吲哚查尔酮衍生物FC58的抗白血病多药耐药活性研究

目的 合成吲哚查尔酮衍生物FC58,考察其对白血病细胞的抑制活性.方法 以3,4,5-三甲氧基苯乙酮和吲哚-3-甲醛为原料,经羟醛缩合得到目标化合物.采用CellTiter-Blue法测试体外抗肿瘤活性,并通过细胞周期实验分析其作用特点.结果 FC58对多种白血病细胞均有较强活性,活性抗耐药指数远高于传统微管蛋白抑制剂...     

3-取代吲哚酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的设计合成具有抗肿瘤活性的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并对其抗肿瘤活性进行评价.方法以吲哚酮和苯甲醛衍生物在微波辐射条件下进行缩合反应制得目标化合物,用人肝癌HepG2细胞进行抗肿瘤活性检测.结果合成了8个化合物,其中6个未见报道.其结构均经1H-NMR、IR及ESI-MS确证.结论初步抗肿瘤活性测试结果显示化合物Ⅱe、Ⅱg有较强的活性(IC50值分别为1.4μmol·L-1和1.2μmol·L-1,小于阳性对照药5-Fu).微波辐射技术用于3-取代吲哚酮的合成,能大幅度缩短反应时间,提高收率.     

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的合成及抗肿瘤活性

目的合成吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯,并对其体内外抗肿瘤活性进行评价。方法以5-氟尿嘧啶及吲哚美辛为主要原料,经2步反应合成目标化合物。应用Hela、HT1080、kB、Heps及Bel-7 402等5种肿瘤细胞系对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯体外抗肿瘤活性进行评价;选用小鼠肉瘤S180瘤株、肝癌H22瘤株和Lewis肺癌实体瘤3种瘤株为指标,对吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的体内抑瘤活性进行考察。结果经熔点测定及1H-NMR、MS及IR确证目标产物结构,产品收率为66%;吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯的体外抗肿瘤作用很弱,但对于小鼠S180、H22及Lewis 3种实体瘤的抑制作用与5-氟尿嘧啶相近。结论吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯为5-氟尿嘧啶的前体药物。     

3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成对微管蛋白和血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)激酶具有双重抑制作用的3-取代吲哚-2-酮类化合物,考察其体外抑瘤活性。方法以取代的苯胺为起始原料,经缩合、环合、还原、取代等反应制得系列目标化合物,并考察该系列化合物对微管蛋白和肿瘤细胞的抑制活性。结果共合成了11个新的目标化合物。实验结果显示,化合物j9对微管蛋白和VEGFR-2激酶具有双重抑制活性。所有目标化合物对3种肿瘤细胞株均有中等强度的抑制活性。结论该类化合物是一类具有多靶点作用的抗肿瘤化合物。     

2-苯氨基咪唑啉-5-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的设计并合成新型具有抗肿瘤活性的2-苯氨基咪唑啉-5-酮类化合物。方法以甘氨酸为起始原料,经环合、Knoevenagel缩合、N-烷基化、S-烷基化、取代5步反应合成2-苯氨基咪唑啉-5-酮类衍生物,并初步考察目标物对H460(人肺癌细胞)、HT29(人结肠癌细胞)以及A549(非小细胞肺癌细胞)的增殖抑制活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的2-苯氨基咪唑啉-5-酮衍生物,化合物的结构经~1H-NMR、MS谱确证。体外活性测试结果显示,化合物1c、1e表现出较强的抑制细胞增殖活性,其对试验的3种肿瘤细胞的IC_(50)值分别为0.41、0.38(H460),0.41、0.66(HT29),1.44、0.75(A549)μmol·L~(-1),阳性对照药物顺铂(cisplatin)对3种肿瘤细胞的IC50值分别为0.22、0.62、0.35μmol·L~(-1)。初步探讨了目标化合物的构效关系,为进一步结构改造提供参考。     

