CAR-T细胞治疗实体瘤中靶点选择的研究进展

摘 要：嵌合抗原受体修饰T 细胞（CAR-T）治疗是一种通过基因编辑表达跨膜嵌合抗原受体并重新导向T细胞特异性的基因治疗方法。近年来不断累积的临床数据证实了CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的安全性与有效性。实体肿瘤的生物学特性更为复杂,高肿瘤异质性等特点使CAR-T细胞的靶点选择充满挑战。研究者们正在不断探索实体肿瘤恶性表型所必需的合适靶点、寻找最佳抗原组合和治疗方案,目前已有一些实体肿瘤靶点在临床试验中展示了良好的结果。全文根据目前CAR-T细胞治疗实体肿瘤的临床试验结果,就实体瘤靶点选择的临床进展作一综述。     

CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体基因修饰T细胞（chimeric antigen receptor gene modified T lymphocyte, CAR-T cell）治疗血液肿瘤显示了良好的效果,也为治疗食管癌、胃癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌和结直肠癌等消化系统肿瘤提供了新选择。消化系统不同部位肿瘤的细胞特征和肿瘤微环境存在差异,故靶向抗原的选择和CAR-T细胞的设计也相应地有所不同。CAR-T细胞治疗与其他免疫治疗联合使用也取得了一定的进展,但主要体现在细胞实验和小鼠体内实验。目前存在的脱靶效应、细胞因子释放综合征等副作用严重阻碍了CAR-T细胞的研究进展,限制了其在实体瘤中的应用。本文就近年来CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的研究进展作一阐述。     

CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤优化策略

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是第二大最常见的血液系统恶性肿瘤,尽管现代疗法使患者症状得到了显著改善,整体生存率明显提高,但多数患者仍然复发并死亡。嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法在多种肿瘤治疗特别是血液系统肿瘤治疗中显示出明显疗效,为复发/难治性MM的治疗带来希望。本文主要从CAR-T细胞结构设计、活性优化、安全性控制等方面来阐述CAR-T细胞治疗MM的优化策略新进展。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战与思考

针对CD19靶点的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）T细胞在B细胞恶性血液系统肿瘤治疗中取得的成功,证实了抗原特异性靶向免疫细胞对肿瘤治疗的临床价值。同时这一发现也激发了CAR-T细胞技术的拓展应用性研究,多项CART细胞治疗实体瘤的临床前研究和临床研究正在开展。然而实体肿瘤和血液肿瘤本身特质上的差异决定了这种治疗模式必须重新斟酌细胞治疗本身的特点、作用规律等因素。本文讨论了CAR-T细胞治疗实体瘤相关的安全性管控措施、肿瘤靶点选择、预处理及联合治疗,并通过相关的实践经验展望该治疗方式的未来发展方向。      

CAR-T细胞治疗肿瘤临床应用的挑战及对策

[摘要] CAR-T细胞治疗血液肿瘤已经取得了不错的疗效,已有两款新药（Kymrial 和Yescata）上市。然而,在临床上CAR-T细胞疗法也面临诸如细胞因子释放综合征（CRS）、脱靶现象、载体安全性问题、实体瘤治疗效果不佳、肿瘤复发率高等问题,这使研究者们不得不重点关注其毒副作用的危害,并对此展开相关对策的研究。随着对CAR-T细胞认识的不断深入以及对治疗方案的不断优化,已经有部分毒副作用处于可控范围内。本文将对近年来CAR-T细胞治疗在临床应用中产生的问题进行分析,并介绍相应的对策,旨在为临床医生更好地管理CAR-T细胞治疗过程和肿瘤研究者进一步优化CAR结构提供参考依据。     

提高CAR-T细胞免疫疗法有效性和安全性的新策略

摘 要：近年来,嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法发展迅速,尤其是在急性B系淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上取得了显著疗效。虽然CAR-T细胞免疫疗法是一种非常有前景的新型肿瘤免疫治疗方式,但是其应用仍然存在许多局限性：一方面,CAR-T细胞免疫疗法治疗实体瘤的疗效不佳;另一方面,CAR-T细胞免疫疗法在治疗过程中会出现细胞因子风暴等严重的并发症。该文主要从增强T细胞的定向运输和浸润、减缓或消除效应T细胞的衰竭以及拮抗肿瘤的免疫抑制微环境等方面概述提高CAR-T细胞治疗有效性的新策略,以及通过增强CAR-T识别并杀伤肿瘤细胞的特异性和更有效地调控T细胞活性的启动和关闭等新策略,提高CAR-T细胞治疗的安全性。     

