静脉滴注三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析

目的：为了解三氧化二砷经静脉用药在体内的药物代谢以及对人体的毒副作用。方法：用气相色谱法对８例用三氧化二砷静脉滴注治疗复发的急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）患者进行了药代动力学研究，同时监测了尿砷排泄及末梢砷蓄积情况。持续２小时静脉滴注１０ｍｇ三氧化二砷注射液，测得高峰血浓度Ｃｐｍａｘ为０．９４±０．３７ｍｇ／Ｌ，达峰时间Ｔｐｅａｋ为４小时，血浆浓度分布半衰期Ｔ１／２α为０．８９±０．２９小时，消除半衰期Ｔ１／２β为１２．１３±３．３１小时，系统清除率ＣＬｓ为１．４３±０．１７Ｌ／ｈ，表观分布容积Ｖｃ为３．８３±０．４５Ｌ，浓度－时间曲线下面积（ＡＵＣ）为７．２５±０．９７ｍｇ·ｈ／Ｌ。在持续用药过程中，药代动力学参数基本保持一致。疗程中，２４小时尿砷排泄量为每日给药量的１％～８％，末梢砷蓄积上升较明显，最高时可达用药前５～７倍。停药后尿砷排泄和末梢砷蓄积即开始逐步下降。结论：三氧化二砷是一种治疗ＡＰＬ相对安全而有效的药物，但在人体头发和指（趾）甲内存在一定的蓄积作用。     

砷的生物学作用及其在临床上的应用前景

砷是一种能与含巯基蛋白高度结合的原浆毒，在体内存在蓄积倾向，具有致癌、致畸、致突变的协同作用。但作为微量元素，砷尚能促进生血、细胞生长和繁殖。近来，临床上运用三氧化二砷制剂治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ），取得了良好疗效，其机制可能与诱导细胞凋亡有关。说明砷剂的临床应用价值值得进一步开发与研究。     

口服四硫化四砷临床药代动力学研究

近年来，砷剂作为治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的有效药物受到国内外医学工作者的广泛关注。我所自1994年首先应用四硫化四砷(As4S4)单药治疗APL后，取得了显著疗效。尽管雄黄(主要成分是As4S4)作为药物在我国最早可以追溯到公元前三世纪，善本书《五十二病方》中已有记载，但对于该药在人体的吸收、消除、蓄积等规律尚无报道，因此，我们进行了单剂量口服As4S4的临床药代动力学试验，以期更好更合理地运用该药。     

砷的生物学作用及其在临床上的应用前景

砷是一种能与含巯基蛋白高度结合的原浆毒,在体内存在蓄积倾向,具有致癌、致畸、致突变的协同作用。但作为微量元素,砷尚能促进生血、细胞生长和繁殖。近来,临床上运用三氧化二砷制剂治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),取得了良好疗效,其机制可能与诱导细胞凋亡有关。说明砷剂的临床应用价值值得进一步开发与研究。     

三氧化二砷注射液对人体的毒副作用及其防治对策

目的 了解三氧化二砷（As2O3）注射液对人体的毒副作用,提出防治对策。方法 观察治疗前后体重（Wt）及机体各系统变化,用原子吸收光谱法测定血、尿及发砷含量。结果 轻度不良反应57.28%,未停砷剂,未治或对症治疗,短期恢复;慢性中毒3.71%,其中有2例（0.93%）表现为重症肝病,均死于肝功衰竭,治疗后诱导缓解期病人37.38%外周血WBC（PBWBC）升高,As2O3暂停或减量、小剂量化疗及WBC单采等,9.38%死于脑出血,90.62%降至正常;治疗后缓解期病人52.16%PWBC减低,未停砷剂,给或不给生白药物,未见相关感染,逐渐恢复。结论 治疗剂量As2O3的不良反应多为轻度的、可逆的,无需停As2O3,对症可缓解,As2O3是相对安全的治疗药物。     

