青霉烯类抗生素呋罗培南的合成

呋罗培南是日本三和友公司于1997年开发上市的广谱抗生素药物。该药是一种非典型β-内酰胺青霉烯,具有很强的抗菌活性,特别对金葡萄,耐青霉索的肺炎球菌,粪链球菌等革兰氏阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有头孢菌素,抗革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似,对各种β-内酰胺酶稳定。     

碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展的一类全新结构的β-内酰胺,具有较强的抗菌活性,很广的抗菌谱,并对β-内酰胺类酶稳定,十分引人瞩目。本文就其发展,构效关系及主要品种进行了论述。     

碳青霉烯类抗生素研究的进展

碳青霉烯(Carbapenem)类抗生素是七十年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺类抗生素。因抗菌谱广,抗菌活性强,并对β-内酰胺酶稳定。十分引人注目。其结构特点是,青霉烷母核1位的硫被碳取代,而且在2位具有双键。此种结构复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用;     

碳青霉烯类抗生素发展前景

碳青霉烯类(Carbapenem)抗生素是七十年代初发展的一类全新结构的β—内酰胺类抗生素,即结构上与青霉素比,在噻唑环C—1位置上以碳原子取代硫原子,并在C_2—C_3间有一不饱和键。由于C_2和C_6位上侧链的不同,可分为最早发现的橄榄酸族和硫霉素族(Thienamycin),及随后发现的PS—5族,Carptimycin族,asperenamycin族和OA—6129族等多种碳青霉烯类化合物。但是只有硫霉素,由于其极广的抗菌谱和极强的抗菌活性,而成为用于临床的唯一的碳青霉烯类。其结构特征是C—6位有一个一定构型的羟乙基(即8R),C—2位有取代的反式β—内酰胺。其特点是:     

碳青霉烯类抗生素的药理和临床研究进展

自80年代亚胺培南(Imipenem)问世以来,由于抗菌谱甚广,抗菌作用强,对G^ 、G^-菌和厌氧菌以及多重耐药菌或产生β-内酰胺酶各种细菌均有良好抗菌活性,临床上广泛用于各种严重细菌感染性疾病。成为90年代最重要抗感染药物之一。也是临床评价最高的品种。10多年来碳青酶烯类抗生素的研究和开发,成为国际上重要方向,     

碳青霉烯类抗生素的药理学特性与研究进展

碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生索，问世于20世纪80年代。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。     

维生素C降低大蒜素联合美罗培南对耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌的杀菌作用

目的 体外探讨维生素C对大蒜素与美罗培南联合对碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用的影响.方法 采用EDTA-Na2纸片复合法和改良三维实验对6株多耐药鲍曼不动杆菌产生碳青霉烯酶进行鉴定.采用MH肉汤法,确定大蒜素、美罗培南的最小抑菌浓度(MIC)值,计算两药联用的联合抑菌分数(FIC).应用微孔板生物检测法检测不同浓度大蒜素、美罗培南及大蒜素+美罗培南、大蒜素+维生素C(0.25 g/L)的抑菌率.检测大蒜素(32、64、128 mg/L)、大蒜素(128 mg/L)+维生素C(0.25 g/L)作用后细菌谷胱甘肽、抗超氧阴离子自由基和总巯基的变化.结果 6株多耐药鲍曼不动杆菌均产生碳青霉烯酶.大蒜素对6株耐碳青霉烯抗生素鲍曼不动杆菌的MIC值均为512 mg/L、美罗培南为128 mg/L、大蒜素+美罗培南两种药物联用FIC值为0.25.不同浓度大蒜素+美罗培南联用比同浓度的两种药物单独使用时抑菌率明显提高.0.25 g/L维生素C与不同浓度大蒜素联用时的抑菌率较单独使用同浓度的大蒜素显著下降(均P＜0.05).各浓度大蒜素(32、64、128 mg/L)细菌谷胱甘肽、抗超氧阴离子自由基、总巯基水平均低于对照组(均P＜0.05),不同浓度的大蒜素作用后,细菌谷胱甘肽、抗超氧阴离子自由基、总巯基水平也随其浓度的升高而逐渐降低(均P＜0.05);128 mg/L大蒜素作用后谷胱甘肽、抗超氧阴离子自由基、总巯基的含量分别为(4.52±0.71) mgGSH/gport、(115.21±4.24) U/L、(0.11±0.04) mmol/gprot,均低于128 mg/L大蒜素+0.25 g/L维生素C组的(5.64±0.40) mgGSH/gport、(145.84±2.30)U/L、(0.18±0.03) mmol/gprot(均P＜0.05).结论 大蒜素和美罗培南联用可显著提高对耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌抑菌杀菌作用.维生素C则可减低大蒜素通过氧化应激对耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌产生的抑制、杀伤作用.     

鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药分析及基因型研究

目的分析20株鲍曼不动杆菌对耐碳青霉烯类抗生素的耐药性及对碳青霉烯酶基因的研究。方法用API鉴定条进行细菌鉴定及K-B法进行药敏试验,用碳青霉烯酶4种基因的特异性引物进行聚合酶链反应（PCR）扩增和基因型的测序分析,并通过网上Genbank进行比对以确定编码酶基因的类型。结果 20株鲍曼不动杆菌对左旋氧氟沙星、丁胺卡那霉素、多粘菌素B的耐药率分别为50%、25%、4%。其它抗生素的耐药率均在90%以上。携带D类碳青霉烯酶OXA-23基因有17株（85%）,携带OXA-51基因有15株（75%）,OXA-24、OXA-58基因引物PCR扩增为阴性,随机各抽取3株OXA-23基因阳性株进行测序后通过在网上Genbank比对发现与OXA-23标准株99%同源,OXA-51基因阳性株与OXA-51标准株98%同源。结论本院耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌对多粘菌素B的耐药率最低,其次是丁胺卡那霉素,以携带OXA-23型碳青霉烯酶基因为主,应引起临床高度重视,防止在院内广泛传播。     

噬菌体治疗实验性小鼠耐亚胺培南铜绿假单胞菌感染的研究

目的探讨噬菌体治疗耐药性铜绿假单胞菌感染的疗效.方法以BALB/c小鼠为实验动物,建立耐药性铜绿假单胞菌全身感染模型,应用体外试验所筛选的宽噬噬菌体进行治疗.结果噬菌体在感染复数（multiple of infection,MOI）≥0.01时能有效杀灭铜绿假单胞菌,显著提高小鼠生存率.延迟治疗3 h仍有40%的生存率.结论通过对小鼠生存率、噬菌体在体内分布及机体对噬菌体的免疫反应等指标的观察分析,噬菌体制剂简捷高效,对机体正常组织无毒副作用,从而为临床治疗全身或局部铜绿假单胞菌感染提供了新途径.     

1-β甲基碳青霉烯类抗生素的合成及构效关系研究

碳青霉烯类抗生素是70年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺。因其抗菌谱广,抗菌活 性强,并对β-内酰胺酶稳定,因而十分引人瞩目。特别是,1-β甲基取代的碳青霉烯,如美洛培南、百阿培南,不仅增强了其化学稳定性、抗菌活性,并对人体的肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定,从而引起了对1-β甲基碳青霉烯广泛深入地研究。 Merck实验室于1984年首次合成了1-β甲基碳青霉烯L-646491,以C-1位成功地引入了β-甲基,从此,有关1-β甲基碳青霉烯全合成的报道不断涌现。     