CAR-T细胞在肿瘤治疗中的机遇与挑战

近年来,嵌合抗原受体基因修饰T（CAR-T）细胞作为“活的药物”在血液肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,成为肿瘤治疗新的发展方向,得到了医学界广泛的认可。纵观免疫细胞治疗技术的发展历程,任何一项新的治疗手段从实验室到临床应用都需要一个不断完善的过程,CAR-T细胞治疗技术同样如此。虽然它在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出前所未有的疗效,如对晚期复发难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的完全缓解(CR)可达到90%,对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和部分B细胞淋巴瘤的CR达到50%以上,但目前CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗过程中尚存在脱靶效应、毒副作用、体内持续时间短、复发率高等问题;在CAR-T细胞治疗实体瘤方面,其安全性和有效性已得到证实,但疗效还有待提高。针对上述问题,笔者总结出提高CAR-T细胞治疗效果的六大策略：（1）克服患者本身T细胞的缺陷;（2）选择CAR-T细胞的最佳培养条件;（3）制定靶细胞刺激的最佳方案;（4）确定化疗预处理的方案;（5）实现CAR的人源化;（6）加强共刺激信号的组合。本文对近年来CAR-T细胞治疗技术的研究进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。     

嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤的研究进展

临床使用嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗血液系统恶性肿瘤的效果良好。目前,两种基于CAR-T细胞治疗的Kymriah和Yescarta获得了美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准。如何将CAR-T细胞在白血病和淋巴瘤治疗方面取得的良好效果在实体瘤上延续是目前亟须解决的难题。有效将CAR-T细胞应用于实体瘤的治疗中,还需要克服的障碍包括肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞体内扩增迁移和肿瘤微环境的免疫抑制等。本文针对CAR-T细胞治疗实体瘤的研究进展进行综述,阐述目前存在的困难和可能的解决办法。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的归巢障碍及解决方法

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗为一种新兴的免疫治疗,已在血液肿瘤治疗方面取得较大突破。但在实体瘤治疗方面却进展甚微,可能与CAR-T细胞在治疗实体瘤过程中难以有效归巢到肿瘤组织有关。实体瘤中复杂的肿瘤微环境以及肿瘤组织的屏障作用使CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触,从而无法发挥其抗肿瘤活性。本文就CAR-T细胞在治疗实体瘤中的归巢障碍及克服归巢障碍的方法进行综述。      

CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤（MM）是一种源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤,截止目前尚无有效的治愈手段。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是一种具有广阔研究前景的MM治疗方法。其设计理念是通过对部分基因序列进行特异性的改造,使CAR特异性地影响靶向肿瘤细胞的抗原,受体与抗原相结合以激活T细胞杀死肿瘤细胞。本文主要阐述CAR-T细胞疗法的设计过程、研究进展及现阶段所面临的缺陷。     

用于实体瘤治疗的缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗作为一种肿瘤免疫疗法已经在血液系统肿瘤的临床治疗中取得良好效果。然而,由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原,大多数CAR-T细胞以同样在机体其他正常组织器官中广泛表达的肿瘤相关抗原作为识别靶点,导致脱靶效应的产生,严重时甚至会危及患者生命。由于脱靶效应的存在,CAR-T细胞治疗在实体瘤治疗领域中的应用受到严重限制。为克服CAR-T细胞治疗中脱靶效应的影响,可以利用肿瘤微环境中氧含量低的特点,设计缺氧敏感型CAR-T细胞,使其仅在乏氧的肿瘤微环境中表达靶向肿瘤相关抗原的CAR,从而避免CAR-T细胞对正常组织器官的“误伤”。本文综述缺氧敏感型CAR-T细胞构建的常用元件和思路,梳理近年来构建缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展,有望加强CAR-T细胞治疗的安全性,提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的效果。     

CAR-T细胞治疗突破实体肿瘤微环境新策略的研究进展

免疫治疗可通过提高患者自身免疫力以达到抗肿瘤目的,其中嵌合型抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中已显现出良好疗效。实体肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中免疫抑制细胞及分子等可限制CAR-T细胞在肿瘤部位浸润及其在浸润部位产生细胞毒作用。因此CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤中的显著疗效未在实体肿瘤中呈现。本文就如何突破TME限制,提高CAR-T细胞归巢能力及细胞毒作用,从而提高其在实体瘤中的疗效做一综述。     

CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的临床转化现状

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells,CAR-T细胞)是应用基因工程技术修饰后培养的T细胞,因其不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制,具有特异性识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞的能力,可减少免疫耐受及免疫逃逸的发生,针对某种肿瘤抗原构建的CAR-T细胞可以广泛应用于临床治疗恶性肿瘤,目前已在一些血液系统肿瘤治疗中获得了满意的疗效.     

