XPD、XRCC1基因多态性预测晚期NSCLC对铂类药物的化疗敏感性

采用PCR-RFLP方法检测162例接受铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的DNA修复基因XPD和XRCC1的基因多态性,比较不同基因型对化疗敏感性的影响。携带Asn／Asn基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Asp等位基因（Asp／Asp和Asp／Asn基因型）个体的3倍（P〈O．05）,而携带Arg／Arg基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Trp等位基因（Arg／Trp和Trp／Trp基因型）个体的2倍（P〈0．05）,二者联合多态性分析发现,携带Asp／Asp和Arg／Trp基因型的患者化疗有效率最高,提示DNA修复基因多态性可以预测晚期NSCLC患者对铂类药物的化疗敏感性。     

XPD基因遗传多态与晚期结直肠癌患者化疗后生存期的关系

采用聚合酶链反应-限制性长度片段分析法检测96例晚期结直肠癌患者化疗前的XPD Asp312Asn和XPD Lys751Gin基因多态性分型,比较不同基因型患者化疗后的中位生存时间（MST）。结果XPD 751Lys／Lys基因型患者MST17．3个月,显著高于XPD 751Lys／Gln或Gin／Gin基因型患者（12．5个月）。XPD 312Asp／Asp基因型患者MST与XPD 312Asp／Ash或Asn／Asn基因型患者相比较无统计学差异。提示XPD Lys751GIn基因多态性与晚期结直肠癌患者化疗后的预后有关。     

XPD基因单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌对铂类药物敏感性的关系

目的 研究DNA修复基因着色性干皮病基因(XPD) Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因多态性与非小细胞肺癌化疗铂类敏感性的关系.方法 收集经病理学确诊的晚期非小细胞肺癌87例,所有病例化疗前抽静脉血,提取DNA,用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术检测XPD Lys751Gln和XPD Asp312Asn基因型,比较不同基因型与铂类化疗疗效的关系及与无进展生存时间的关系.结果 总有效率43.7%,CR 3例(3.45%),PR 35例(40.23%),SD 20例(22.99%),PD 29例(33.33%),携带XPD751Lys/Lys、Lys/GIn基因型的患者,客观有效(CR+PR)分别为36例(48.6%)、2例(15.4%)二者相比差异有统计学意义(P=0.026).携带XPD 312Asp/Asp、Asp/Asn基因型的患者,客观有效(CR+PR)分别为35例(40.23%)、3例(30.0%)二者相比差异无统计学意义(P=0.556).携带XPD751 Lys/Lys、Lys/Gln与XPD312 Asp/Asp、Asp/Asn基因型的患者无进展生存时间(PFS)分别为6.7和5.9个月、6.5和6.4个月,无统计学意义(P=0.170、P=0.674).Cox回归模型分析显示XPD751位点基因型为Lys/Gln的患者疾病进展风险是基因型为Lys/Lys的患者的2.383倍(P=0.006).XPD751位点基因型为Lys/Gln可能是疾病进展较早的因素.结论 XPD Lys751Gln单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物耐药有关.未发现XPD基因单核苷酸多态性与无进展生存时间相关,但XPD751位点基因型为Lys/Gln可能是疾病进展较早的危险因素.     

胸苷酸合成酶基因多态性与结直肠癌易感性的关系

目的研究胸苷酸合成酶（thymidylate synthase．TS）基因5＇-非翻译区（untranslated region，UTR）、3＇-UTR多态性及其与饮酒之间的联合作用和结直肠癌（colorectal cancer，CRC）易感性的关系。方法采用病例对照研究（140例病例和343例对照）设计，通过非条件Logistic回归模型和似然比检验分析TS上述多态性及其与饮酒之间的联合作用和CRC易感性之间的关系。结果单独的TS基因多态性与CRC之间无明显联系。两多态性之间联合作用的P值为0．05。无饮酒史者中，＋6bp等位基因是CRC的保护因素（OR=0．57．95％CI．0．32～0．99）．有饮酒史者中，＋6bp等位基因携带者患CRC的风险增加（OR=1．88，95％CI．0．80～4．41），并且随着饮酒年限的延长，OR值逐渐升高。似然比检验提示两者之间存在交互作用（P=0．01）。结论尚不能认为TS基因5LUTR和3LUTR多态性是CRC风险的独立预测因子，两多态性之间、3＇-UTR多态性与饮酒之间存在交互作用，共同改变个体罹患结直肠癌的风险。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性预测晚期NSCLC铂类化疗敏感性的研究

