表了与此相关的文章[1～3],不难看出当时对基因治疗的发展前景非常看好,认为胶质瘤是分子遗传缺陷性疾病,可用分子手段解决外科手术等传统治疗所不能解决的时代到了.然而,10年过去了,以单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶(herpes simplex viruses-thymidine kinase, HSV-TK)基因治疗起步的胶质瘤基因治疗,虽然已经取得了长足的进步,但尚未取得当年所期望的那种突破性成果.基因治疗的有效性,迄今只能在实验动物体内得到证实,在临床上尚未见到有肯定疗效的报告,究其原因有:人与啮齿类动物的肿瘤与脑的体积比例非常悬殊;两种肿瘤组织中增殖细胞与非增殖细胞的比例也截然不同;肿瘤细胞向周边脑组织浸润方式和血脑屏障的破坏程度,人与动物也有显著差异.总之,目前基因治疗模式适合做动物实验,临床模拟性较差.从发展前景看,胶质瘤基因治疗研究依然任重道远,有望在下列几方面取得进展.     

神经胶质瘤的基因治疗

随着人们对胶质瘤发病机制中分子遗传缺陷的认识,胶质瘤的基因治疗逐渐受到关注。目前研究最多的基因治疗方案包括:自杀基因治疗,反义癌基因治疗,抑癌基因治疗,免疫基因治疗等。不同基因治疗胶质瘤的模式在动物实验及体外实验中取得一定进展,但目前各种方案均有其局限性,神经胶质瘤的基因治疗尚需进一步探索。     

胶质瘤基因治疗研究现状

恶性胶质瘤的常规治疗效果较差,而近几年在胶质瘤的基因治疗方面研究取得一定进展,目前其基因治疗的分子策略主要包括细胞周期调节、自杀基因疗法、免疫基因疗法、抗侵袭治疗、抗血管生成治疗、PKR途径等,基因转运系统包括腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒等病毒载体,对病毒的改造主要是增加载体的靶向性及可控性,另外一种新型载体是溶瘤病毒和非病毒载体,而最有前景的是联合基因治疗和基因治疗与传统化疗、放疗的结合。     

脑胶质瘤基因治疗现状和展望

脑胶质瘤基因治疗现状和展望惠国桢自从１９９２年，美国ＮＩＨ批准第一个运用反转录病毒介导ＨＳＶ－ｔｋ／ＧＣＶ系统治疗脑胶质瘤的临床方案，全球掀起了肿瘤基因治疗的热潮。据Ｍａｒｃｅｌ统计，截止１９９６年底，世界上已有２３２项基因治疗临床试验方案获批准进行...     

脑胶质瘤基因治疗的现状和展望

１９９２年美国NIH批准了第１个运用反转录病毒介导HSV－tk/GCV系统治疗脑胶质瘤的临床方案,从此全球掀起了肿瘤基因治疗的热潮。据Marcel统计,到目前为止,世界上已有２３２项基因治疗临床试验方案获准进行,其中１０５项为肿瘤基因治疗,而脑肿瘤基因治疗又是肿瘤基因治疗中的热点,占１６项,１４项针对恶性脑胶质瘤,另２项针对脑膜肉瘤和颅内转移癌,这其中包括我国一项。脑胶质瘤基因治疗的基础和临床研究蓬勃发展,为治疗脑胶质瘤提供了一种崭新的模式。实现基因治疗的关键在于目的基因的高效转移和表达,目前基因治疗常用的转…     

胶质瘤自杀基因治疗进展

应用基因载体可以将某些目的基因 (具有转化功能 )导入胶质瘤细胞 ,这些高效目的基因能将体内无毒或低毒的“前药”在胶质瘤局部转化为一种局部浓度高、对胶质瘤毒性作用强而全身毒副作用小的化疗药。旁观者效应则可通过增加胶质瘤细胞缝隙连接而自动放大局部化疗药的治疗效果 ,已发现cAMP可大大加强旁观者效应。削弱血 -脑肿瘤屏障以及联合基因治疗也都是实施胶质瘤自杀基因治疗的重要手段     

