光磁双模态探针钆-[4,7-双-羧甲基-10-(2-荧光素硫脲乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-乙酸络合物合成方法的改进

目的:改进光磁双模态分子探针钆-[4,7-双-羧甲基-10-(2-荧光素硫脲乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-乙酸络合物(Gd-DO3A-EA-FITC)的合成及纯化方法。方法:1,4,7,10-四氮杂环十二烷(DOTA)经过取代反应、水解反应、偶联反应、与金属络合反应,合成Gd-DO3A-EA-FITC。结果:改进了Gd-DO3A-EA-FITC的合成路线,分别通过取代反应、水解反应、偶联反应、络合反应得到了光磁双模态分子探针,该反应总收率为34.6%,与原路线(18.0%)相比,总收率增加,各化合物通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结果正确。改进后的路线避免了取代反应不易控制的缺点,且在纯化分离方面,将载样量少、成本高的制备型高效液相色谱纯化改进为载样量多、简便易操作的柱色谱。结论:改进后的路线改善了反应条件的可控性,并且使化合物纯化分离过程变得更加简易,同时使总收率明显提升。光磁双模态探针可同时将活体磁共振成像与离体光学成像相结合,实现光磁双重同步检测,使二者的检测结果相互验证。可将光磁双模态分子探针应用于脑结构及其功能相关研究,并且经静脉途径给药后可以对脑肿瘤进行研究,因此在脑肿瘤和脑血管相关疾病的药物治疗中能够发挥重要的作用。     

光磁双模态分子探针Gd-DO3A-EA-FITC在脑组织间隙成像分析中的应用

目的：研究光磁双模态分子探针Gd-DO3A-ethylthiourea-fluorescein isothiocyanate（Gd-DO3A-EA-FITC）在脑组织间隙（interstitial space, ISS）成像分析中的应用价值。方法：24只SD雄性大鼠随机分为磁示踪组(6只)、荧光示踪组(6只)和光磁示踪组(12只),光磁示踪组随机分为磁示踪亚组(6只)和荧光示踪亚组(6只)。分别在大鼠尾状核区注入磁示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid, Gd-DTPA)、光示踪剂异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate, FITC)和光磁双模态分子探针Gd-DO3A-EA-FITC,应用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检测示踪剂在脑ISS中的扩散和分布,利用自主研发的脑ISS图像处理系统测量Gd-DO3A-EA-FITC和Gd-DTPA在脑ISS内的扩散系数、清除率、体积分数和半衰期等扩散参数。注射示踪剂2 h后,利用激光扫描共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscope, LSCM)对离体脑切片进行荧光信号的采集,并对比分析斜矢状位切片中示踪剂扩散分布的最大面积。结果：Gd-DTPA和Gd-DO3A-EA-FITC在鼠脑内的平均扩散系数分别为(3.31±0.11)×10-4 mm2/s和(3.37±0.15)×10-4 mm2/s (t=0.942,P=0.360),清除率分别为(3.04±0.37) mmol/L和(2.90±0.51) mmol/L (t=0.640,P=0.531),体积分数分别为17.18%±0.14%和17.31%±0.15% (t=1.961,P=0.068),半衰期分别为(86.58±3.31) min和(84.61±2.38) min (t=1.412,P=0.177),扩散分布最大面积分别为(22.71±1.00) mm2和(23.25±0.68) mm2 (t=1.100,P=0.297),两者的各项扩散参数差异均无统计学意义。FITC和Gd-DO3A-EA-FITC在鼠脑内扩散分布最大面积分别为(22.10±1.29) mm2和(22.61±1.16) mm2 (t=0.713,P=0.492),两者差异无统计学意义,Gd-DO3A-EA-FITC的扩散面积略大于FITC。结论：Gd-DO3A-EA-FITC与传统的Gd-DTPA的成像结果相同,可用于ISS的测量。     