吲哚美辛-PEG-1500酯的合成及体外抗肿瘤活性

目的合成吲哚美辛-聚乙二醇-1500(polyethylene glycol,PEG-1500)酯并考察其在水中的溶解度和体外抗肿瘤活性。方法通过吲哚美辛的羰基与PEG的羟基反应合成目标化合物羧酸酯;测定吲哚美辛-PEG-1500酯和吲哚美辛在水中的溶解度和熔点;以吲哚美辛原料药作为阳性对照药,采用MTT法测试目标化合物对HCT116人结肠癌细胞的生长抑制活性。结果合成的目标化合物的结构经IR、1H-NM R得到确证;吲哚美辛-PEG-1500酯比吲哚美辛有更好的水溶性;吲哚美辛和吲哚美辛-PEG-1500酯对HCT116人结肠癌细胞有相近的抑制作用。结论吲哚美辛-PEG-1500酯的合成不仅解决了IM C水溶性差的问题,而且也为其他同属于有机弱酸类且水溶性较差的药物解决相同或相似的问题提供了一个新的思路,具有较好的发展前景。     

1-吲哚基取代β-咔啉生物碱及其衍生物的合成和初步抗肿瘤活性

目的设计合成eudistomin U及其6位甲氧基/溴取代衍生物和5′位溴取代衍生物并测试其抗肿瘤活性。方法以吲哚-3-甲醛或5-溴-吲哚-3-甲醛和色胺或取代色胺为原料先缩合,再通过Pictet-Spengler反应环合得到四氢-β-咔啉,然后用DDQ脱氢芳构化得到目标化合物。结果合成了eudistomin U及其6位甲氧基/溴取代衍生物和5′位溴取代衍生物,利用核磁共振、质谱、高分辨质谱确认结构。结论合成了海洋生物碱eudistomin U及其一系列衍生物,初步体外抗肿瘤试验结果表明它们均具有一定的抗肿瘤活性。     

2-取代-3-氧代羊毛甾烷-24-酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列2-取代-3-氧代羊毛甾烷-24-酰胺类化合物,并考察其体外抗肿瘤活性。方法以羊毛甾醇为起始化合物,对其A环和侧链24位双键进行结构改造,经多步反应合成目标化合物。以阿霉素为阳性对照药,采用MTT法测试目标化合物对PC-3和As PC-1细胞的生长抑制活性。结果与结论设计并合成了18个羊毛甾醇衍生物,结构均经1H-NMR、MS、IR谱确证。药理试验结果表明,目标化合物的抗肿瘤活性较羊毛甾醇均有所提高,其中化合物9b、9g、9h、10d、10f、10g对PC-3细胞表现出显著的生长抑制活性,IC50值小于3μmol·L-1;化合物9d、9e、9f、10d对As PC-1细胞表现出显著的生长抑制活性,IC50值小于3μmol·L-1;化合物10d对PC-3和As PC-1细胞的生长抑制活性与阳性对照药阿霉素相当。初步构效关系研究表明,A环2位氰基取代优于碘代,侧链24位引入哌啶基哌啶、N-甲基哌嗪、3,5-二甲基哌啶活性较好。     

新型14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及构效关系研究

以生物合成得到的紫杉烷 sinenxan A为起始原料,合成一系列新的紫杉醇衍生物,以寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药,并进行构效关系研究。从半合成的紫杉烷中间体7出发,分别经5步和6步反应成功地合成了4位羟基和4位乙酸酯两类共8个新的14β 侧链紫杉醇衍生物,2位基团为苯甲酸酯、间氯苯甲酸酯、正戊酸酯和苯乙酸酯。将目标化合物连同已合成的2个14β-侧链紫杉醇衍生物进行了微管聚合试验和体外肿瘤细胞抑制试验。所有化合物在浓度为10μmol·L^-1时对微管无作用。在体外肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物显示边缘细胞毒活性。14β-侧链紫杉醇衍生物的构效关系与13α-侧链紫杉醇衍生物有所不同,2位脂肪酸酯与2位芳香酸酯活性相当,表明2位基团的改变对活性无明显影响。4位羟基衍生物的活性好于4位乙酸酯。     

