DNA损伤应答靶向抑制剂对卵巢癌细胞的化疗增敏作用

目的 观察DNA损伤应答抑制剂及其联合常规化疗药物（顺铂等）在卵巢癌耐药细胞株OVCAR-8中的作用,研究其化疗致敏效应。方法 利用针对DNA损伤应答关键信号蛋白质的抑制剂,与顺铂等连用处理卵巢癌细胞,分析这些药物处理方式对卵巢癌细胞的杀伤能力。MTT法检测不同药物作用后OVCAR-8的增殖抑制情况;免疫荧光法检测OVCAR-8中磷酸化组蛋白2A变体（γH2AX）和p53结合蛋白1（53BP1）的表达,观察二者在DNA损伤位点的募集和形成灶点的能力。结果 毛细血管扩张共济失调突变蛋白（ATM）/ATM和Rad 3相关蛋白（ATR）抑制剂与顺铂联用能抑制损伤修复机制的活化,明显减弱OVCAR-8细胞的增殖活力（P<0.01）,促进其凋亡;在羟基脲和Wortmannin联合处理时,OVCAR-8细胞的ATR转导信号（如γH2AX）减弱,细胞生存率明显降低（P<0.05）;多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂与顺铂联合处理OVCAR-8细胞未发现明显的增敏作用（P>0.05）。结论 适当的DNA损伤应答抑制剂有潜力提高常规化疗药物的抗肿瘤效果,以达到快速清除肿瘤细胞和防止产生耐药性的效果。     

放射治疗及放射治疗增敏研究进展

放射治疗在肿瘤治疗中发挥着重要作用。放射治疗增敏研究是目前放射生物学领域的热点问题。目前,结合DNA损伤应答机制的肿瘤放射敏感性研究多集中在DNA损伤修复、细胞周期阻滞和细胞凋亡三个方面,本文就DNA损伤应答机制和放射治疗增敏之间的相关性及研究进展做一述评。我们认为,这方面的深入研究将会有力地推进放射医学的发展,进而更好地造福于患者。     

宫颈癌放射增敏治疗的研究新进展

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,发展中国家的发病率和病死率远远高于发达国家,在我国偏远地区及农村仍存在大量中晚期宫颈癌患者。对于早期宫颈癌可采用手术或联合放疗的方法,但晚期宫颈癌主要采用单独放疗或放疗合并化疗。近几十年来,虽放疗方法多种多样,但部分患者接受根治性放疗之后仍有转移及复发。因此,如何提高宫颈肿瘤组织对放射线的敏感性是近年来研究的热点问题之一。     

ATM在肿瘤放射增敏治疗中的研究进展

共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,AT)是一种罕见的常染色体隐性基因紊乱遗传病,其特点有:(1)对射线及其类似物的杀伤作用异常敏感,易发生细胞凋亡;(2)易患恶性肿瘤,主要以白血病和淋巴瘤、乳腺癌为多见;(3)端粒缩短、基因组、染色体不稳定性.现就ATM与肿瘤发生及放射增敏现状综述如下.     

DNA损伤修复基因甲基化与肿瘤关系的研究进展

机体细胞内DNA会受到多种因素的影响,导致其化学结构或编码特性的改变,如电离辐射、化学物质、异常代谢产物等都会导致DNA损伤,这种损伤若不能及时得到修复,就会影响机体正常活动,进而诱发一系列遗传疾病的产生。正常机体具有完善的DNA损伤修复机制,修复由各种原因导致的DNA损伤,其主要机制有两种：一种是损伤恢复（ reversal of damage）,即损伤直接被移除,使碱基恢复为原来状态;另一种是切除修复（ excision re-pair）,是指切除损伤 DNA 后,再合成一段新的DNA来替代损伤DNA,切除修复包括核苷酸切除修复（ nucleotide excision repair,NER）、碱基切除修复（ base excision repair,BER）、同源重组修复（ ho-mo logous recombination,HR）和错配修复（ mismatch repair,MMR）等多条途径,它们共同构成维持遗传信息稳定的保护机制,以保证遗传物质的稳定性［1］。     

DNA损伤和修复在肝癌中的研究进展

人体细胞中DNA损伤后会引起细胞一系列反应,主要包括损伤信号的传导、损伤与修复、诱导细胞死亡等.肝癌的发生正是由于这些诱因同时作用于损伤修复系统的某个环节,使DNA损伤不能修复或不能正确修复,从而使肝细胞发生恶性转化,最后导致肝癌的发生.因此,损伤DNA的累积则成为肝癌发生的重要分子机制,对其深入研究将会为肝癌的治疗奠定基础.该文通过查阅相关文献,综述近年来DNA损伤和修复在肝癌中的研究进展.     