目的探讨DNA损伤修复基因XRCC1和XPD单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)对铂类药物化疗敏感性的关系。方法以聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,检测166例以顺铂(DDP)为基础药物化疗的晚期NSCLC患者XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态基因型,并比较不同基因型与化疗敏感性的关系。结果化疗总有效率(CR PR)为31.3%,其中CR2例,PR50例,SD70例,PD44例。携带至少1个XRCC1第194位密码子Trp等位基因患者化疗敏感性是携带Arg/Arg基因型患者的4.3倍(OR=4.32,95%CI=2.10~8.87,P=0.000);携带XPD第312位密码子Asp/Asp基因型患者化疗敏感性是携带至少1个Asn基因型患者的3.5倍(OR=3.49,95%CI=1.76~6.96,P=0.000)。联合分析这两个遗传多态性发现,尚不能认为XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn多态性在NSCLC对铂类药物敏感性中存在联合作用(P>0.05)。结论XRCC1 Arg194Trp和XPD Asp312Asn单核苷酸多态性可能与NSCLC铂类药物敏感性有关。     

结直肠癌的遗传异质性与分子分型

结直肠癌中存在明显的遗传异质性,可分为染色体不稳定及微卫星不稳定及甲基化等,不同类型具有不同临床表型,可以依据遗传异质性对结直肠癌进行分子分型。     

药物转运体基因多态性对伊立替康治疗结直肠癌患者所致严重不良反应的影响

目的本研究旨在探讨药物转运体（ABCB1-3435C>T和ABCC2-24C>T）基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌患者严重不良反应（主要指3~4级迟发型腹泻和中性粒细胞减少）的关系。 方法选取郑州市中心医院结直肠癌患者91例,采集外周静脉血,通过PCR-直接测序法对ABCB1-3435C>T和ABCC2-24C>T多态性进行基因分型,记录化疗中出现的不良反应,比较不同基因型患者使用伊立替康后严重化疗毒性的发生情况。 结果在结直肠癌患者中,ABCC2-24C>T基因多态性对伊立替康所致严重的迟发性腹泻有影响（χ²=5.067,P=0.024）,对中性粒细胞减少无影响（χ²=3.107,P=0.078）,而ABCB1-3435C>T基因多态性对伊立替康所致严重的迟发性腹泻和中性粒细胞减少均无影响（分别χ²=0.237,χ²=2.139,P均>0.05）。 结论ABCC2-24C>T基因多态性可增加结直肠癌患者伊立替康所致严重不良反应的风险,使用伊立替康前,进行ABCC2-24C>T检测,可以减少伊立替康毒副作用。     

XPG Asp1104His基因多态性与中国人口结直肠癌易感性的关系

目的已有研究报道着色性干皮病基因（XPG）Asp1104His多态性与结直肠癌易感性相关,但是结果尚不一致。本研究旨在调查XPG Asp1104His基因多态性是否与中国人口的大肠癌易感性相关。 方法应用TaqMan分析法检测878例肠癌患者和884例同期住院的非肠癌患者XPG基因的Asp1104His多态性,并分析其与肠癌遗传易感性的相关性。同时我们用荟萃分析验证这一结果。 结果我们发现XPG Asp1104His基因多态性与大肠癌遗传易感性显著相关（显性模型：His/His＋Asp/His vs Asp/Asp,调整OR=1.39,95%CI=1.14~1.69）,分层分析结果显示His/His＋Asp/His基因型与中分化肠癌易感性相关。另外,我们的荟萃分析显示相似的结果：显性模型（OR=1.35,95%CI=1.20~1.51）在亚洲人口中与肠癌发病风险明显相关。 结论我们的结果表明：XPG Asp1104His基因多态性增加亚洲人罹患肠癌的风险。     