2-取代苯基-5-(3′-吲哚基)-唑衍生物的合成及其抗氧化活性

目的合成5-(3′-吲哚基)-唑衍生物并研究其抗氧化活性。方法以色氨酸为原料,与取代的苯甲酸在DCC催化下脱水缩合得到酰胺,再通过DDQ苄位氧化和分子内环合生成5-(3′-吲哚基)-唑。用DPPH体外抗氧化模型测定化合物的抗氧化活性。结果合成了11个2-取代苯基-5-(3′-吲哚基)-唑衍生物,其中化合物21和22的活性比维生素E强约3～4倍;化合物29的活性与维生素E相近。结论合成的目标化合物中有3个化合物有较好的抗氧化活性,有可能开发成为良好的抗氧化剂。     

N-甲基-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计并合成结构新颖的N-甲基-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺衍生物,并对其抗肿瘤活性进行初步评价。方法通过分析索拉菲尼与B-Raf激酶的共结晶模型,在保留其药效团的基础上,设计了16个目标化合物,以吡啶甲酸为原料,经氯代、酯化、取代、还原、氨解及与取代的氨基甲酸苯酯反应制得9个目标化合物;经氯代、氨解、取代及与取代的氨基甲酸苯酯反应得到7个目标化合物;以索拉菲尼为阳性对照,采用MTT法,评价目标化合物对人肺癌细胞株H460、人结肠癌细胞株HT-29和人胃癌细胞株MKN-45增殖的抑制活性。结果与结论部分目标化合物显示出较好的抗肿瘤活性,活性优于或与索拉菲尼相当,其中化合物9b和12f的活性突出。初步构效关系研究表明,末端苯环上取代基的电性效应和取代位置对化合物的活性具有显著影响。     

Design, synthesis and evaluation of novel rhodanine-containing sorafenib analogs as potential antitumor agents

A series of rhodanine-containing sorafenib analogs was designed, synthesized and evaluated for their in-vitro antitumor activity against three cancer cell lines (A549, H460 and HT29). Pharmacological data indicated that some of the target compounds possessed marked antiproliferative activity superior to the reference drug sorafenib, especially the most promising compound 7r (with the IC(50) value of 0.8, 1.3 and 2.8 μM against A549, H460 and HT29 cell lines, respectively). The activity was found to strongly depend on the substitution pattern of the rhodanine motif at C-5″ position. Results suggested that this series of compounds could serve as the bases for the development of novel antitumor agents.     

Anticomplementary activity of oleanane-type triterpenes from the roots of Aceriphyllum rossii

To gain a better understanding of the anticomplement activity of triterpenoids, the complement activity of five unusual oleanane-type triterpenoids, bearing a carboxyl group at the C-29 position, were estimated against the classical pathway of a complementary system. The five triterpenoids were obtained from the roots of Aceriphyllum rossii (Saxifragaceae), and were determined to be aceriphyllic acids B-E (1-4) and K (5). Of the isolated compounds, compounds 1, 2 and 5 showed anticomplement activities, with IC(50) values of 328.4, 77.5 and 348.6 μM, respectively, whereas, compounds 3 and 4 were inactive. This showed that a carboxyl group at the C-23 position and an α-configuration of a hydroxyl group at the C-3 position in the olean-29-carboxylic acid triterpenoids seemed to play an important role in the anticomplement activity of human serum against erythrocytes.     

Design,synthesis, and biological evaluation of novel 4‐phenoxypyridine derivatives as potential antitumor agents

A series of novel 4‐phenoxypyridine derivatives containing the 4‐oxo‐1,4‐dihydropyridazine‐3‐carboxamide moiety were synthesized and evaluated for their in vitro cytotoxic activity against the A549 cancer cell line, and some compounds were further examined for their cytotoxic activity against the H460, BGC823, MKN45, and HT‐29 cancer cell lines. Most of the compounds exhibited moderate to significant cytotoxicity. The most promising compound 15b (with VEGFR2 inhibitory concentration [IC₅₀] value of 0.23 μM) showed remarkable cytotoxicity against A549, BGC‐823, MKN45, H460, and HT‐29 cells, with IC₅₀ values of 0.75, 1.68, 2.63, 5.08 and 7.22 μM, respectively. Their preliminary structure‐activity relationship studies indicate that electron‐withdrawing groups on the terminal phenyl rings are beneficial for improving the antitumor activity. Moreover, treatment of A549 cells with compound 15b resulted in cell cycle arrest in the G₀/G₁ phase in a dose‐dependent manner. Further apoptotic studies and acridine orange/ethidium bromide staining were also performed on A549 cells, which showed that compound 15b could induce apoptosis. Wound‐healing assay results indicated that compound 15b strongly inhibited A549 cell motility.     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

