前列腺癌显像剂~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯的合成

目的制备前列腺癌显像剂~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯的前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐;用前体和放射性核素~(18)F合成~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯。方法以2-羟基-1-乙氧基-3-醛基苯为起始原料,经烯化、环化、磺化、成盐反应得到标记前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐;然后与放射性核素~(18)F经亲核氟代反应,得到~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯。标记前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐及各步反应中间体的结构均经核磁共振谱和质谱确证。结果与结论成功合成前列腺癌诊断显影剂~(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯,标记率为(25.8±2.6)%(n=5,未经衰减校正),TLC测定其放化纯度(RCP)为97.5%,为进一步临床研究奠定了基础。     

3，5-二氟苯基硝基乙烷的合成工艺研究

3,5-二氟苯基硝基乙烷是常用的药物中间体．目前3,5-二氟苯基硝基乙烷的合成方法还有很多不足。本文以3,5-二氟苯甲醛和硝基甲烷为原料,先经过缩合反应合成中间体1-（3,5-二氟苯基）-2-硝基乙醇,再经过消除反应合成中间体1,3-二氟-5-（2-硝基）-苯乙烯,     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究

研究以乙酰乙酸乙酯等原料合成头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的方法，即以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化、溴化、成环3步反应合成去甲氨噻肟乙酸乙酯[2-氨基-α-羟亚氨基-4-噻唑乙酸乙酯]；再经醚化、水解、酰化反应合成其活性硫酯-{（Z）-2-氨基-α-[[『2-（叔丁氧基）-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸}2＇-苯并噻唑基硫酯。     

自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯

目的 合成18F同位素标记蛋白质、配体、多肽类的中间体N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯(18F-FB).方法 以乙基-4-三甲胺苯甲酸酯-三氟磺酸盐为反应前体,利用正电子发射断层成像(PET)显像药物2-氟-18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)合成专用模块TRACERlab FX-FDG和多用合成模块TRACERlab FX-FN及其固相萃取系统,基于控制软件的改造,通过亲核取代、氢氧化钠水解、酯化反应"三步法"合成.结果 合成18F-FB的总放射性合成时间小于80 min,校正后放射化学产率(38±3)%(n=10),放射化学纯度＞99%,与标准品19F-FB行HPLC比对分析,在柱平均保留时间Tr=8.515 min,两者保留时间基本吻合.结论 此法可以成功合成18F-FB,合成工艺成熟稳定,完全实现了自动化合成,为成功实现18F同位素标记蛋白、多肽类大分子物质进而实现PET成像提供了良好条件.     

2,4—二氯—5—氟苯甲酰乙酸乙酯的合成

2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯(1)是合成环丙沙星(丙氟哌酸)的中间体。我们采用生产诺氟沙星的原料3-氯-4-氟苯胺经重氮化、氯代、酰化、氧化和 Grignard 缩合反应而     

受体酪氨酸激酶抑制剂linifanib的合成

目的合成受体酪氨酸激酶抑制剂linifanib。方法以2-氟-5-甲基苯胺为起始原料,经3步反应制得中间体Ⅳ．（4．硼酸频哪醇酯苯基）-N＇-（2-氟-5-甲基苯基）脲（5）;以2,6-二氯苯腈为起始原料,经关环反应制得另一中间体3-氨基-4-氯-吲唑（7）;中间体5和7经Suzuki偶联反应得到目标化合物linifanib。结果与结论目标化合物和中间体的结构经1H—NMR、MS谱确证,总收率为11．4％。     

2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的合成工艺研究

目的对2-卤代-2-（2-氟苯基）-1-环丙基乙酮中间体合成工艺进行改进。方法以邻氟苯乙酸为起始原料,经与异丙基溴化镁格式试剂反应后与环丙基甲酸甲酯反应得到2-（2-氟苯基）-1-环丙基乙酮,再经用二溴海因（DCDMH）或二氯海因（DB—DMH）作为卤代试剂,在自由基引发剂及光照下高收率的得到普拉格雷关键中间体2-卤代-2-（2-氟苯基）-1-环丙基乙酮。结果产物含量93％以上,其结构经^1H-NMR,MS和IR确证。结论该工艺合理、可行,为工业化生产提供了实验依据。     

