新生儿甲基丙二酸血症筛查及随访分析

目的 了解淄博市新生儿甲基丙二酸血症(MMA)的总体发病率,分析MMA合并型临床特征、基因突变特点及预后。方法 通过串联质谱技术筛查本市2013 年10 月至2019年7月出生且监护人自愿选择筛查的所有新生儿样本,对诊断为MMA的新生儿进行基因检测。 结果 筛查185 239例新生儿中共确诊44例,单纯型5例,合并型39例; 39例合并型治疗随访时间9 d~6.5岁不等,新生儿期死亡3 例,27例无症状,9例有症状,表现为不同程度的眼球震颤、癫痫、脑积水和智能发育落后等;血液同型半胱氨酸浓度与尿中MMA浓度Spearman相关分析P=0.474。MMACHC基因检测突变位点检出率100.00%,检出16种突变类型,携带c.482G>A基因的患儿预后好;死亡病例分别携带c.609G＞A/c.80A>G;c.80A>G纯合突变;c.277-3_303del/c.658_660del AAG。 结论 淄博市甲基丙二酸血症发病率为1/4210,合并型甲基丙二酸血症基因型与表型相关,同型半胱氨酸浓度升高与预后相关,与尿中MMA浓度无密切相关。早诊断、早期规范治疗预后好。     

五例cblX型甲基丙二酸血症患儿的临床特征及基因型分析

目的：探讨钴胺素（cbl）X型甲基丙二酸血症（MMA）患儿的临床表型及基因型特点。方法：收集2016至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院和上海市儿童医院就诊的5例cblX型MMA患儿的临床资料。采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平,气相色谱–质谱法检测尿有机酸,全外显子基因测序法检测致病基因,并利用生物信息学分析方法预测新突变对三维蛋白质结构的影响。结果：5例cblX型MMA确诊患儿,男性4例,女性1例,发病年龄为出生后0～6个月。4例男性患儿的主要临床表现为顽固性癫痫、智力运动发育落后,代谢异常均表现为轻度血同型半胱氨酸水平增高,其中伴尿甲基丙二酸轻度升高3例,伴血丙酰基肉碱（C3）、C3/乙酰基肉碱（C2）升高1例;基因检测发现2例携带宿主细胞因子C1(HCFC1)已知基因突变c.344C>T(p.A115V),另外2例携带新的致病基因突变,分别为c.92G>A(p.R31Q)和c.166G>C(p.V56L)。这三种基因突变均位于HCFC1蛋白的Kelch结构域中。1例女性患儿携带c.3731G>T(p.R1244L)突变,临床症状较轻,仅尿甲基丙二酸...     

甘肃省甲基丙二酸血症发病率及基因突变分析

目的 研究甘肃省甲基丙二酸血症的发病率及致病基因突变谱。方法 回顾性分析2018年1月-2021年12月甘肃省妇幼保健院新生儿疾病筛查中心对各地州市送检新生儿样本遗传代谢病筛查、诊断的结果,得出甘肃省甲基丙二酸血症发病率;根据新生儿疾病筛查中心和临床儿科确诊甲基丙二酸血症患儿的基因检测结果,探索甘肃省甲基丙二酸血症的临床分型及基因突变位点。结果 甘肃省妇幼保健院新生儿疾病筛查中心2018年1月-2021年12月共筛查213 786例新生儿干血斑样本,确诊甲基丙二酸患儿22例,发病率为1/9 718;对25例甲基丙二酸患儿（新生儿疾病筛查中心20例、临床儿科5例）进行基因检测,共鉴定出MMUT、MMAA和MMACHC 3个基因31个突变位点。MMUT基因c.323G> A (9.09%)、c.917C> T (9.09%)、c.494A> G (9.09%)和c.984delC (9.09%)突变以及MMACHC基因c.609G>A (46.15%)、c.567dupT (11.54%)、c.80A> G (7.69%)和c.394C> T (7.69...     

新生儿甲基丙二酸血症6例临床分析

目的：提高儿科医生对甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia,MMA）的认识,减少误诊率。方法：对本院6例MMA新生儿患者的临床资料进行回顾性分析。结果：6例主要临床特点为喂养困难、反应差、反复黄疸、肢体震颤、血小板减少、贫血、高氨血症等。应用气相色谱/质谱联用分析法（GC/MS）行尿有机酸分析均发现尿甲基丙二酸明显增高。确诊后4例给予大剂量VitB12应用,限制蛋白质摄入量。出院前2例临床症状明显改善,随访营养、体格发育良好,2例随访肌张力低、发育迟缓,2例确诊前放弃治疗后死亡。结论：新生儿MMA临床特点不典型,对症治疗效果差时应及早行血、尿有机酸检测明确诊断,使更多的患儿得到及时诊断和治疗。     

cb1C型甲基丙二酸血症伴关节炎1例报道及诊治体会

目的 分析cb1C型甲基丙二酸血症(MMA)合并关节症状的临床及其可能的发病机制.方法 回顾性分析及研究我院1例以关节症状就诊的cb1C型MMA临床资料及治疗,并复习相关文献,探讨可能的发病及相互影响机制.结果 在该病例中患儿以关节肿胀首诊,诊疗过程中确诊cb1C型MMA,予维生素B12治疗后关节症状及炎症指标改善不理...     