对亚胺培南耐药粘质沙雷菌中质粒介导KPC-2型碳青霉烯酶的研究分析

目的研究粘质沙雷菌对亚胺培南耐药的分子机制。方法临床分离到1株亚胺培南耐药的粘质沙雷菌[最小抑菌浓度（MIC）为64μg／m1]。将粘质沙雷菌和大肠杆菌进行接合试验，采用琼脂稀释法检测粘质沙雷菌和接合前后大肠杆菌对药物的MIC；提取粘质沙雷菌和接合后大肠杆菌的酶粗提液进行等电聚焦电泳和三维试验；特异性PCR扩增和DNA序列分析确认引起粘质沙雷菌对亚胺培南耐药的β-内酰胺酶的基因型。结果除碳青霉烯类抗生素外，粘质沙雷菌还对青霉素类、头孢菌素类和单酰胺类等抗生素耐药，对喹诺酮类和氨基糖甙类抗生素敏感；接合试验可使大肠杆菌获得与粘质沙雷菌相似的耐药谱；等电聚焦电泳显示粘质沙雷菌中存在等电点（P1）分别为6．5和6．7的两种β内酰胺酶，接合后的大肠杆菌存在PI为6．7的β-内酰胺酶；特异性PCR扩增和DNA序列分析证实PI为6．7的β-内酰胺酶为碳青霉烯酶KPC-2，其核苷酸及氨基酸序列已递交到GenBank，PI为6．5的酶有待进一步研究；在三维试验中，克拉维酸、乙二胺四乙酸（EDTA）和氯唑西林均不能抑制KPG2酶对亚胺培南的水解活性。结论首次在粘质沙雷菌中发现碳青霉烯酶KPG2，该酶是引起粘质沙雷菌对亚胺培南耐药的主要原因。     

当今优秀的β-内酰胺类抗生素—美洛培南

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺,其化学结构特点是青霉烯母核1位的硫被碳取代,在2位具双键,这种结构类型复合了青霉素五元环和头孢菌素共轭双键活化β-内酰胺的作用,使碳青霉烯具有极强的抗菌活性,很广的抗菌谱,并对β-内酰胺酶稳定,因而十分引人瞩目。 第一个天然碳青霉烯-硫霉素(Thienamycin),其衍生物亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南(Pa-nipenem),都已应用于临床,是当前治疗重症感染包括多重耐药菌感染的首选药物。但其缺点是在体内易被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)降解失活,都必须与肾肽酶抑制剂(Cilastatin)或阴离子转运抑制剂(Betaminpron)合用才有效。当在碳青霉烯的1-β位引入甲基时,既增强了化学稳定性及对DHP-Ⅰ酶的稳定性,同时又保留了高的抗菌活性。美洛培南(Meropenem)是第一个应用于临床     

肾移植术后感染碳青霉烯酶耐药肺炎克雷伯菌的研究

感染是肾移植患者术后最普遍的并发症和导致其死亡的最大元凶,它主要包括细菌感染、真菌感染和病毒感染.目前,细菌感染在肾移植术后感染中占比57.8％～90.5％,而细菌感染又分为革兰阳性菌和革兰阴性菌感染.在革兰阴性菌感染中,肾移植术后感染碳青霉烯酶耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)高达26％,且有研究证实其病死率和移植物的损失...     

对碳青霉烯类抗生素敏感性下降的肠杆菌科细菌耐药机制的研究及流行病学调查

目的 对临床分离的碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌进行耐药机制研究及流行病学调查.方法 收集2010年1月至2010年8月,对碳青霉烯类抗生素敏感性下降的肠杆菌科细菌18株,全自动微生物鉴定仪检测细菌对常见抗生素最低抑菌浓度(MIC),纸片法检测细菌产超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶、碳青霉烯酶的情况,并用PCR扩增、DNA测序确定所产碳青霉烯酶基因型.脉冲场凝胶电泳对耐药菌进行同源性分析.结果 8株耐药菌全部检出ESBLs酶、AmpC酶,17株检出KPC-2酶,3株EDTA纸片法阳性提示产其他金属碳青霉烯酶,其中两株合并产KPC-2.脉冲场凝胶电泳结果显示15株肺炎克雷伯菌分为6种带型.结论 KPC-2碳青霉烯酶是造成肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素敏感性下降的主要原因,并在我院局部短暂流行,携带KPC-2基因的临床菌株同时携带多种耐药基因.     

铜绿假单胞菌的oprD基因突变及表达对碳青霉烯类抗生素耐药的作用

随着碳青霉烯类抗生素的滥用及多重耐药菌的增加,碳青霉烯类抗生素耐药的铜绿假单胞菌(CRPA)的耐药机制呈现出了多样化.我国CRPA的耐药机制主要以oprD基因突变及缺失和产金属酶为主.     

血流感染碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的耐药特征及机制研究

目的 探讨无菌血标本分离碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)的耐药机制及分子分型.方法 测定32株CRKP最低抑菌浓度(MIC),mCIM和eCIM法检测碳青霉烯酶;PCR法检测耐药基因;多位点序列分型(MLST)进行分子分型;RT-PCR检测膜孔蛋白OMPK35/36基因相对表达情况.结果 药敏试验显示32株CRKP...     