S-1治疗老年不可切除的晚期结直肠癌的临床观察

目的明确S-1单药对大于70岁的老年不可切除的晚期结直肠癌的疗效与安全性。方法研究纳入的患者需根据WHO(1981)实体瘤疗效评价标准(RECIST)有可测量或可评估的病灶。口服S-1,2次/d,每次剂量为40 mg/m2,每疗程包括4周持续给药治疗,随后2周休息,继而重复下一疗程。结果 78例患者的总治疗缓解率为20.51%,临床获益率为71.79%。3级或3级以上白细胞减少发生率为14%,贫血发生率为29%。其他非血液学毒性反应中,3级或3级以上恶心的发生率为14%,疲劳为23%,厌食为29%。结论 S-1单药治疗对老年不可切除的晚期结直肠癌安全、有效。     

肺癌铂类药物化疗敏感性与基因多态性的研究进展

铂类药物是非小细胞肺癌最常用的化疗药物。研究表明不同个体间对铂类药物化疗敏感性有显著性差异,这可能与个体遗传基因的多态性有关。因此,探讨非小细胞肺癌患者铂类药物化疗敏感性与基因多态性关系的研究对于临床个体化疗方案的制定具有重要的意义。     

二磷酸尿苷葡萄糖苷转移酶1A7基因多态性与国人结直肠癌的相关性研究

目的探讨二磷酸尿苷葡萄糖苷转移酶(UGT)1A7基因第1外显子3处单核苷酸多态性与国人结直肠癌(CRC)的相关性,及其在我国自然人群中的分布频率。方法采用人群为基础的成组匹配病例对照研究,以半巢式聚合酶链反应(PCR)、等位基因特异PCR和PCR-限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)联用分析技术对140例CRC患者和280例正常对照者的UGT1A7基因型进行检测分析。结果CRC患者携带变异等位基因(~*2,~*3,~*4)频率明显高于对照组(50．0%比38．6%,P＜0．01)。CRC患者携带变异纯合基因型频率(28．6%)明显高于对照组(14．3%),差异有统计学意义(P＜0．01)。与野生型相比,变异杂合型及纯合型OR比值增高趋势有统计学意义(X~2=12．15,P＜0．01)。红烧熏炸食品摄入与CRC发病有关,与低摄人量组(≤5．40 kg/年)相比,中(≤14．35kg/年)、高(＞14．35kg/年)摄入量组风险明显增高,在中摄入量组风险增高差异有统计学意义(P＜0．05,OR=1．84,95% CI∶1．09～3．11)。以红烧熏炸、腌制食品摄人以及吸烟、饮酒状况为分层因素,分析UGT1A7基因多态性与CRC发病的相关性,仅在吸烟个体观察到有相关效应,差异有统计学意义(P＜0．05,OR=3．13,95%CI∶1．03～9．52),在饮酒个体观察到的相关效应临界于显著性水平(P=0．05,OR=2．89,95%CI∶0．99～8．46)。结论UGT1A7基因多态性与CRC的发病呈正相关关系,同时与吸烟、饮酒等环境危险因素可能存在一定的协同作用。     

COX-2基因单核苷酸多态性与结直肠腺瘤遗传易感性的关系

目的 探讨环氧合酶-2(COX-2)基因多态性与结直肠腺瘤(CRA)易感性的关系.方法 采用病例对照研究方法,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)和错配聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PIRA-PCR),分别检测110例CRA患者和120名健康人群的COX-2基因-765G＞C、-1195G＞A、8473T＞C 3个多态位点,采用x2检验比较不同基因型与CRA易感性的关系.结果 CRA组和对照组的COX-2-765 G＞C、-1195G＞A 2个位点的3种基因型频率分布差异无统计学意义(P=0.972,P=0.313);两组间COX-2 8473T＞C位点的3种基因型分布差异有统计学意义(P=0.034),Logistic回归分析显示,携带突变等位基因C的个体(8473TC+CC) CRA的易感性显著降低(OR=0.500,95 ％CI:0.274-0.913,P=0.024).结论 COX-2-765G＞C、-1195G＞A可能与CRA易感性无关,COX-2 8473T＞C与CRA易感性相关.     