14例单纯型与合并型甲基丙二酸血症的临床资料分析

目的 :总结2017年至今重庆医科大学附属儿童医院筛查确诊及随访的单纯型及合并型甲基丙二酸血症患儿的临床特点、实验室检查及基因等。方法:分析甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)患儿临床表现及发病特点,分析首次串联质谱中丙酰基肉碱、丙酰基肉碱/乙酰基肉碱、尿甲基丙二酸、血同型半胱氨酸、血氨乳酸、血液分析及基因核苷酸结果等。结果:MMA主要表现有喂养困难、反应弱、惊厥及发育迟缓等,发病到治疗及确诊间隔越长,预后较差。实验室检测主要表现高氨血症6例(42.9%)、贫血5例(35.7%)、粒细胞减低7例(50%)、血小板减少5例(35.7%),63.6%的伴同型半胱氨酸血症增高;单纯型全部存在高氨血症;单纯型较合并型MMA患儿丙酰基肉碱及尿甲基丙二酸水平升高而丙酰基肉碱/乙酰基肉碱稍低,均无明显统计学意义;基因核苷酸改变以错义突变为主,其次为插入/缺失及重复。12例头颅MRI/CT结果提示7例脑萎缩、4例脑水肿及1例髓鞘化延迟,2例头颅彩超显示脑室稍增宽。结论:MMA患儿临床表现及实验室检查均缺乏特异性,串联质谱及尿有机酸可进行初步确诊,尽快治疗的同时尽早完善...     

A20单倍剂量不足合并甲基丙二酸血症1例及文献复习

A20单倍剂量不足(HA20)是一种由肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)基因功能缺失性变异导致的一种罕见的早发性自身炎症及自身免疫性疾病,临床罕见,容易误诊;甲基丙二酸血症(MMA)是一种常见的有机酸血症,该病具有较高的病死率和致残率,对患儿危害巨大。现报道1例HA20同时合并MMA患儿的临床诊疗及遗传学特点,并通过文献复习,总结HA20的临床特征、治疗、预后及MMA的诊治,以期提高临床医生对于HA20及MMA的认识,并对疾病诊治提供参考。     

THR β基因c.728G>A突变致甲状腺激素抵抗综合征家系6年随访

目的：探索一个甲状腺激素抵抗综合征（RTH）家系致病基因突变及临床表型,并进行6年随访。方法：先证者及其5名家系成员纳入本研究。采集受试者外周静脉血,提取基因组DNA。PCR扩增THR β基因,纯化PCR产物直接送至测序。定期随访RTH患者。结果：5名家系成员中,先证者父亲甲状腺功能符合RTH临床诊断。先证者及其父亲无甲亢甲减、甲状腺肿等临床表现。先证者父亲甲状腺彩超显示甲状腺左叶低回声结节。先证者及其父亲均携带THR β基因第7外显子c.728G＞A（p.Arg243Gln,p.R243Q）杂合突变。6年随访期间,先证者及其父亲无甲亢或甲减相关表现,未予药物治疗。先证者父亲甲状腺结节无明显增大,无其他恶性征象。结论：THR β基因c.728G＞A杂合突变是先证者及其父亲发病的遗传学病因,RTH需长期随访。     