CD4+CAR-T细胞亚群在肿瘤治疗中作用的研究进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是目前治疗癌症最有效的一种免疫治疗方法,但CAR-T细胞功能障碍很大程度限制其自身对癌症治疗的效果。T细胞功能的差异以及记忆和效应T细胞的作用被证明在CAR-T细胞治疗中极为重要。CD8⁺T细胞作为发挥抗癌作用的主要效应细胞一直是研究焦点,而对CD4⁺T细胞的关注较少。CD4⁺T细胞不仅可以通过激活CD8⁺T细胞使其杀伤肿瘤细胞,还可以独立发挥抗肿瘤作用。现有研究发现,细胞因子、共刺激域和细胞代谢等因素均可影响CD4⁺CAR-T细胞亚群的增殖和分化。本文主要综述了CD4⁺CAR-T细胞亚群在治疗肿瘤中的重要性以及影响其增殖分化因素的研究进展,为进一步研发高效的CAR-T细胞提供新思路。     

基于合成生物学的CAR-T细胞治疗实体肿瘤的研究进展

合成生物学借助工程化技术在人工生物系统的设计与构建方面已经取得了长足进展,尤其在CAR-T细胞的开发和应用中为实体肿瘤治疗带来了深刻变革。在合成生物学技术的支持下,新一代的CAR-T细胞可以在靶向肿瘤后激活细胞因子释放通路,实现CAR-T细胞在肿瘤部位的自我调节;工程化的T细胞在CAR的基础上也可以表达其他受体元件（如正交型IL-2、IL-9受体等）,通过人工给药干预可在体内实现多功效、特异性刺激,这对于实现CAR-T细胞在体内的精准刺激和克服抑制性肿瘤微环境等意义非凡。此外,智能化CAR回路系统如synNotch基因回路系统和CAR开关系统等研究结果表明,CAR-T细胞可以通过自身基因回路的反馈或人工给药干预来发挥或终止杀伤功能,可有效保证CAR-T细胞在治疗过程中的安全性。虽然针对实体肿瘤靶点难题的CAR-T细胞开发目前尚未有突破性进展,但对于有明确靶点的肿瘤,Ⅰ期临床试验结果已经显示CAR-T细胞治疗实体肿瘤具有巨大潜力。因此,明确当下CAR-T细胞治疗实体肿瘤的作用机制和应用现状,可以对后续开发高效低毒CAR-T细胞提供新思路。     

CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及优化策略

近年来,嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而,由于实体瘤异于血液肿瘤的特性,CAR-T在实体瘤治疗中并未取得很好的疗效。限制CAR-T疗效的关键因素主要包括实体瘤细胞本身及其特殊的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）两方面,在CAR-T向肿瘤组织部位浸润、CAR-T在TME中维持抗肿瘤活性以及CAR-T对肿瘤细胞的靶向性识别杀伤等多个过程中损害CAR-T功能。为了解决这些问题,越来越多的临床前研究提出了潜在有效的解决办法,相应的临床研究也相继开展。本文将对CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及相应的优化策略进行综述,以期为CAR-T疗法的未来探索提供参考。      

肿瘤免疫治疗中改善CAR-T细胞耗竭的研究进展

嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptor T,CAR-T）细胞是一种通过基因工程表达受体的T细胞,能够识别特定的抗原,是目前最具潜力的靶向肿瘤治疗方法。然而,作为抗癌免疫系统中主要效应细胞之一的CD8+T细胞在肿瘤中发挥作用时,通常处于耗竭状态,而这种功能缺陷的CD8+T细胞是杀伤肿瘤的障碍。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中存在许多抑制性因素,例如耗竭性T细胞表面高表达的抑制性受体、免疫抑制细胞群、抑制性因子、转录因素、代谢因素等都对T细胞的分化及耗竭有重要影响。当然,CAR的结构和共刺激域也对CAR-T细胞整体功能发挥着重要作用。本文着重总结近年有关CD8+T细胞耗竭的机制及改善策略的研究进展,为增强CAR-T细胞的抗肿瘤效应提供了潜在思路。     

CAR-T细胞治疗面临的挑战及解决思路

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）免疫疗法是近年来发展迅速的一种新型细胞疗法,在多种复发或难治性血液系统肿瘤治疗中取得了巨大成功。然而大量临床研究显示CAR-T细胞治疗后可出现不同程度的毒副作用,且部分患者缓解后再次复发。因此,了解CAR-T疗法面临的挑战,寻找克服局限性的办法,对充分发挥CAR-T细胞潜能具有重要意义。本文就CAR-T细胞的基本结构与功能及其在血液系统恶性肿瘤中的应用及面临的挑战进行综述。     

CAR-T细胞治疗实体肿瘤的新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞治疗作为一种新的过继性免疫疗法在血液肿瘤中已取得了较好的疗效。在实体肿瘤中,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞、免疫抑制分子以及胞外基质,对迁移的CAR-T细胞的细胞毒性效应产生抑制作用,在实体肿瘤内严重抑制CAR-T细胞的抗肿瘤效力。同时,大多数实体肿瘤存在肿瘤异质性且缺乏相对特异性肿瘤抗原,CAR-T细胞在实体肿瘤部位的归巢能力差并伴随着脱靶效应,使其在实体瘤中的疗效欠佳。与血液肿瘤相比,实体瘤具有复杂的生物学特性,需要针对性的策略才能保证CAR-T细胞抗肿瘤长期有效。本文就CAR-T 细胞的发展、在实体瘤治疗中的困惑及治疗策略的研究进展作一阐述。