X线损伤交叉互补基因1多态性与结直肠癌易感性研究

目的 探讨DNA修复酶X线损伤交叉互补基因1(XRCC1 )外显子三个位点的基因多态性(Arg194Trp 、Arg280His、Arg399Gln)与结直肠癌(CRC)发病风险的关系.方法 以聚合酶链反应和限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法,采用病例-对照研究,对250例CRC患者(病例组,其中结肠癌128例,直肠癌122例)和213名健康人(对照组)的XRCC1基因三个位点的多态性进行了检测,采用SPSS 11.0软件包统计分析各位点的基因型分布和等位基因频率.结果 XRCC1基因194和399二个位点的各基因型频率在两组间分布差异均无统计学意义(P值均>0.05),但病例组XRCC1基因280 Arg/His基因型频率较对照组显著增高(校正后OR=1.66,95%CI:1.01～2.73,P=0.047).在直肠癌患者组中,280Arg/His基因型频率较对照组显著增高(OR=1.82,95%CI:1.02～3.27),携等位基因280His(Arg280His +His280His)的CRC患者的频率显著高于其在对照组中的频率(校正后OR=1.85,95%CI:1.06～3.22),而在结肠癌患者中风险系数相对较低且差异无统计学意义(校正后OR=1.31,95%CI:0.74～2.35).结论 XRCC1 Arg194Trp和 Arg399Gln基因多态性与结肠癌易感性无关,但280Arg/His基因型能增加CRC易感性,等位基因280His是直肠癌风险因素.

Abstract：

Objective To investigate the correlation between three gene locus polymorphisms of X-ray repair cross-complementary protein 1 (XRCC1) exon (Arg194Trp, Arg280His and Arg399Gln) and the risk of colorectal cancer (CRC). Methods A case-control study was performed in 250 CRC patients (case group, 128 colon cancer patients and 122 rectal cancer patients) and 213 healthy individuals (control group). The three gene locus polymorphism of XRCC1 was tested by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) method. The genotype distribution and allele frequency of each locus was analyzed with SPSS 10.0 software. Results There was no significant difference in allele frequency of XRCC1 at 194 and 399 loci (P > 0.05). However, the 280 Arg/His allele frequency of XRCC1 was higher in case group than that in control group (OR=1.66,95%CI:1.01~2.73,P=0.047). The 280Arg/His allele frequency was higher in rectal cancer group than that in control group (OR =1.82,95%CI:1.02~3.27). The frequency of 280His allele (Arg280His and His280His) was higher in case group than that in control group (OR=1.85,95%CI:1.06~3.22). However, it was a relative low risk factor of colon cancer and there was no significant difference between colon cancer group and control group (OR=1.85, 95%CI:1.06~3.22). Conclusions There was no correlation between XRCC1 Arg194Trp and Arg399Gln polymorpohisms and the risk of CRC. However, 280Arg/His genotype may increase the risk of CRC, and 280His allele is a risk factor of rectal cancer.     