苯丙氨酸羟化酶基因c.158G>A(p.Arg53His)突变患儿随访及突变位点功能评估

目的：评价苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因c.158G>A（p.Arg53His）突变的临床意义。方法：持续监测2例携带PAH基因p.Arg53His突变的疑似高苯丙氨酸血症患儿血液中苯丙氨酸（Phe）浓度,分析患儿的临床生化特征,应用T-Coffee系统分析PAH蛋白的跨种属保守性,应用Swiss-Model对正常结构及变异结构的PAH进行蛋白质三维结构建模及比对分析突变所致蛋白质空间结构的改变。检索现有数据库及文献统计p.Arg53His突变的人群携带率,应用等位基因表型值（APV）与基因型表型值（GPV）预测系统对该突变相关表型进行预测。结果：2例新生儿在PAH基因上分别检出两个突变：c.611A>G（p.Tyr204Cys）、c.158G>A（p.Arg53His）和c.1238G>C（p.Arg413Pro）、c.158G>A（p.Arg53His）。2例新生儿能耐受正常饮食,在随访期间血Phe水平在正常范围内。例2的母亲为p.Arg53His纯合突变,长期未进行低蛋白质、低Phe饮食干预,血Phe浓度、Phe/酪氨酸比值均在正常范围。突变的氨基酸在13个不同物种间并非高度保守。三维结构建模结果显示,p.Arg53His突变使得PAH第53位和第49位氨基酸之间的氢键由2个减少为1个,降低了二聚体的稳定性。p.Arg53His在高苯丙氨酸血症患者中的等位基因频率为0.015?08,在健康人群中的等位基因频率为0.001?621,其中东亚人群中的携带率最高,为0.013?73。APV与GPV系统预测结果显示,该突变与轻度高苯丙氨酸血症型别相关。结论：PAH基因p.Arg53His突变与不同突变组合为复合杂合状态可引起临床表型差异。p.Arg53His突变引起体内酶活性的降低不足以出现苯丙酮尿症临床症状,分类为“可能良性”。     

先天性簇绒肠病EpCAM基因复合杂合突变（c.491+1G>A；c.352_353ins CACC）1例报告

患儿男,1月龄,因“反复腹泻20+ d,吐奶4 d”入院。患儿生后第8天开始出现反复顽固性腹泻,伴腹胀、呕吐、脱水、酸中毒、营养不良,家族中多例消化系统恶性肿瘤患者。基因检测发现人上皮黏附因子（epithelial cell adhesion molecule, EpCAM）基因复合杂合突变（c.491+1G>A;c.352_353ins CACC）,确诊为先天性簇绒肠病。予部分肠外营养支持,患儿腹泻好转,但加奶困难,奶量增加即腹胀、呕吐。住院后期出现反复发热,最终家属签字出院。出院后仍有腹泻、吐奶,出院4周患儿体质量下降约1 kg,最终死亡。     

720例甲基丙二酸血症 MMACHC 基因 c.609G>A突变患者临床特征及随访分析

目的：分析携带 MMACHC基因c.609G>A（p.W203X）突变的cblC型甲基丙二酸血症（MMA）患者的临床表现、治疗效果、预后及影响因素。 方法：回顾性分析2007至2020年在上海交通大学医学院附属新华医院就诊的720例携带c.609G>A突变的cblC型MMA患者的临床及实验室检查资料。根据基因突变位点不同将患者分为三组，携带c.609G>A纯合突变的患者为A组（172例）；携带c.609G>A与c.482G>A（p.R161Q）、c.80A>G（p.Q27R）及c.394C>T（p.R132X）中任一突变形成的复合杂合突变患者为B组（169例）；携带c.609G>A与上述突变位点以外突变[如c.658_660delAAG（p.K220del）、c.315A>T（p.Y105X）、c.567dupT（p.I190fs ^*13）]的复合杂合突变患者为C组（379例）。对不同基因突变位点患者的临床表现，血酰基肉碱、血同型半胱氨酸、尿有机酸水平以及治疗效果进行比较，根据随访结果采用logistic回归分析患者预后的影响因素。 结果：720例患者中306例（42.5%）来自新生儿筛查，其中156例发病；414例未进行新生儿筛查的患者中10例因同胞确诊后诊断（临床未发病），其余404例均为临床发病病例。560例发病患者中，发病年龄中位数为1.2个月（3 d~20岁）。B组发病年龄晚于A组和C组，三组间发病年龄差异有统计学意义（ P<0.01）。患者临床症状各异，1岁以内发病患者多表现为呕吐、腹泻、喂养困难及抽搐，1岁以后发病患者多以运动障碍及智力落后为主要表现。肾脏疾病起病的患者均携带c.80A>G或c.482G>A突变，伴有肺动脉高压的患者均携带c.80A>G突变。长期随访患者621例，其中预后正常156例（25.1%），落后433例（69.7%），死亡32例（5.2%）。剔除失访、死亡及资料缺失的患者，对559例患者的预后影响因素进行logistic回归分析，结果显示新生儿筛查与否、发病与否、发病年龄及基因突变位点对预后的影响有统计学意义（ P<0.05或 P<0.01）。 结论： MMACHC基因c.609G>A突变与早发型MMA相关，患者多于出生后1个月内起病。维生素B12肌内注射对携带不同突变的患者均有效。新生儿筛查对患者预后有益，而临床发病则不利于患者预后，携带c.609G>A纯合突变患者较携带c.609G>A与其他突变位点形成的复合杂合突变患者预后差。     

串联质谱法检测结果阴性的甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症cblX型患儿一例

一例甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症cblX型患儿在婴儿早期出现局灶性癫痫发作和癫痫性痉挛发作,多种抗癫痫药物治疗效果不佳,患儿于4月龄时死亡。新生儿筛查和急性发作期串联质谱法检测均未见明显异常,超高效液相色谱-串联质谱法检测提示血甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高,全外显子组测序显示HCFC1基因存在c.202C>G（p.Q68E）半合子突变,遗传自其母亲。     