普拉地平合成工艺研究

目的：合成新型二氢吡啶类钙拮抗药普拉地平。方法：以双乙烯酮、肉桂醇为原料,通过酯化得到乙酰乙酸肉桂醇酯（3）,3与3-硝基苯甲醛缩舍得到3-（3-硝基苯基）之一氧代-3_-戊烯酸肉桂醇酯（2）,再与3-氨基-2-丁烯酸甲酯环化得到普拉地平（1）。结果：反应总收率为66．8％。目标化合物的结构经IR、MS和^1H—NMR确证。结论：该工艺路线简单,反应试剂和原料价廉易得,操作方便,适合于工业化生产。     

3,5-二甲基-2-(3'''',5''''-二氟苯基)-2-吗啉醇盐酸盐的合成

目的：合成抗抑郁药安非他酮类似物3，5-二甲基-2-（3’，5’-二氟苯基）-2-吗啉醇盐酸盐。方法：以3，5-二氟苯丙酮为原料，经溴代、胺化、环合、酸化合成了目标产物。结果：合成目标产物的总收率为77．3％，中间体和产物经红外光谱和核磁共振谱确证。结论：以溴化铜为α-溴代反应溴化剂进行澳代反应，选择性高，产物易于分离。在非质子极性溶剂中进行胺化反应，反应时间短，溶剂无毒性，具有较高的应用价值。     

18↑FDG—PET预测非小细胞肺癌化疗的最佳客观疗效

目的前瞻性地探索18-氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描（18↑FDG—PET）的早期代谢疗效与RECIST标准评价的非小细胞肺癌（NSCLC）化疗最佳客观疗效的关系。方法初治不可切除的局部晚期和晚期NSCLC患者前瞻性入组，行含铂双药方案全身化疗。按RECIST标准和SUV值标准（2周期化疗后SUV值下降〉30％）互为盲法分别评价肿瘤客观疗效。用配对计数资料的X^2检验和κ系数检验比较2周期后18↑FDG—PET代谢缓解与RECIST标准的最佳客观疗效是否具有一致性（SPSS13．0）。结果不可切除的局部晚期9例，晚期46例。18↑FDG—PET代谢缓解与按RECIST标准评价的最佳客观疗效具有明显的一致性（P〈0．001）。18↑FDG—PET预测NSCLC化疗最佳客观疗效的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别是95％、67％、78％、66％和96％。结论18↑FDG—PET可以预测局部晚期和晚期NSCLC化疗的最佳客观疗效。     

合并两组酸碱失衡预计代偿公式的可行性研究

目的合并Hamm和Carroll单纯性酸碱平衡紊乱预计代偿公式,形成新的预计代偿公式,提高判断准确性。方法①计算Hamm及Carroll公式6种酸碱失衡预计代偿范围;②合并两组公式预计代偿范围：慢性呼吸性碱中毒（呼碱）时,合并预计最大代偿值=Hamm预计最大代偿值-0.200×（Hamm-Carroll）预计最大代偿值,慢性呼吸性酸中毒（呼酸）时,合并预计最大代偿值=Hamm预计最大代偿值＋0.125×（Carroll-Hamm）预计最大代偿值,慢性呼碱（酸）时,预计最小代偿值=（Hamm＋Carroll）预计最小代偿值/2,其他酸碱失衡预计最大（最小）代偿值的合并预计代偿值=（Hamm＋Carroll）预计代偿值/2;③用直线回归方程还原合并预计代偿公式;④软件模拟酸碱失衡数据,对3组公式判断的酸碱失衡类型进行Kappa一致性检验。结果新合并公式：代谢性酸中毒（代酸）PaCO2=（39.0-1.30×△[HCO3-]↓）～（41.0-1.10×△[HCO3-]↓）,代谢性碱中毒（代碱）PaCO2=（37.5＋0.65×△[HCO3-]↑）～（42.5＋0.90×△[HCO3-]↑）,急性呼酸[HCO3-]=（23.26＋0.046×△PaCO2↑）～（24.80＋0.120×△PaCO2↑）,慢性呼酸[HCO3-]=（22.50＋0.325×△PaCO2↑）～（25.50＋0.475×△PaCO2↑）,急性呼碱[HCO3-]=（22.75-0.225×△PaCO2↓）～（25.25-0.200×△PaCO2↓）,慢性呼碱[HCO3-]=（22.75-0.500×△PaCO2↓）～（25.25-0.450×△PaCO2↓）。结论合并公式与Hamm及Carroll公式配对的Kappa值及判断一致率,均明显高于Hamm与Carroll公式配对（P〈0.01）。合并公式可应用于临床。     