三氧化二砷治疗恶性血液病的作用机制及临床应用进展

砷剂的应用历史悠久，《本草纲目》中有记载砷剂用于治疗皮肤病，梅毒等。19世纪砷剂在西方曾被用于治疗慢性粒细胞性白血病。20世纪90年代中期我国学者用三氧化二砷(ATO)通过诱导凋亡机制成功治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)。近年来．通过干预细胞凋亡，ATO在恶性血液病的临床治疗谱不断扩大．包括治疗白血病在内的多种恶性血液病。本文就ATO治疗恶性血液病的作用机制及临床应用进展综述如下。     

三氧化二砷应用于淋巴瘤的基础及临床研究进展

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病取得成功后又被实验性用于淋巴瘤的治疗，近年来国内外学者在此方面做了大量研究工作，发现三氧化二砷通过多种途径发挥抗淋巴瘤效应，且很多物质能够增强或减弱这种效应，三氧化二砷治疗对其他化疗药物不敏感的复发及难治性淋巴瘤仍有一定效果且毒副作用小，提示三氧化二砷是一种极具潜力的治疗淋巴瘤的新型药物，现就相关基础及临床研究成果进行综述，     

砷剂防治哮喘气道炎症的分子机制：砷剂对丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶基因表达作用的研究

目的：研究三氧化二砷对T细胞丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(mitogen-activated protein kinase phosphatase，MKP-1)基因表达的影响，探讨砷剂治疗哮喘气道炎症的分子机制。方法：本研究采用定量PCR的技术研究Hut-78 T细胞在不同浓度三氧化二砷(5μmol／L和1μmol／L)作用下，在不同时间段(3min，10min，20min，30min及1h)，T细胞内MKP-1 mRNA的表达水平。结果：Hut-78细胞在经过砷剂处理后，细胞内MKP-1 mRNA水平在10min即呈现上升的趋势。5μmol／L砷剂20min组和1 μmol／L砷剂20min组细胞内MKP-1 mRNA水平均明显高于对照组(t=5．947，P=0．001；t=2．561，P=0．035)，而在30min时。所诱导MKP-1 mRNA水平均达到高峰，其后均呈下降的趋势。而在时间段20min和1h，5μmol／L砷剂组要高于1 μmol／L组(t=3．056，P=0．0223：t=3．501，P=0．0128)。结论：三氧化二砷对MKP-1的基因表达具有上调作用；MKP-1为三氧化二砷作用的早期反应基因之一；砷剂对MKP-1的作用呈时间和剂量相关：小剂量的砷剂可能在哮喘的治疗和预防上具有重要的应用价值。     

三氧化二砷治疗原发性肝癌的研究进展

三氧化二砷(Arsenic trioxide,As2O3)俗称砒霜,是一种致癌剂,又是一种作用广泛的药物,中国古代曾用此来治疗牛皮癣、梅毒、风湿病及一些恶性肿瘤。微量砷剂作用于哺乳动物,可使姊妹染色体交换、DNA-蛋白交联和DNA降解,具有致癌和致畸作用,导致慢性中毒;砷剂亦可导致急性中毒,口服中毒剂量为10～50mg,致死剂量为60mg。但一定剂量的砷剂却有一定的生物学效应,如改善微循环等。     

As2O3抗肝癌作用研究进展

砷剂及其化合物是一种剧毒物，有致癌及致畸作用，但砷剂也有其有益的生物学作用，与其他微量元素一样，低浓度时对人体有益，且有抗癌作用。砷可经消化道吸收入血，绝大部分局限在红细胞内与血红蛋白结合，由于其与含巯基的结构蛋白有高度亲和力，因此易蓄积在脾、肾、骨骼、肠壁、皮肤、毛发、指甲等器官组织中，它主要经肾和肝脏排泄。其     