恶性脑胶质瘤的基因治疗

恶性胶质瘤是最常见的颅内肿瘤 ,传统的治疗方法主要有外科手术、放疗、化疗 ,但是疗效均不甚理想。 1 992年Ｏｌｄｆｉｅｌｄ首次采用基因治疗恶性脑胶质瘤患者并取得一定疗效后 ,得到众多学者的认同和参与 ,并在全球得以深入开展。目前恶性脑胶质瘤基因治疗主要采用自杀基因 (ＴＫ、ＣＤ) ,抑癌基因 (Ｐ53、Ｐ1 6、Ｐ2 1 ) ,细胞因子免疫基因 (ＩＬ2、ＩＬ4、ＩＦＮａ)、反义基因 (ＶＥＧＦ、ＴＧＦ ａ、ＥＧＦＲ)等方法。在治疗中涉及的技术因素主要有基因的转移 ,基因治疗的策略等。现将有关内容综述如下。1　基因的转移　基因指编码蛋…     

神经胶质瘤基因治疗的载体研究进展

神经胶质瘤基因治疗的载体研究进展杨学军浦佩玉恶性神经胶质瘤的治疗是神经外科领域的难题与研究热点，鉴于它是一种细胞基因组本身的疾病，近年来，有关治疗的研究日益集中于脑肿瘤的分子外科——基因治疗上来（１，２）脑胶质瘤基因治疗的效果有赖于良好的基因转移系统...     

Tk基因治疗脑胶质瘤的缺陷及联合基因治疗的研究进展

疱疹类病毒的ＴＫ基因（包括 ｈｓｖ－ｔｋ,ｖｚｖ－ｔｋ）编码胸苷激酶（ｔｋ）,它除可催化脱氧胸苷变成脱氧胸苷酸外,还可以催化一些核苷类似物磷酸化,磷酸化后的核苷类似物对哺乳动物的细胞有很强毒性。许多学者用多种载体将ｔｋ基因转入肿瘤细胞,配合核苷类似物作为前药治疗肿瘤,动物实验效果肯定,现正进入临床研究。资料表明ｔｋ基因治疗是最有前途的一种治疗脑肿瘤的方法。Ｍｉｚｕｎｏ等用腺相关病毒（ＡＡＶ）将ｔｋ基因转入人脑胶质瘤细胞内,然后接种到裸鼠体内,用更昔洛韦（ＧＣＶ）治疗后肿瘤完全消退,裸鼠的生存期显…     

恶性脑胶质瘤基因治疗的临床研究进展

恶性脑胶质瘤(MG)由于其发病机理和生物学行为的复杂性,单凭提高手术技巧和改进现有的传统治疗措施,要想获得彻底治愈是不可能的,这已被一个世纪以来的神经外科实践所证实。随着对神经肿瘤分子机理认识的不断深化和基因工程技术的发展,近十年来MG基因治疗已由基础研究的探索,迅速过渡到了临床试验性治疗。     

纳米载体在胶质瘤基因治疗中的应用

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,由于它具有无限制增生,缺乏凋亡等特性,使得手术及放化疗等方法难以取得令人满意的疗效,近年来,在基因水平积极研究胶质瘤的治疗方法是当前神经外科领域前沿课题.随着纳米技术的发展和分子生物学水平的提高,利用具有特别跨膜传递功能、在人体内可生物降解的、可控制释放的复合功能性的纳米载体对脑肿瘤进行基因治疗已成为国内外研究的热点.     

间充质干细胞载体基因治疗恶性胶质瘤研究进展

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有肿瘤趋向性生长的能力,并具有抑制肿瘤生长的特性,提示其可能成为治疗恶性胶质瘤的有效载体.MSCs可将特定的细胞因子运至恶性胶质瘤细胞从而发挥抗肿瘤作用,还可通过向恶性胶质瘤分泌抑瘤因子等机制发挥抗肿瘤作用,在恶性胶质瘤的基因治疗中有良好的应用前景.本文就MSCs在恶性胶质瘤基因治疗的研究进展作一综述.     