修正酸碱失衡预计代偿公式的初步研究

目的编制更为合理的单纯性酸碱失衡预计代偿范围计算公式。方法采纳Hamm公式的最大代偿系数及周寿生公式的代偿范围,编制成修正代偿公式。结果修正酸碱失衡预计代偿公式（修正公式）有A、B两种表达式,其最后计算结果完全一致,A表达式：代谢性酸中毒：PaCO2=40-1.4×△[HCO3-]↓＋（0-5）;代谢性碱中毒：PaCO2=40＋0.9×△[HCO3-]↑-（0-5）;急性呼吸性酸中毒：[HCO3-]=24＋0.175×△PaCO2↑-（0-3）;慢性呼吸性酸中毒：[HCO3-]=24＋0.55×△PaCO2↑-（0-3）;急性呼吸性碱中毒：[HCO3-]=24-0.25×△PaCO2↓＋（0-3）;慢性呼吸性碱中毒：[HCO3-]=24-0.5×△PaCO2↓＋（0-3）。B表达式与周寿生公式形式类似（略）。结论修正公式推理成立,无过度代偿,可减少双重性失衡的误判或漏判,且应用方便。     

N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-苏氨醇的制备及其在合成奥曲肽中的应用研究

目的：合成N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-苏氨醇（化合物1）,并将其作为原料合成多肽药物奥曲肽。方法：以侧链羟基和氨基均被保护的苏氨酸为原料,分别采用混合酸酐法、四氢锂铝（LiAlH4）法以及卡特缩合剂（BOP）法进行还原反应,柱层析分离纯化,合成目标化合物,经红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H-NMR）及质谱（MS）进行表征。合成的目标化合物经脱除氨基保护,用于奥曲肽合成。结果：混合酸酐法、LiAlH4法、BOP法合成目标化合物1的收率分别为83.2%、73.4%、69.5%,纯度分别为99.0%、98.8%、98.5%,并经过结构表征确证;奥曲肽合成收率为6%,纯度〉98%。结论：混合酸酐法合成化合物1的操作简便、收率高、纯度高,并成功应用于奥曲肽的合成。     

甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进

目的改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以4-[（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3-[4-（3-吡啶基）嘧啶-2-基]-1,3苯二胺为起始原料,进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐,两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小。纯度可达99.7%,且单一杂质〈0.1%。结论新工艺的总收率达81.5%,可工业化生产,前景广阔。目标产物结构经1H NMR,ESI-MS得到结构确证。     

大鼠肝微粒体中CYP2C9酶的活性及动力学研究

目的 以双氯芬酸为探针药,建立HPLC测定大鼠肝微粒体CYP2C9酶活性的方法,并对其进行动力学考察。方法 采用Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱;流动相为乙腈-水-0.1%三氟乙酸,梯度洗脱;流速为1 mL·min^-1;柱温30 ℃;检测波长为278 nm。大鼠肝微粒体加入双氯芬酸钠孵育30 min后,用盐酸和乙酸乙酯终止反应,加入内标地西泮,涡旋后高速离心,取上层有机相吹干复溶进样检测;以Lineweaver-Burk作图计算Km和Vmax。结果 双氯芬酸、4-羟基双氯芬酸和内标分离良好且无内源性干扰。4-羟基双氯芬酸浓度在0.05-10 μmol·L^-1内线性关系良好（r=0.999 8）,定量下限为0.05 μmol·L^-1;日内、日间精密度均〈10%,回收率〉75%。动力学考察表明选择盐酸和乙酸乙酯作为终止试剂效果良好,测得大鼠肝微粒体中双氯芬酸羟化反应的Km为26.87 μmol·L^-1,Vmax为2.359 nmol·min^-1·mg^-1 pro。结论 该方法稳定,结果能准确反映CYP2C9酶的活性,可用于相关动力学研究。     

