HPLC法测定盐酸伊伐布雷定及其片剂中有关物质

目的建立高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定及其片剂中有关物质的方法。方法采用CHIRALPAK AD-H手性柱,流动相为正己烷-异丙醇(0.1%三乙胺)(60∶40),检测波长为286 nm,柱温为25℃,流速为0.8mL.min-1,对R-盐酸伊伐布雷定进行分析;采用Kromasil C18柱,流动相为乙腈-pH 7.6磷酸盐缓冲液(30∶70~40∶60)梯度洗脱,检测波长为220nm,柱温为25℃,流速为1.0mL.min-1,对其他有关物质进行分析。结果 R-异构体测定中,检测限为2.12ng,定量限为20ng,精密度RSD为1.11%(n=6),重复性试验与样品测试均未检出R-异构体;其他有关物质测定中,系统适用性试验盐酸伊伐布雷定和相邻峰的分离度为1.91,主峰与杂质A、杂质B、杂质C达到基线分离,专属性试验结果良好。有关物质测定平均值为0.62%。结论该方法准确、可靠、简便,适用于测定盐酸伊伐布雷定片的质量控制。     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定片含量

目的建立HPLC法测定盐酸伊伐布雷定片的含量。方法采用C18Inertsil ODS-3(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,流动相为磷酸盐缓冲液(pH7.6)-乙腈(60∶40),流速为1.0mL.min-1,检测波长为286nm,柱温25℃。结果盐酸伊伐布雷定线性范围为2.32～16.25μg,峰面积与进样量线性关系良好(r=0.999 9);平均回收率为101.3%,其RSD为1.2%(n=9)。结论该方法准确、可靠、简便,适用于盐酸伊伐布雷定片的含量测定。     

伊伐布雷定的合成工艺改进

目的 改进伊伐布雷定的合成工艺。方法 以3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料,经溴代、缩合、还原、脱羧、环合、氢化、拆分、水解、氯甲酸乙酯保护、还原得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(11),将11与苯并氮杂卓部分(12)进行偶合,得到目标化合物伊伐布雷定。结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR谱和质谱确证。通过改进合成目标化合物的反应试剂和后处理方法等,使反应操作简单,易于纯化,适合于工业化生产,总产率由7.8 %提高到12.9 %。     

基于UHPLC-Q-Orbitrap HRMS的伊伐布雷定有关物质结构鉴定

目的 对伊伐布雷定片有关物质进行结构鉴定,为其工艺优化和质量控制提供依据。方法 利用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术（UHPLC-Q-Orbitrap HRMS）检测伊伐布雷定片及其强制降解溶液中的有关物质,根据其精确分子量、碎片裂解规律和化学结构,推测有关物质的化学结构。结果 共发现了22种有关物质,鉴定了其可能的化学结构,并对其来源进行了归属。结论 UHPLC-Q-Orbitrap HRMS技术能有效地鉴定伊伐布雷定中的有关物质,对其生产工艺优化和质量控制具有重要意义。     

盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的快速卫生技术评估

目的:通过快速卫生技术评估的工具和方法,对盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的有效性、安全性和经济性进行评估.方法:通过计算机检索PubMed、the Cochrane Library、中国知网和万方数据库,纳入盐酸伊伐布雷定治疗心力衰竭的卫生技术评估报告、系统评价或Meta分析和药物经济学研究,由2名评价者独立根据纳入和排除...     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定片的含量

目的建立高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定片含量的方法。方法采用Thermo ODS Hypersil色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为0.5%甲酸溶液(用氨水调节pH值至6.5)-乙腈(68∶32),流速为1.0 mL.min-1,检测波长为286 nm。结果伊伐布雷定在119.98～279.95μg.mL-1的浓度范围内线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率为99.92%,RSD为0.09%。结论本方法简便、快速、准确,可用于盐酸伊伐布雷定片的质量控制。     