常规剂量三氧化二砷对心脏功能影响的临床和实验研究

目的　研究常规剂量的三氧化二砷 (As2 O3)对急性早幼粒细胞白血病 (APL)患者心脏功能的影响。方法　通过对患者基础心率和心电图的动态观察 ,膜片钳技术对豚鼠心肌细胞用药前后动作电位和电流的监测 ,激光共聚焦技术对用药前后豚鼠心肌细胞内钙的测定 ,分析As2 O3对APL患者心脏功能影响的可能机制。结果　常规剂量的As2 O3静脉给药第 1～ 2周 ,5 2 .5 %～ 35 .0 %的APL患者产生不同程度的心脏不良反应 ,心电图上QT间期延长等。膜片钳监测显示 1,2 ,5 μmol LAs2 O3使豚鼠心肌细胞动作电位时程从 (5 6 3.0± 5 5 .8)ms分别延长到 (737.7± 131.7)ms、(84 2 .4± 115 .6 )ms和 (110 3.2± 96 .3)ms (P值分别 <0 .0 5 ,0 .0 1,0 .0 1) ,使L 型钙电流增加。激光共聚焦检测结果显示 ,1,2 ,5 μmol LAs2 O3使心肌细胞内钙增加 ,并可以被钙通道阻滞剂阻断。结论　常规剂量的As2 O3可使部分APL患者出现一过性心动过速、QT间期延长等不良反应。As2 O3对心脏功能的影响可能是通过影响心肌离子通道和细胞内钙来实现的。     

三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的初步观察

目的　观察三氧化二砷 (As2 O3 )联合全反式维甲酸 (ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效和不良反应。方法　As2 O3 联合ATRA治疗初治和复发APL患者 2 0例 (可评价的患者 18例 )。治疗方法如下 :As2 O3 (0 .1%溶液 ) 10ml加入 5 0g L葡萄糖溶液 5 0 0ml静脉点滴 ,持续 4～ 6h ,1次 d ;ATRA 2 5mg·m- 2 ·d- 1 ,分 2～ 3次服用。结果　 17例患者获得完全缓解 (CR) ,CR率 94.4%。 14例初治患者均获得CR ,4例复发患者中 3例取得CR。均在 30d内达CR。没有发现明显的不良反应。结论　ATRA联合As2 O3 治疗APL患者不仅能获得好的疗效 ,而且能缩短达CR的时间。     

急性早幼粒细胞白血病病人服用硫化砷制剂后砷的吸收及蓄积研究

为了解急性早幼粒细胞白血病(APL)病人服用硫化砷(As4S4)制剂后的砷吸收及蓄积水平,应用氢化物原子吸收法测定了硫化砷治疗的APL病人血砷、尿砷及发砷含量.结果表明,APL病人服用硫化砷制剂7-9天的血砷水平为51.7±18.7 μg/L(n=41),尿砷水平为2359.1±1910.6μg/L(n=36),尿砷排出量为5.1±4.06mg/d(n=32);服药10-12天的血砷水平为61.7±22.7 μg/L(n=30),尿砷水平为2834.0±1958.3μg/L(n=27),尿砷排出量为6.3±4.98 mg/d(n=24);服药13-15天的血砷水平为62.8±25.1μg/L(n=34),尿砷水平为2859.3±2298.2μg/L(n=32),尿砷排出量为6.82±5.58 mg/d(n=24).停药7-9天的血砷水平为20.7±10.9μg/L(n=31),尿砷水平为525.5±337.1μg/L(n=28),尿砷排出量为1.76±1.3 mg/d(n=17);停药13-15天的血砷水平为16.1±10.1 μg/L(n=34),尿砷水平为207.1±164.5μg/L(n=28),尿砷排出量为0.42±0.27 mg/d(n=22).APL病人服用硫化砷(As4S4)制剂10天以上,血砷、尿砷及尿砷排出量达到稳定浓度,体内砷的吸收与排泄已基本达到平衡.服药期病例尿砷排出量为6.82±5.58 mg/d,则估计服药期APL病例每日吸收砷量为9.74±7.97mg/d,估计无机砷的吸收效率为(0.25±0.20)%.结论在停药的2周过程中,体内吸收的砷大部分通过尿及其他途径排出体外,但仍有部分砷蓄积于体内,在口服硫化砷制剂治疗APL过程中,血砷浓度、尿砷浓度、尿砷排出量及毛发砷浓度可被认为监测砷吸收及蓄积的可靠指标.     

