红霉素E肟贝克曼重排反应的研究

通过异构体结构的分析和重排反应和还原反应实验的证实,提出了红霉素E肟贝克曼重排反应产物中异构体转化机理,并对红霉素6,9-亚胺醚合成工艺条件进行了改进,优化后的工艺条件分别为:反应温度5℃、反应时间1h、n(p-TsCl)∶n(EMAE-O)=1.5。红霉素6,9-亚胺醚产率达到93%,纯度为98%。     

3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-肟的合成

从克拉霉素的前体 6 O 甲基 2′, 4″ 二 (三甲基硅 ) 红霉素A 9 ( 1 异丙氧基环己基 )肟出发,在φ(C2H5OH) =50%的乙醇水溶液中加入甲酸,加热回流 2h脱去保护得到 6 O 甲基红霉素A9 肟,将它悬浮于水中,在w(HCl) =1%的盐酸水溶液作用下水解去除 3 克拉定糖得到目标化合物 3 羟基 6 O 甲基红霉素A9 肟,它是合成对耐药菌有优良活性的第三代红霉素酮内酯和酰内酯的重要中间体, 收率为 73 3%。为了简化反应步骤,试探了在脱保护一步不分离产物而在w(C2H5OH) =95%的乙醇和w(HCl) =2%的盐酸水溶液反应体系中直接水解脱糖的方法,得到了目标化合物,总收率为 69 0%。通过1HNMR、13CNMR和MR确定了目标化合物的结构。     

红霉素亚胺醚的制备及结晶工艺对环保的影响

经典的阿奇霉素制备工艺分为肟化、贝克曼重排、还原和甲化4步。红霉素6,9-亚胺醚作为制备阿奇霉素重要中间体之一,其制备以及结晶条件的差异直接影响其质量和收率,同时对环保造成一定程度的影响。从环保方面考察制备及结晶工艺的可行性。结果表明,采用红霉素亚胺醚两相反应体系可以降低废水中的COD,结晶时用芳香烃替代水溶性的溶媒,可降低溶媒回收过程中能源的浪费,同时降低能源消耗。     

红霉素A制备红肟的研究

研究红霉素肟的合成和鉴定,用红霉素A与盐酸羟胺反应,所得产物用碱中和,重结晶后得红肟,用质谱、核磁共振、元素分析鉴定产物,结构与红肟相符,并且用正交实验法确定最佳方案。实验结果表明:反应温度72℃、pH6.4、反应时间36hr、红碱与盐酸羟胺的摩尔比为1∶6为最佳合成条件。     

红霉素A肟的合成工艺研究

以硫氰酸红霉素为起始原料,通过控制反应体系的pH以及温度条件,高转化率高选择性地合成红霉素A肟,硫氰酸红霉素的转化率可达98％以上,主要副产物（Z）-红霉素A肟可控制在1．5％以下,确立了最佳工艺条件,已实现工业化并取得良好经济效果。     

氮红霉素的合成工艺研究

以红霉素E肟(Ⅰ)为原料,经贝克曼重排反应得到6,9-亚胺醚(Ⅲ)后,再经NaBH4/7H2O.CeCl3催化体系还原及水解等步骤最终得到高收率、高纯度的氮红霉素(Ⅴ)。以化合物Ⅰ计算,化合物Ⅴ的收率为91.7%,经HPLC检测纯度为99.2%。此次研究改变了重排反应和还原反应中的催化剂,使整个工艺的收率大大提高,且成本有所下降。     

一锅法合成(E)-红霉素A肟的新工艺

硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺"一锅法"合成红霉素A肟硫氰酸盐,再用NaOH溶液中和、乙醇/水体系莆结晶得标题化合物.产品用熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行了表征.探索了反应条件对产品收率和纯度的影响.在优化条件下,产品的总收率为85.6%,纯度>97.8%(HPLC).与其他工艺相比,生产成本町明显降低.     

9-(E)-红霉素肟生产中三乙胺的回收工艺研究

肟化法合成9-(E)-红霉素肟需要使用大量的三乙胺作缚酸剂。我们研究了一种简便易行的三乙胺回收工艺,将此工艺用于9-(E)-红霉素肟生产过程的三乙胺回收中,按年产400吨红霉素肟计算,每年可节省三乙胺160吨。     

阿奇霉素的合成工艺研究

以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。     

一锅煮合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

采用一锅煮合成法,以红霉素肟为原料、甲醇为溶剂,将红霉素肟贝克曼重排反应和还原反应在一个容器中进行,得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素(AZA).红霉素肟经贝克曼重排反应结束后,直接在反应液中加入硼氢化钠继续进行还原反应,得到的目标产物的收率为98%,纯度为90.5%.     

红霉素肟贝克曼重排反应中的构型异构化

碱性条件下红霉素肟容易由E构型转化为Z构型从而达到平衡。但发现同样是在碱性条件下的贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了,说明在贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为了E构型。该异构化现象的发现为控制阿奇霉素生产条件,从而降低产物中由红霉素Z肟重排得到的副产物的质量分数,提高最终产品阿奇霉素的产率提供了参考,对异构化机理也进行了探讨。     

红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂“一锅法”合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为：原料配比n（硫氰酸红霉素）：n（盐酸羟胺）=1：8．5,pH=6．5～6．9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2％;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97．8％,并经熔点测定、元素分析、IR和^1H NMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。     

琥乙红霉素的合成研究

以硫氰酸红霉素、琥珀酸酐为起始原料,以丙酮、四氢呋喃混合液为反应溶剂合成琥乙红霉素并寻找适宜的结晶条件。产物经熔点、薄层色谱、红外光谱等方法鉴定,产率达到90%,其生物效价符合药典要求。     

红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟的合成

以红霉素A与盐酸羟胺反应得到红霉素A肟(EMAO,Ⅰ),再以叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC l)与Ⅰ进行硅醚化反应制备红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟(TBDS-EMAO,Ⅱ)。研究了硅醚化反应的溶剂化作用,有机碱催化作用,Z、E异构体的活性。实验结果表明,含孤电子对的极性非质子溶剂及相应的有机碱催化剂有助于在含有多个羟基的Ⅰ中进行肟羟基的选择性硅醚化反应。硅醚化反应以THF为溶剂,室温,反应物浓度c(Ⅰ)=0.27~0.53 mol/L,硅醚化试剂用量n(TBDMSC l)∶n(Ⅰ)=1.4∶1,有机碱用量n(Et3N)∶n(Ⅰ)=2.2∶1时,收率可达97%。用HPLC分析了产品及相应的异构体,Z-Ⅱ反应活性较E-Ⅱ高。用IR1、HNMR1、3CNMR、EI-MS以及元素分析确证了相关物质的结构。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素肟中杂质的纯化及鉴定

在酸性条件下合成红霉素肟会伴随有红霉素的酸解反应。分离纯化了红霉素的酸解产物红霉素6，9－9，12－螺缩酮，并由^1H NMR、^13C NMR、MS以及元素分析几种方法证实了它的结构，它与合成红霉素肟中的降解杂质是同一种物质。