HPLC法测定盐酸伊伐布雷定胶囊的含量

目的建立高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定胶囊含量的方法。方法采用Ultimate XB-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为0.05 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠试液调节pH值为6.8)-乙腈(70∶30),检测波长为285 nm,流速为1.0 mL·min-1。结果伊伐布雷定在0.06⁰.12 mg·mL-1的浓度范围内具有良好的线性关系(r=0.999 8),平均回收率为99.3%,RSD为1.3%(n=9)。结论本法简便、快速、准确,可用于盐酸伊伐布雷定胶囊的质量控制。     

盐酸伊伐布雷定治疗慢性稳定性心绞痛的临床观察

目的 探讨盐酸伊伐布雷定治疗慢性稳定性心绞痛临床疗效,为后续临床治疗提供方法 参考.方法 以2019年1月～12月期间接受治疗的68例慢性稳定性心绞痛患者为本次研究对象,按照随机数据原则平均分为对照组及观察组,对照组采取常规治疗+阿替洛尔治疗,观察组采取常规治疗+盐酸伊伐布雷定,比较两组疗效.结果 观察组和对照组的总有...     

高效液相色谱法测定盐酸伊伐布雷定片的含量

目的建立测定盐酸伊伐布雷定片含量的高效液相色谱法。方法采用Inertsil ODS-3 C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸盐缓冲液(pH=7.6)-乙腈(60∶40),流速为1.0 mL/min,检测波长为286 nm,柱温25℃。结果盐酸伊伐布雷定进样量线性范围为2.15～10.77μg,r=0.999 7,平均回收率为101.29%,其RSD为1.18%(n=9)。结论该方法准确、可靠、简便,适用于盐酸伊伐布雷定片的含量测定。     

盐酸伊伐布雷定片人体药动学研究

目的： 研究盐酸伊伐布雷定片在中国健康志愿者中的单次及连续多次给药药动学特征。方法：12例受试者采用随机开放二重3×3拉丁方试验设计,研究单次及连续多次给药药动学特征;采用LC-MS/MS法测定血浆中伊伐布雷定及其活性代谢产物S-18982的药物浓度。药动学参数采用WinNonlin软件计算。结果：单次（5 mg、10 mg、15 mg）给药后伊伐布雷定的主要药动学参数：Cmax分别为（19.48 ± 9.50）,（46.55 ± 24.06）,（78.75 ± 41.47）ug/L; Tmax分别为（0.7 ± 0.5）,（0.6 ± 0.3）,（0.5 ± 0.1） h; AUClast分别为（57.88 ± 31.58）, （138.11 ± 82.86）, （188.53 ± 115.08） ug/L; AUCinf分别为（59.14 ± 31.73）, （139.96 ± 83.89）, （190.54 ± 115.66） ug/L;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数： Cmax分别为（3.11 ± 1.16）,（7.86 ± 2.78）,（14.97 ± 5.35）ug/L; Tmax分别为（1.1 ± 0.8）,（0.8 ± 0.4）,（0.6 ± 0.1）h; AUClast分别为（16.89 ± 8.23）, （46.93 ± 19.26）, （75.87 ± 28.57） ug/L; AUCinf分别为（19.60 ± 8.14）, （52.12 ± 20.63）, （84.54 ± 30.15） ug/L。连续多次给药5 mg后伊伐布雷定的主要药动学参数：Cmax（20.07 ± 7.42） ug/L;Tmax（1.0 ± 0.7）h; AUClast （ 67.40 ± 32.29） ug/L; AUCinf （68.67 ± 32.59） ug/L;其活性代谢产物S-18982的主要药动学参数：Cmax（4.53 ± 1.27 ）ug/L;Tmax（1.1 ± 0.8）h; AUClast （33.77 ± 11.44） ug/L; AUCinf （38.74 ± 13.34） ug/L。结论：单次5~15 mg给药后,伊伐布雷定的体内过程符合一级线性动力学过程,代谢产物S-18982的体内过程呈非线性;连续多次5 mg给药后,母药和代谢产物的血药浓度第5天可达稳态,母药在体内无蓄积,代谢产物存在蓄积现象。     