氧化砷诱导早细粒细胞白血病细胞凋亡的体外研究

目的：阐明氧化砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制。方法：以原代ＡＰＬ细胞为模型，将不同浓度的氧化砷作用于ＡＰＬ细胞，并对其作用机制进行研究。结果：高浓度氧化砷选择性诱导ＡＰＬ细胞凋亡，低浓度氧化砷诱导新鲜ＡＰＬ细胞部分分化。进一步研究发现，不同浓度的氧化砷均能快速调速和降解ＰＭＬ－ＲＡＲα蛋白。结论：氧化砷对ＡＰＬ细胞存在双重效应，即诱导凋亡和部分分化。     

全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病的近期疗效观察

目的　观察全反式维甲酸 (ATRA)联合三氧化二砷 (As2 O3 )治疗初发急性早幼粒细胞白血病 (APL)的完全缓解 (CR)率和融合基因PML RARα转阴情况。方法　ATRA 2 5mg·m- 2 ·d- 1 、As2 O30 .16mg·kg- 1 ·d- 1 联合治疗初发APL直至CR。根据外周血白细胞计数、维甲酸综合征以及肝功能变化调整ATRA和As2 O3 的剂量。观察CR率、获得CR和融合基因PML RARα转阴所需的时间、不良反应及近期缓解时间。结果　 31例初发APL患者早期死亡 2例 ,2 9例获CR ,CR率 93.5 %,获得CR的平均时间为 (2 5 .1± 3.9)d。 6 6 .5 %患者在治疗开始后出现白细胞升高 ,6 5 .5 %出现肝功能异常 ,多在As2 O3减量或停用后 1周内恢复。所有患者初发时均为PML RARα阳性 ,CR时 10 .3%转阴 ,巩固治疗后检测的 13例中 10例 (77.0 %)转阴。至今 2 9例获CR的患者仍处CR状态 (1～ 8个月 )。结论　ATRA联合As2 O3 治疗初发APL疗效好 ,不良反应少。长期CR时间需要进一步观察。     

维甲酸、砷剂及柔红霉素对NB4细胞组织因子表达的影响

目的　探讨全反式维甲酸（ Ａ Ｔ Ｒ Ａ） 、三氧化二砷（ Ａｓ２ Ｏ３） 及柔红霉素（ Ｄ Ｎ Ｒ） 对急性早幼粒细胞白血病（ Ａ Ｐ Ｌ） 细胞株 Ｎ Ｂ４ 细胞组织因子（ Ｔ Ｆ） 表达的影响。方法　用复钙时间检测 Ｎ Ｂ４ 细胞的促凝活性（ Ｐ Ｃ Ａ） ;用 Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ 方法检测其 Ｔ Ｆ 抗原;用逆转录聚合酶链反应（ Ｒ Ｔ Ｐ Ｃ Ｒ） 检测 Ｔ Ｆｍ Ｒ Ｎ Ａ的转录水平。结果　 Ａ Ｔ Ｒ Ａ 和 Ａｓ２ Ｏ３ 均呈时间依赖的方式下调 Ｎ Ｂ４ 细胞的 Ｐ Ｃ Ａ、 Ｔ Ｆ 抗原水平以及 Ｔ Ｆ ｍ Ｒ Ｎ Ａ的转录;而 Ｄ Ｎ Ｒ 处理 Ｎ Ｂ４ 细胞的 Ｐ Ｃ Ａ及 Ｔ Ｆ 抗原在早期上调,至２４ ～４８ 小时达到最大值。对 Ｐ Ｃ Ｒ 产物测序,发现 Ａ Ｐ Ｌ 细胞 Ｔ Ｆ 第５ 个外显子缺失的转录本。结论　 Ａ Ｔ Ｒ Ａ 和 Ａｓ２ Ｏ３ 均可下调 Ａ Ｐ Ｌ 细胞 Ｔ Ｆ的表达并降低其 Ｐ Ｃ Ａ,改善 Ａ Ｐ Ｌ患者的弥散性血管内凝血（ Ｄ Ｉ Ｃ） 出血症状; Ａｓ２ Ｏ３ 和 Ｄ Ｎ Ｒ 对 Ａ Ｐ Ｌ凝血障碍不同效应的作用机制至少部分与药物对 Ａ Ｐ Ｌ细胞 Ｔ Ｆ 表达和 Ｐ Ｃ Ａ 的不同调节作用有关。     