亚胺培南在呼吸系统感染病人体内的药物动力学

亚胺培南(Imipenem,Imi)是一个碳青霉烯类广谱抗生素,为了探讨该药品在我国呼吸系统感染病人体内的药物动力学特性,我们进行了此项研究。1 给药方法 8例呼吸系统感染病人静脉滴注泰宁1000mg(含亚胺培南500mg和西司他丁钠500mg,溶于100ml生理盐水中),30min滴毕。于滴注结束后即刻(0)、O.25、0.5、1.0、1.5、2.5、3.5、5.5h自静脉采血3ml;分离血浆标本;准确吸取血浆1ml加入稳定剂1ml,混匀,置-18℃低温冰箱中冷藏,测定前取出解冻。     

国外碳青霉烯类抗菌药物研究新进展

70年代末期 ,在寻找抗细菌 β 内酰胺酶活性化合物时 ,发现了新型 β 内酰胺类抗生素———碳青霉烯(carbapenems)类抗生素。本文就国外有关新的碳青霉烯类抗生素以及目前还未临床应用的与碳青霉烯结构相关的三环内酰胺类抗生素临床研究新进展作一介绍。1　甲基碳青霉烯类1 .1　比阿培南 (Biapenem)　 比阿培南是由日本Led erde公司开发的新型碳青霉烯类抗生素 ,对DHP 1稳定 ,对G+、G 和厌养菌具有广谱和强效的抗菌活性。体外抗菌活性研究结果表明 ,它对肠杆菌科的多数菌株和假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南更强 ,对厌氧菌与亚胺培南相似 ,…     

耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染相关因素分析

目的:探讨耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染的相关风险因素,为预防和减少耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染提供参考。方法:对我院数据库中2016年1月到2017年12月期间耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌医院感染情况进行回顾性分析,采用单因素分析来判断耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(Carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa,CRPA)医院感染危险因素,采用多因素Logistic回归分析来判断CRPA医院感染危险因素与病例死亡的相关性。结果:(1)经统计发现,患者的年龄、分离出PA前入住ICU3 d、气管切开或插管、留置导尿管、引流管、深静脉置管、血红蛋白计数、使用碳青霉烯天数、使用碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、糖肽类、抗真菌药、氟喹诺酮类、联用2种以上抗菌药物、合并其他病原菌感染是影响患者CRPA感染的主要风险因素(P0.05);(2)随访6个月内,CRPA组共死亡9例,死亡率为11.39%,CSPA组共死亡11例,死亡率为3.41%,经多因素Logistic回归分析,死亡率[OR=4.981,95%CI(2.092,13.141),P=0.001]与CRPA医院感染之间存在相关性。结论:该院研究期间内CRPA的检出率较高,在今后的工作中应进一步规范抗菌药物的使用与管理,以减少或克服细菌耐药性的播散和流行。     

青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂的药效学特点及合成研究

β-内酰胺类抗生素因其安全有效,多年来在抗感染治疗中一直占有重要地位,但同时细菌对常用药物也在不断产生耐药性,细菌对β-内酰胺类的耐药机制研究表明,质粒介导或染色体突变使细菌产生β-内酰胺酶,破坏β-内酰胺环,使抗生素失活,是最常见和最重要的机制。解决细菌耐药性的一种策略,是使用β-内酰胺酶抑制剂与抗生素合用,如克拉维酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)、CP71126,已在临床应用获得成功。 青霉烯(BRL-42715(Beecham)是近几年发展的一种新型,强力、广谱β-内酰胺酶抑制剂,于10~(-7)mol低浓度下即可抑制青霉素酶和头孢菌素酶99％以上,而克拉维酸和舒巴坦在此浓度只对青霉素酶有效,他唑巴坦则在此浓度下仅抑制青霉素酶20％,头孢菌素酶15％～16％。我们从6-氨基青霉烷酸出发,经溴化、酯化、甲酰化、臭氧化等,合成了BRL-42715(Ⅰ)及6位为取代