伊伐布雷定在慢性心力衰竭治疗中的应用

伊伐布雷定是第一个窦房结起搏电流（If ）选择特异性抑制剂,以剂量依赖性方式抑制 If ,降低窦房结发放冲动的频率,从而减慢心率。伊伐布雷定与目前临床常用的减慢心室率药物β受体阻滞剂不同,其在减慢心率的同时无负性肌力和负性传导作用,不会引起呼吸道收缩或痉挛及停药后无反跳现象等不良反应,亦不干扰血压,在慢性心力衰竭治疗方面展现了良好的应用前景。     

稳定同位素内标对人血浆样品中伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定测定的影响

建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法同时测定人血浆中伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定,并考察稳定同位素内标d3-伊伐布雷定对待测物测定的影响。血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后,经Capcell PAK C18柱(100 mm×4.6 mm,5μm)分离,以甲醇-5 mmol·L-1醋酸铵溶液为流动相。采用电喷雾电离源(ESI源),多反应监测模式进行正离子检测。实验中考察了伊伐布雷定同位素峰[M+H+3]+对内标峰面积的影响以及内标的同位素纯度对伊伐布雷定测定的干扰,通过选择合适的内标浓度满足了方法选择性和线性范围的要求。方法验证结果表明,测定伊伐布雷定和N-去甲基伊伐布雷定线性范围分别为0.100~60.0 ng·m L-1和0.050 0~20.0ng·m L-1。各待测物的日内、日间精密度以及准确度均符合生物样品分析相关要求。本方法成功应用于硫酸氢伊伐布雷定缓释片的人体药动学研究。     

伊伐布雷定在心律失常中的研究进展

心律失常的药物治疗一直存在许多不确定性。伊伐布雷定是一种新型药物,除了具有降低心率而不影响血流动力学的特点以外,还具有潜在的抗心律失常益处。然而,由于其潜在的致心律失常风险,目前尚未被批准用于除窦性心律失常以外的心律失常治疗。在本综述中,我们分别总结了伊伐布雷定用于窦性、房性、交界性及室性心律失常中的基础及临床研究证据,其对于窦性心律失常以外的其他类型心律失常的益处是否大于风险,目前尚无定论,需要更多研究进一步支持。     

连续流微反应器在盐酸伊伐布雷定关键中间体合成中的应用

盐酸伊伐布雷定是首个窦房结I_f电流选择特异性抑制剂,临床主要用于稳定型心绞痛的治疗。l-甲胺基-4,5-二甲氧基-苯并环丁烷(3)是盐酸伊伐布雷定合成路线中的关键中间体,由1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷(2)还原得到,反应在传统高压氢化釜中进行。采用连续流微反应器替代氢化釜,在氨-甲醇溶液中进行,优化后的条件是：雷尼镍为催化剂,化合物2浓度为0.5 mol/L,温度为41～47℃,流速为8 mL/min。化合物3的收率为99.83%,纯度99.58%,为中试放大奠定了基础。     

伊伐布雷定临床应用合理性和安全性分析

目的：调查住院患者接受伊伐布雷定治疗的情况,了解该药的应用现状和不良反应并分析其危险因素,为规范其临床合理应用提供依据。方法：汇总国内外伊伐布雷定相关指南、文献和专家共识,形成伊伐布雷定临床应用的合理性评价标准,回顾性调查广州医科大学附属第二医院2020年上半年住院患者中使用伊伐布雷定的病例,按照已制订的评价标准进行合理性和安全性分析,并提出合理化用药建议。结果： 2020年上半年共有173例患者应用了伊伐布雷定,其中有效病例169例,不合理使用病例共81例,不合理使用率达47.93%,以用法用量不适宜和特殊人群用药不合理为主要原因;不良反应共5例,发生率为2.96%,以心房颤动、窦性心动过缓和房室传导阻滞等不良反应为主;临床使用期间应多关注患者的血压和心电监护指标,关注伊伐布雷定的用法用量、特殊人群用药和不良反应等方面。结论：伊伐布雷定减慢心率的作用在临床应用越来越普遍,针对其不合理应用情况和不良反应事件,临床药师应密切留意伊伐布雷定临床指南和专家共识等最新信息,制定合理性评价标准和用药建议,做到实时点评和加强医患沟通,促进伊伐布雷定的合理使用。     

伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的疗效观察

目的探讨伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的临床效果。方法 70例慢性心力衰竭患者,随机分为治疗组和对照组,各35例。对照组采用阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、美托洛尔、利尿剂等常规治疗,治疗组在常规治疗基础上采用伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗。观察比较两组患者的治疗效果、治疗前后心室率变化及心率控制达标率、治疗前后B型脑钠肽(BNP)水平。结果治疗组总有效率为88.6%,明显高于对照组的65.7%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组心室率少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组心率控制达标率为94.3%高于对照组42.9%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组BNP水平均低于治疗前,且治疗组(631.2±25.6)pg/ml低于对照组的(1051.3±31.5)pg/ml,差异有统计学意义(P<0.05)。结论伊伐布雷定联合苓桂术甘汤治疗快慢性心力衰竭患者效果显著,可有效降低患者的心率和BNP水平,改善心功能,值得临床应用推广。     

第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂——盐酸伊伐布雷定的研究进展

进入21世纪以来，我们强烈地感受到全球化的潮流和生物医药科技的进步。在这个专栏里，我们希望与读者一起，能触摸着医药产品的最近脉搏，分享人类医药成就的创新性成果。希望这些资料可以帮助临床的医学工作者、药监部门新药管理人员、我国医药产业的科技工作者解决临床或研究中的问题。 同时，可以作为文献的索引，供临床医生和相关的科研人员工作备查参考，以备不时之需。[编者按]     

伊伐布雷定及其代谢物的血药浓度测定及人体药动学研究

目的：建立伊伐布雷定（IVA）及其活性代谢产物N-去甲基伊伐布雷定（M1）人体血药浓度的HPLC-MS/MS同时测定方法,研究盐酸伊伐布雷定片经健康受试者口服后IVA及M1的人体药代动力学特征。方法：12名健康受试者单次口服盐酸伊伐布雷定片2.5 mg、5 mg和7.5 mg,多次口服5 mg后,采用HPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中IVA和M1浓度,并计算其主要药动学参数。结果：IVA和M1血药浓度标准曲线线性范围分别为0.03~80 ng·mL^-1和0.03~10 ng·mL^-1。单次给药2.5、5、7.5 mg后IVA的C_max分别为（9.661±3.832）、（20.63±9.31）、（34.95±19.46） ng·mL^-1,AUC0-48分别为（42.16±19.53）、（85.86±44.85）、（133.6±65.7） μg·h·L^-1;M1的C_max分别为（1.007±0.189）、（2.683±0.675）、（4.064±1.172） ng·mL^-1,AUC_0-48分别为（10.78±1.35）、（26.02±4.91）、（36.24±7.90） μg·h·L^-1。多次给药5 mg后IVA的稳态平均血药浓度Cav为（6.494±2.385） ng·mL^-1,稳态血药浓度波动度DF为（3.3±0.7）,累积常数R_AUC为（1.1±0.2）;M1的C_av为（1.959±0.186） ng·mL^-1,DF为（1.4±0.3）,R_AUC为（1.5±0.2）。结论：建立的人血浆中IVA和M1的LC-MS/MS同时测定方法适用于人体药代动力学研究。单次给药后,在2.5~7.5 mg范围内IVA和M1均呈线性药动学特征;多次给药5 mg后,IVA人体内的暴露量约增加10%,M1人体内的暴露量约增加50%。