砷剂和维甲酸对 NB4细胞组织因子和凝血酶调节蛋白mRNA及促凝活性的影响

为了研究三氧化二砷(As203)和全反式维甲酸(ATRA)对NB4细胞组织因子(TF)和凝血酶调节蛋白(TM)mRNA及其表达的影响,本研究采用体外细胞培养方法,以As2O3、ATRA处理NB4细胞,用ELISA动态测定其TF、TM抗原表达及促凝活性(PCA)变化,用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)测定TF和TM的mRNA转录.结果表明1 μmol/L的As2O3和1 μmol/L ATRA均可使NB4细胞TF抗原及mRNA表达呈时间依赖性渐进性下调;在24、48、72、96和120小时时间点,As2O3组TF抗原的表达水平分别为13.3±1.8,8.6±1.9,10.8±1.5,2.0±0.6和2.6±0.9 ng/107;ATRA组TF抗原的表达水平分别为12.4±1.1,11.3±1.8,5.7±1.7,2.8±0.8和2.0±0.6 ng/107,与对照组比较具有显著性(P＜0.05);在不同的时间点As2O3和ATRA,均可使其PCA下降,As2O3组血凝时间分别为123.5±10.5,156.3±11.6,179.3±15.3,248.9±20.1,312.0±29.8(秒);ATRA组血凝时间分别为76.4±5.6,146.8±10.9,198.2±15.6,265.8±20.6和363.8±31.9(秒);ATRA使NB4细胞TM抗原表达及其mRNA转录上调.结论As2O3、ATRA可降低TF mRNA转录,下调TF蛋白表达,降低NB4细胞PCA;ATRA增高TM转录及表达,缓解APL患者凝血功能异常.     

三氧化二砷联合8-CPT-cAMP诱导维甲酸耐药早幼粒细胞白血病细胞分化的实验研究

目的 了解三氧化二砷（As2O3)联合8-对氯苯硫基环腺苷酸（8-CPT-cAMP)对维甲酸（RA）耐药、的急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞的作用。方法 以RA耐药的APL细胞株NB4-R1和NB4-R2为模型。通过观察细胞生长，形态，表面分化抗原以及对四氮唑蓝的还原能力的改变来研究As2O3,8-CPT-cAMP单独和联合对细胞增殖及分化的影响；并应用免疫荧光和Western blot检测药物处理前后细胞内PML-RARα融合蛋白以及细胞周期调控蛋白的变化。结果 低剂量As2O3(0.25μmol/L）与8-CPT-cAMP(200μmol/L）可协同促进NB4-R1和NB4-R2细胞分化。8-CPT-cAMP可通过影响细胞周期调控蛋白E2F和P21的表达而抑制细胞增殖，并促进As2O3介导的PML-RARα融合蛋白降解。结论 As2O3联合8-CPT-cAMP能够诱导RA耐药的APL细胞分化。     

氧化砷诱导维甲酸耐药早幼粒细胞白血病细胞（MR—2）凋亡的体外 …

目的：深入了解氧化砷（Ａｓ２Ｏ３）治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）的机制。方法：以对全反式维甲酸耐药的ＡＰＬ细胞株ＭＲ－２为模型，用细胞生长，活力测定，形态学观察和流式细胞仪分析，四氮唑蓝还原反应及免疫荧光等指标观察Ａｓ２Ｏ３治疗ＡＰＬ的效应途径。结果：１．０μｍｏｌ／ＬＡｓ２Ｏ３可诱导ＭＲ－２细胞凋亡，并能降解ＡＰＬ特异蛋白ＰＭＬ－ＲＡＲα融合蛋白。结论：Ａｓ２Ｏ３治疗ＡＰＬ的效应途径可能不同