31例新生儿筛查阴性的先天性甲状腺功能减退症患儿临床特点及转归

目的：探讨新生儿筛查阴性的先天性甲状腺功能减退症（CH）患儿的临床特点及转归。方法：回顾性分析2015年2月至2022年2月广州市妇女儿童医疗中心确诊的31例筛查阴性CH患儿的临床、实验室资料,其中17例进行了全外显子组高通量测序基因分析。结果：31例CH患儿中,早产儿19例（61.3%）,足月儿12例（38.7%）,胎龄36(26～40)周,出生体重2.35(0.75～3.70)kg,诊断年龄20 d(7 d～4岁),初筛干血斑促甲状腺素4.18(0.34～8.97)mU/L。同性别双胎儿9例（29.0%）,有甲状腺功能减退家族史4例（12.9%）。首发症状为体重增长缓慢11例（35.5%）,黄疸消退延迟7例（22.6%）,矮小症、腹胀伴脐疝、胎儿水肿、甲状腺肿各1例（3.2%）。17例患儿全外显子组测序结果显示,10例检出DUOX2基因突变（携带双位点突变6例,携带单位点突变4例）,其中3例伴甲状腺功能减退家族史。22例进行了诊断再评估,其中17例（77.3%）为暂时性CH,5例（22.7%）为永久性CH。10例DUOX2基因突变患儿中,6例为暂时性CH,1例为永久性CH,3例（均...     

家族性良性慢性天疱疮一家系及ATP2C1基因突变分析

目的 报道家族性良性慢性天疱疮一家系,并对ATP2C1基因突变进行分析。方法 收集家族性良性慢性天疱疮家系成员的一般资料,进行临床调查,绘制家系图谱。采用PCR及Sanger直接测序法对该家系中4例患者的ATP2C1基因进行检测,并以该家系3例健康者和100例无亲缘关系的正常人作为对照。结果 4例家族性良性慢性天疱疮患者ATP2C1基因的第21号外显子的第472位核苷酸由G变为A,该突变导致原先158位的天冬氨酸变为天冬酰胺（p.Asp158Asn）的错义突变。而家系中健康对照及无亲缘关系的正常人均未发现该突变。结论 ATP2C1基因的第21号外显子的第472位核苷酸由G变为A是ATP2C1基因新的突变位点,可能是家族性良性慢性天疱疮家系发病的主要原因。     

2型糖尿病患者糖化血红蛋白达标率及影响因素现状调查

目的 了解2型糖尿病(T2DM)患者糖化血红蛋白(HbAlc)达标率及其影响因素现状,分析HbAlc控制与其慢性合并症、并发症的关系.方法 采用横断面调查方法,收集T2DM现患病例353例.由经过统一培训的调查员采用问卷调查的方式收集患者一般信息、自我管理信息、治疗方案、合并症及并发症信息、血糖、HbAlc值等.根据HbAlc水平将患者分为达标组(HbAlc<6.5%,78例)和未达标组(HbAlc≧6.5%,275例).结果 ①HbAlc达标率为22.1%;②未达标组合并脑血管疾病、并发糖尿病视网膜病变的比率明显高于达标组(P<0.001,P=0.008);③39.3%患者血糖监测频率≧4次/月,10.8%患者HbAlc监测频率≥3次/年,5.8%患者血糖监测频率≧4次/月且HbAlc监测频率≥3次/年,患者知晓糖尿病知识、控制饮食、规律运动的比例分别为35.4%、31.4%、53.1%.结论 目前T2DM患者的HbAlc达标率低,HbAlc控制与糖尿病合并症、并发症有关,提示应通过加强个性化的糖尿病教育提高患者自我管理意识,尤其加强血糖、HbAlc监测力度及饮食和运动管理.     

一例17-α羟化酶缺陷症患者临床和CYP17A1基因突变分析

目的 分析1例17-α羟化酶缺陷症患者的临床和CYP17A1基因突变特点。方法 以1例17-α羟化酶缺陷症患者为研究对象,观察其临床表现和辅助检查结果,并对患者及其父母进行CYP17A1基因检测。结果 患者就诊时血压高于正常值,第二性征发育不良;血钾低于正常值。CYP17A1基因检测显示,患者第8外显子9个碱基（TCGACTCTT）缺失,导致第487～489位氨基酸缺失,其母为该部位氨基酸杂合缺失,其父未有异常发现。结论 高血压伴低血钾患者如同时存在性发育不良,应考虑17-α羟化酶缺陷症的可能,CYP17A1基因检测有助于早期诊断。