神经肌肉阻滞剂罗库溴铵有关物质D的制备

目的合成1-[3α-乙酰氧基-17β-羟基-2β-(吗啡啉-4-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(丙烯-2-基)四氢吡咯鎓溴化物(有关物质D)。方法以2α,3α,16α,17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷为起始原料,经吡咯烷开环、硼氢化钠还原、开环反应、酰化反应等反应,经柱层析分离纯化拆分了三种光学异构体,合成(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉)-16-(1-吡咯基)-雄甾-3,17-二醇3-乙酸酯,然后经催化和烯丙基溴反应合成了有关物质1-[3α-乙酰氧基-17β-羟基-2β-(吗啡啉-4-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(丙烯-2-基)四氢吡咯鎓溴化物(有关物质D)。结果其结构经1H-NMR和LC-MS证实。结论该合成方法能够合成罗库溴铵有关物质D,为控制产品质量提供有关物质对照品。     

Enzymatic defluorination and metabolism of fluoroacetate, fluoroacetamide, fluoroethanol, and (-)-erythro-fluorocitrate in rats and mice examined by 19F and 13C NMR

Fluoroacetate administered intraperitoneally (ip) to rats and mice is defluorinated to give fluoride ion evident in urine and kidney by 19F NMR. The use of [2-13C]-, [1,2-13C]-, and [1,2-14C]fluoroacetate, prepared from isotopically labeled glycine, combined with 13C NMR and TLC radioautography, respectively, reveals a complex mixture of urinary metabolites including an S-(carboxymethyl) conjugate complex in rats and mice and sulfoxidation products thereof in rats. Direct 13C NMR examination of the bile following treatment with [2-13C]fluoroacetate shows the presence of S-(carboxymethyl)glutathione or a related conjugate and an O-conjugate of fluoroacetate. Incubation of [13C]fluoroacetate with rat and mouse liver cytosol involves formation of S-[( 13C]carboxymethyl)glutathione and fluoride ion. Fluorocitrate is also detected by 19F NMR examination of fluoroacetate incubations with mouse liver cytosol. Fluoroacetamide administered ip to rats and mice yields urinary fluoride ion formed via fluoroacetate which is liberated on hydrolysis by an organophosphate-sensitive amidase. 19F NMR chemical shifts of other metabolites of fluoroacetamide are consistent with fluoroacetohydroxamic acid in the liver of mice and fluorocitrate in the urine of rats. Fluoroethanol gives urinary fluoroacetate and fluoride ion in rats and mice and is converted to fluoroacetaldehyde by mouse and rat liver microsomes. (-)- and (+)-erythro-fluorocitrates administered ip to rats yield mostly the parent compounds in urine at 6 h with increasing amounts of fluoride ion thereafter. 19F NMR establishes that rat and mouse liver cytosols defluorinate (-)- but not (+)-erythro-fluorocitrate and pig heart aconitase also defluorinates (-)-erythro-fluorocitrate.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)     

非达司他的合成工艺改进

目的改进醛糖还原酶抑制剂非达司他的合成工艺和提高收率。方法以对氟苯甲醚和马来酸酐为起始原料,经傅-克反应、关环、酰化,得到(2S)-6-氟-3,4-二氢-4-羰基-N-[(S)-1-苯乙基]-2H-苯并吡喃-2-羧酸胺,再用浓HCl水解得羧酸,然后和乙腈及碳酸铵关环成螺环化合物,再和正丙醇成酯,然后和氨气的甲醇溶液氨解,经过8步反应得目标化合物非达司他。结果总收率从5.1%提高到26.7%(以对氟苯甲醚计),目标化合物的结构经IR、MS和1H-NMR谱确证。结论非达司他的改进工艺适合于工业化生产,提高了工业化生产的批产量。