胶质瘤的靶向性基因治疗进展

在胶质瘤的基因治疗中，利用脑胶质瘤组织中相对特异性的标志物如表皮生长因子受体、端粒及端粒酶等实现目的基因在肿瘤组织的靶向性表达；同时对病毒载体进行重组，对肿瘤血管生成的抑制等实现选择性地、高效地对肿瘤组织的转染。     

内皮抑制素在胶质瘤基因治疗中的应用

胶质瘤恶性程度高,当前多种治疗方法效果欠佳。而胶质瘤是一种富血管的实体肿瘤,适于抑制直管生成治疗。内皮抑制素是第一种进入临床试验的内源性抗血管生成因子,通过特异性的抑制血管内皮细胞增殖、移行等,抑制肿瘤内新生血管的形成,从而使肿瘤生长受抑制。内皮抑制素在体内降解快,半衰期短,且疗程长,用量大,重组内皮抑制素价格昂贵,故治疗费用高。而应用基因治疗技术,使机体体内持续产生内皮抑制素,从而抑制肿瘤生长。本文主要介绍目前内皮抑制素在胶质瘤基因治疗中研究情况,包括载体及其途径的选择。     

逆转录病毒介导人肿瘤坏死因子基因治疗胶质瘤的实验研究

运用小鼠白血病病毒MoMLV为载体,将TNFa基因转导致人胶质瘤细胞SHG-44,14dG418筛选出细胞克隆.检测TNFa的表达.观察细胞生长.结果:转基因细胞培养上清液中有高浓度TNFa表达分别为(5 198.7±3 757.4)pg/ml和(3 217.4±1 180.6)pg/ml(P<0.05),生物活性达320.0U/ml.“RT-PCR”检测转基因细胞有特异mRNA表达,转基因细胞生长减慢.转染TNFa基因可诱导胶质瘤细胞的生长抑制.     

TNF-a/VP16系统对胶质瘤基因治疗的实验研究

目的在体外水平(in vitro)建立对胶质瘤有杀伤作用的TNF-α基因/Vp16系统,研究该系统的有效性及可行性.方法用逆转录病毒载体将TNF-α基因转染人胶质瘤细胞株SHG-44,经生长抑制试验,比较转TNF-α基因前后SHG-44细胞对Vp16的敏感性.结果生长抑制试验表明,转染TNF-α基因后的SHG-44细胞对Vp16的敏感性是转基因前细胞的10倍(P ＜0.01),IC50为0.8μg/ml;TNF-α基因/Vp16系统对胶质瘤的杀伤作用优于TNF-α细胞因子与Vp16的联合应用(P ＜0.05),并具有良好的旁观者效应.结论在in vitro水平,转TNF-α基因SHG-44细胞对Vp16的敏感性大大增加,小剂量Vp16即可达到杀伤肿瘤细胞的作用,表明TNF-α基因/Vp16系统可成为细胞因子基因联合化学药物治疗胶质瘤的有效方法.     

胶质瘤基因治疗进展

胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤,呈浸润性生长,与周围组织无明显分界,目前采用手术、放疗、化疗等措施疗效不十分理想,五年生存率仅为35%～50%[1]。手术全切率低和术后复发率高以及肿瘤细胞对放疗的辐射耐受性造成的残余病灶再次复发[2]仍是困扰神经外科医师的重要难题之一。目前许许多多的基因被用于治疗神经胶质瘤,展现了神经胶质瘤基因治疗的广阔前景。本文就胶质瘤的基因治疗的最新研究进展进行归纳和综述。     

RNA干扰及其在胶质瘤基因治疗中的应用

RNA干扰（RNA interference。RNAi）是双链RNA（double—stranded RNA，dsRNA）降解特异性靶基因转录出的mRNA。从而抑制靶蛋白表达的现象。自从二十世纪九十年代发现RNAi这一现象以来，RNAi已被广泛应用于研究基因功能、信号转导通路和基因治疗等方面。随着分子生物学、分子遗传学等学科的发展．发现了许多与肿瘤发生、发展和预后密切相关的基因。经过大量临床前期试验表明，针对特异性靶基因的小干扰RNA（short／small interfering RNA．siRNA）治疗胶质瘤是行之有效的。为基因治疗胶质瘤提供了新的思路。[第一段]