ABT737通过延迟宫颈癌细胞放射后DNA损伤修复及诱导凋亡而增敏放疗

【目的】 探讨类似BH-3的小分子物质ABT737诱导增敏放疗的作用及其分子机制?【方法】噻唑蓝法(MTT)检测不同浓度ABT737对HeLa细胞的生长抑制作用;细胞克隆形成实验检测ABT737联合放疗对放疗的增敏作用;免疫荧光法检测γ-H2AX观察DNA损伤修复情况;流式细胞术检测细胞凋亡;免疫印迹法检测Caspase-3?PARP的表达观察凋亡?【结果】与对照组相比,ABT737能显著抑制宫颈癌HeLa细胞的增殖(P < 0.05),并呈浓度依赖性,其IC50为15.7 μmol/L?体外培养克隆形成实验结果显示放疗+ABT737不同用药时间组的DEF值均大于1,放疗+8 μmol/L ABT737持续用药组为1.88,放疗+12 μmol/L ABT737用药72 h组为1.13,细胞存活分数(SF值)持续用药组为0.84,用药72 h组SF值为0.82;免疫荧光结果显示ABT737联合放疗处理HeLa细胞1 h后,放射线导致的γ-H2AX聚焦点数量及有γ-H2AX聚焦点生成的细胞数量均明显增加,上述处理24 h后,单纯放疗组γ-H2AX焦点消失,而联用ABT737处理组仍可观察到γ-H2AX焦点聚集?流式细胞术结果显示,单纯放疗组早期凋亡率(Annexin V+,PI-)为23.3%,ABT737联合放疗可以明显提高放射线诱导的细胞凋亡,早期凋亡率最高达50.3%?免疫印迹结果显示10 ?滋mol/L ABT737与2 Gy放射联合作用于Hela细胞后,凋亡蛋白cleaved Caspase-3与cleaved PARP的表达较单纯放疗组增加?【结论】 ABT737对宫颈癌Hela细胞具有放疗增敏作用,其机制与ABT737可延迟宫颈癌细胞放疗后DNA损伤修复及诱导凋亡有关?     

放射增敏治疗晚期肿瘤初探

我们采用放射增敏新方法(Radiosensitizing method)。把10例经病理和(或)细胞学证实的不同晚期肿瘤病人随机分为两组:放敏组(放疗+敏化剂)和单纯放疗组。结果前者有效率为100％,后者为40％,差别显著(P<0.05)。我们还就放射增敏之机理进行了探讨。     

吉西他滨对放射相关DNA损伤修复的影响

目的研究吉西他滨（GEM）在体外对胰腺癌细胞的放疗增敏作用及机制。方法体外培养胰腺癌Pancl细胞株,将其分为空白对照组、单纯照射组、吉西他滨组及吉西他滨联合放疗组（联合放疗组）。采用源皮距（SSD）为100cm,剂量2、4和6Gy的4MV—X线进行细胞照射;运用MTT实验方法选出细胞生长抑制率≤10％的药物浓度（IC10）,即GEM的最佳实验浓度;克隆形成实验观察空白对照组、GEM组、单纯放疗组及联合放疗组胰腺癌细胞Pancl体外增殖情况。流式细胞仪分析上述各组细胞的细胞周期和凋亡改变。免疫印迹法分别检测空白对照组、GEM组、单纯放疗组及联合放疗组DNA损伤以及损伤修复指标ν-H2AX、Rad51、Ku80及p-ATM蛋白的表达。结果GEM在体外具有放射增敏作用。MTT结果显示,GEM在0．04～0．06μmol／L之间为最佳实验浓度。射线照射后,GEM能显著降低胰腺癌细胞的克隆形成能力,即增殖能力。凋亡结果显示,与GEM组及单独放疗组比较,联合放疗组Pancl细胞的凋亡数明显增加,其凋亡率差异有统计学意义（P＜0．05）;细胞周期检测结果表明,GEM作用于胰腺癌细胞后,S期细胞水平明显升高。胰腺癌细胞DNA损伤指标ν-H2AX蛋白表达水平在GEM组,单纯放疗组及联合放疗组均增加,联合放疗组较GEM组有进一步升高。与空白对照组、单纯照射组、GEM组比较,联合放疗纽胰腺癌细胞中DNA损伤修复指标Rad51、Ku80及p-ATM蛋白的表达均降低。结论GEM对胰腺癌放射治疗有增敏作用。其机制涉及诱导细胞凋亡,改变Pancl细胞生长周期,并通过抑制射线照射后胰腺癌细胞DNA损伤修复,间接对胰腺癌的放疗起增敏作用。     

非小细胞肺癌放射增敏靶点的研究进展

非小细胞肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,病死率明显高于其他肿瘤。放射治疗是非小细胞肺癌主要的治疗手段,但总体预后较差。放射治疗过程中出现的放射抗性是影响非小细胞肺癌治疗效果的主要原因,容易引起肿瘤局部复发和远处转移。寻找增加放射敏感度的有效靶点是改善放疗效果的关键,本文对近年来关于非小细胞肺癌放射增敏靶点的研究进展做一综述。     