N-［4-（2，4-二氨基吡啶并［3，2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法改进

目的：改进抗叶酸类药物关键中间体N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法：6-乙酰氧基甲基-2,4, 二氧代吡啶并［3,2-d］嘧啶（1）经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯（5）。结果：改进了N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成路线,该合成路线共4步反应,分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应, 4步反应总收率为36.7%,化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定,改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论：新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性,增加了化合物的衍生化范围,对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酰4-取代哌嗪类化合物的合成及对小鼠记忆力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酰4-取代哌嗪,探讨其对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶为原料,经Whol-Ziegler反应、Williamson反应及氨解反应得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酰4-取代哌嗪,采用水迷宫法观察所合成的化合物对小鼠记忆力的影响.[结果]2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酰-取代哌嗪具有促进小鼠记忆力的作用.     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(芳氨基)乙酯类化合物的合成及对小鼠记忆能力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(芳氨基)乙酯类化合物,并探讨其对小鼠记忆能力的影响.[方法]以2-乙基吡啶为原料,经过Whol-Ziegler反应、Williamson反应及酯交换反应得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(芳氨基)乙酯(5a～5e),并采用水迷宫法检测其中的化合物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(苯氨基)乙酯(5a)对小鼠记忆能力的影响.[结果]成功合成化合物5a～5e;大、小剂量5a组小鼠错误次数较乙醇对照组明显减少.[结论]化合物5a具有促进小鼠记忆能力的作用.     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯的合成及其对小鼠记忆力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯及其衍生物,并探讨其对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶为原料,经过Whol-Ziegler反应、Wiliamson反应及酯化反应等得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯(3~6);采用水迷宫法检测2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-二甲氨基乙酯盐酸盐对小鼠记忆力的影响.[结果]大、小剂量2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-甲氨基乙酯盐酸盐组小鼠错误次数及到达时间与乙醇对照组比较明显减少,相比较有显著性差异.[结论]2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-甲氨基乙酯盐酸盐具有促进小鼠记忆力的作用.     

1（2）-N-乙腈基取代苯并三氮唑合成条件的研究

目的探索合成目标产物1-N和2-N乙腈基取代苯并三氮唑的合成工艺条件。方法以苯并三氮唑和氯乙腈为原料,在不同反应体系（三乙胺/DMF、KF/DMF、无水碳酸钾/乙酸乙酯）、不同温度条件下合成了[2-（1-H-苯并三氮唑-1-基）乙腈]（I）和[2-（2-H-苯并三氮唑-2-基）乙腈]（II）,并采用红外吸收光谱,核磁共振谱、质谱进行结构表征。结果苯并三氮唑和氯乙腈在缚酸剂作用下合成[2-（1-H-苯并三氮唑-1-基）乙腈]和[2-（2-H-苯并三氮唑-2-基）乙腈],选择的缚酸剂不同,产物的得率也不同。相同温度下反应总产率顺序为：无水碳酸钾/乙酸乙酯〉KF/DMF〉三乙胺/DMF。结论以无水碳酸钾为缚酸剂,乙酸乙酯为溶剂,在回流状态下,反应得到标的物总产率最高,产率88.51%。     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-取代乙酯类化合物的合成及其对小鼠记忆力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-取代乙酯类化合物,探讨其对小鼠记忆力的影响.[方法]以2-乙基吡啶为原料,经过Whol-Ziegler反应及Williamson反应及酯化反应,得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-取代乙酯(5~7).采用水迷宫法检测对小鼠记忆力的影响.[结果]成功地合成化合物5~7,而2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-(1-吗啉)乙酯(5)具有提高小鼠记忆力的作用.     

1-(1H-1, 2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的研究具有正丁基和三氮唑侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法设计合成了16个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物,其结构都经过1HNMR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果初步的体外抗真菌测试结果表明,所合成的化合物都有一定的抗真菌活性,其中化合物7b、7d、7 e和7 i对除薰烟曲霉菌外7种菌株的抑菌活性优于对照药氟康唑,与伊曲康唑相当。结论引入正丁基和三氮唑侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯的合成及对小鼠学习记忆能力的影响

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯(4a～4i),并探讨其对小鼠学习记忆能力的影响.[方法]由2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯(3)与醇类在二丁基氧化锡催化下反应得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸酯(4a～4i).采用通道式水迷宫法和避暗法测定化合物4h,4i对小鼠学习记忆能力的影响,并检测化合物4h,4i对乙醇模型小鼠脑组织中丙二醛含量及超氧化物歧化酶活性的影响.[结果]4h,4i大、小剂量组小鼠的记忆再现成绩明显高于模型对照组.[结论]4h,4i明显对抗东莨菪碱所致记忆获得障碍;对于氯霉素引起的记忆巩固不良及乙醇引起的记忆再现障碍均有拮抗作用.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有环丙基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性.方法:设计台成了10个三唑醇类新化合物,其结构通过1HNMR、MS和元素分析验证,选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,部分化合物对白念珠菌的MIC80值<0.125μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上.结论:引入环丙基和烷基侧链的目标化合物都具有抗真菌活性,随着烷基侧链增长,目标化合物的活性降低.