Synthesis, in vitro anticancer screening and radiosensitizing evaluation of some new 4-[3-(substituted)thioureido]-N-(quinoxalin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives

Sulfonamides and quinoxaline derivatives possess many types of biological activities and have been recently reported to show substantial antitumor activity. This paper reports the synthesis of novel thioureido sulfaquinoxaline derivatives. All the newly synthesized compounds were evaluated for their in vitro anticancer activity against a human liver cell line (HEPG2) and showed higher activity than the reference drug doxorubicin. 4-(3-(4-Ethylbenzoate) thioureido)-N-(quinoxalin-2-yl)benzenesulfonamide (9) (IC?? = 15.6 μmol L?1), N-(pyridin-2-yl)-4-(3-(4-(N-quinoxalin-2-yl-sulfamoyl)phenyl)thioureido)benzenesulfonamide (10) (IC?? = 26.8 μmol L?1) and N-(quinoxalin-2-yl)-4-(3-(4-(N-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenyl)thioureido)benzenesulfonamide (11) (IC?? = 24.4 μmol L?1) were the most potent compared to doxorubicin (IC?? = 71.8 μmol L?1). The most potent compounds 9, 10 and 11 were evaluated as radiosensitizing agents by subjecting the compounds to γ-irradiation (8 kGy).     

Pyrimido[4,5,6-kl]acridines. Synthesis, in vitro cytotoxicity and structure-activity relationships

In a previous report we described the synthesis and biological properties of a group of pyrimido[4,5,6-kl]acridines 2, related to the pyrazolo[4,5,6-kl]acridines 1, promising antitumor agents possessing a broad spectrum of activity. Since the substitution of the pyrazole ring of the pyrazoloacridine chromophore with a pyrimidinone leads to derivatives that retain in vitro cytotoxic activity, we decided to further investigate the pyrimido[4,5 6-kl]acridines. Modifications at the ring system level, leading to chromophores with different characteristics, changes of substituent groups in position 6, simultaneous alteration of the chromophore and the introduction of a second cationic side chain in position 1 afforded 29 new pyrimido[4,5,6-kl]acridines, which were tested in vitro against the human colon adenocarcinoma HT29 cell line. Interesting structure-activity relationships could be drawn. Some selected derivatives were screened for their cytotoxic activity on the National Cancer Institute cell panel (60 human tumor lines).     

3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的合成及其生物活性研究

目的 设计合成一系列3,4-二氢4-芳基香豆素类化合物,并评价其抗氧化、抗肿瘤活性.方法 以取代苯甲醛为原料,经缩合及Ponndorf反应制得目标化合物.采用DPPH法测定目标化合物的抗氧化活性;采用MTT法以胃癌细胞BGC-823为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价.结果 与结论合成了10个新的3,4-二氢...     

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(I)：环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架，然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j)。新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征，并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性。结果表明，所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性，其中目标化合物3d和3f的IC₅₀值达到微摩尔浓度数量级。这表明，氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的，而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值。     

2H-1-苯并吡喃衍生物的合成及其体外抗癌活性的初步评价

目的设计并合成2H-1-苯并吡喃衍生物化合库并对其体外抗癌活性进行评价。方法以2＇-羟基查耳酮为原料通过微波促进合成得到黄酮衍生物中间体，此中间体与POCl，反应得到4-氯-2H-色原烯-3-醛，通过微波辅助液相平行合成的方法，此醛与ROCONHNH2反应得到2H-1-苯并吡喃衍生物化合库。利用HL-60细胞系评价该化合物库的体外抗癌活性。结果与结论合成了含有32个化合物的2H-1-苯并吡喃衍生物库，体外活性评价表明。部分化合物对HL-60细胞的增殖有一定的抑制作用，其中。化合物9e在浓度为30μmol·L^-1的抑制率为70．8％。