肿瘤放射敏感性的研究进展

恶性肿瘤是一种多发病,常见病,严重威胁着人类的生命健康。在手术、放疗、化疗这三种主要治疗手段中,放疗因其适应证宽、疗效较好而有着不可置疑的重要地位。然而在治疗过程中,依然存在着辐射抵抗和辐射耐受现象,大大降低了放射治疗的疗效。因此提高肿瘤的放疗敏感性已成为目前研究的重点和热点。本文就近年国内外学者对提高肿瘤放疗敏感性问题的研究进展做一述评。     

肿瘤放疗增敏研究进展

<正>研究表明,人体实体肿瘤大多存在乏氧区域(根据目前氧电极法测定肿瘤组织中O2分压中位数≤10 mm Hg为乏氧)。这一区域的肿瘤细胞抵抗电离辐射的能力是含氧量正常的肿瘤细胞的2~3倍,其主要原因是减少了氧自由基对DNA增殖的损伤[1]。实体瘤乏氧是放疗失败的主要原因,克服乏氧所导致的放疗抵抗是提高肿瘤治疗效果的一个重要途径[1]。放疗增敏剂是肿瘤放射治疗的一个重要研究课题,它能提高肿瘤细     

细胞对DNA损伤反应的研究进展

DNA在细胞内外各种因素的作用下可不断出现损伤（damage）。DNA分子中任何非生理性的改变都可看作是DNA的损伤。DNA的损伤有自发发生的,如：DNA复制错误,修复合成时发生的错配,险基自发脱氨基、脱瞟吟或脱呼徒作用等造成的DNA损伤;有环境因素造成的,如：致癌物、电离辐射、紫外线、癌病毒等对DNA造成的损伤”’。细胞对DNA损伤的反应有两种：修复（re－pair）或调亡（apoptosls）。1细胞对DNA损伤的修复：DNA损伤有望修复时,细胞启动修复系统修复损伤DNA。首先细胞经一系列调节机制抑制细胞周期（cellcycle）,抑制DNA…     

BRCA1是DNA损伤中细胞应答的一个重要角色

大约一半的家族性乳腺癌病例和大部分家族性卵巢癌患者与BRCA1基因的变异有关。在生殖细胞系中,突变的BRCA1等位基因的遗传在乳腺或卵巢体细胞内的次等位基因灭活之前发生。正常功能的BRCA1研究显示它可以编码一种在DNA损害的细胞应答中起重要作用的蛋白质。近年来,Jong-Soo Lee及其同事报道了BRCA1的磷酸化(被认为是DNA     

DNA损伤与肿瘤抗免疫抑制治疗研究进展

DNA损伤修复缺陷一方面会导致肿瘤好发,另一方面也增加了肿瘤细胞基因组的不稳定,导致肿瘤异质性和多态性,从而有可能激活抗肿瘤的免疫反应。DNA损伤引起的细胞组织反应也会导致抗肿瘤免疫,因此,可以通过对免疫反应机制的研究,结合DNA损伤修复机制和肿瘤免疫抑制机制,探索提高疗效和预后的策略应用于肿瘤治疗。本研究综述DNA损伤修复反应与肿瘤免疫治疗的关系。     

NF-κB靶向放疗增敏作用及其机制研究进展

放射治疗是恶性肿瘤治疗的重要手段之一,它通过电离辐射导致DNA损伤,杀死肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。然而,电离辐射同时也激活了其他抗凋亡的转录因子。其中核转录因子κB(NF-κB)的激活被认为是保护细胞、阻碍细胞凋亡的关键因素。文章从转录因子NF-KB及其家族的发现、组成、功能,在电离辐射的作用下,NF-κB信号通路激活的机制,NF-κB信号通路抑制剂用于放疗增敏的作用等研究进展进行综述。     

中药放疗增敏剂的研究进展

放射治疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，但由于肿瘤不同的生物特性及个体差异，肿瘤放射敏感性差异很大，故临床疗效令人不满意。从20世纪60年代始，高效低毒的放疗增敏剂成为研究热点，现代医学进行许多有意义研究，或因其疗效不佳，或因其毒性较大限制了其广泛使用，目前尚无广泛应用的放射增敏西药。中药因其不仅对放疗起增敏效果，还可以减轻放疗引起的毒副反应，受到各国学者的高度重视，现将放疗增敏的中药临床及机制研究综述如下。     

DNA损伤修复基因在鼻咽癌中的研究进展

鼻咽癌(nasopharyngeall carcinoma,NPC)是发生在鼻咽腔后方及咽部上方部位的恶性肿瘤.全世界的鼻咽癌病例约80%在中国,为我国常见且恶性程度较高的肿瘤之一,南方发病率高于北方,以广东、广西、福建、湖南等省份发病率最高,可达到30/10万～50/10万.