重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌的临床对照研究

背景：临床前和临床研究结果显示重组人血管内皮抑制素能抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长．且耐受性良好。目的：评价重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌（ACRC）的反应率（RR）、临床获益率（CBR）、中位疾病进展时间（TTP）和肿瘤进展率,观察患者生活质量（QOL）改善情况和药物不良反应。方法：收集50例病理学诊断为Ⅳ期、初治或复治、Karnofsky评分（KPS）≥60分的ACRC患者,随机分为试验组和对照组。试验组25例,联合应用FOLFOX4方案和重组人血管内皮抑制素（7．5mg／m^2,d1-14）。对照组25例,应用FOLFOX4方案＋安慰剂（0．9％NaCl溶液,用法同重组人血管内皮抑制素）。结果：50例患者均可评价疗效。试验组总RR（44．0％对16．0％,P-0．062）、总CBR（76．0％对48．0％,P=0．041）、总中位TTP（7．8个月对5．0个月,P=0．040）和QOL改善率（64．0％对36．0％,P=0．048）均高于对照组,肿瘤进展率低于对照组（P〈0．05）。初治患者中,试验组RR、CBR和中位TTP均显著高于对照组（P〈0．05）;复治患者中,试验组和对照组上述指标无明显差异。两组间不良反应发生率差异无统计学意义。结论：重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX4方案能明显提高ACRC患者,尤其是初治患者的RR．延长中位TTP,在一定程度上改善患者的QOL,且安全性较好。     

胸苷酸合成酶基因多态性与晚期非小细胞肺癌化疗敏感性的关系

目的探讨胸苷酸合成酶（TS）基因多态性与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对铂类为基础的化疗敏感性的关系。方法 101例晚期NSCLC患者采用顺铂或卡铂为主的方案化疗,2~3个周期后进行临床疗效评价。应用PCR方法分析患者TS 5′-非翻译区（UTR）基因多态性,以非条件logistic回归模型分析不同基因型与化疗敏感性的关系。结果 101例患者的总有效率为30.7%。携带TS 5′-UTR 2R等位基因患者的化疗敏感性是携带TS 5′-UTR 3R/3R基因型患者的1.54倍（95%CI=0.65~3.68,P=0.331）,但无统计学差异。携带3R/3R基因型患者粒细胞减少和恶心、呕吐的化疗毒性反应程度低于3R/2R和2R/2R基因型患者（P〈0.05）。结论 TS 5′-UTR基因可能不是NSCLC铂类药物化疗的独立敏感性预测因子。     

hOGG1基因多态与结直肠癌和肝细胞癌遗传易感性

目的探讨hOGG1基因第326密码子多态（Ser326Cys）与中国人群结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）遗传易感性的关系。方法采用TaqMan方法检测345例CRC与670例对照以及175例HCC与119例对照的hOGG1Ser326Cys基因型分布及差异。结果总体上，hOGG1 Ser326Cys基因型分布在HCC-对照、CRC-对照以及不吸烟的CRC-对照人群间均无显著性差异（P〉O．05）。但在吸烟人群中，326Cys是CRC发生的危险因素（OR=1．58，95％CI=1．14～2．19，P=0．006）；与Ser／Ser基因型及Ser等位基因携带者（Ser／Ser、Ser／Cys基因型）相比，Cys／Cys基因型的CRC风险显著增加至2．40倍（95％CI=1．20～4．78，P=0．013）及2．02倍（95％CI=1．21-3．37，P=0．008）。结论hOGG1Ser326Cys多态可能与HCC发病风险无关，但Cys／Cys基因型增加中国吸烟人群的CRC发病风险。     

结直肠癌患者DPYD基因多态性与5-FU毒性反应相关的Meta分析

目的探讨结直肠癌患者二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）基因多态性与5-氟尿嘧啶（5-FU）代谢及化疗后毒性反应的关系。方法参照Cochrance协作网制定的检索策略进行检索,电子数据库包括：MEDLINE（1966~2013）,the Cochrane Library Database（Issue 12,2013）,EMBASE（1980~2013）,CINAHL（1982~2013）,Web of Science（1945~2013）,中国生物医学文献数据库（1982~2013）,万方（1998~2013）和中国知网（1915~2013）。Meta分析采用Stata 12.0（Stata Corp,College Station,TX,USA）统计软件进行。结果本Meta分析共计纳入7项队列研究,包括946例结直肠癌患者。DPYD基因多态性与结直肠癌患者的骨髓抑制高发生率、胃肠道反应和手足综合征显著相关（P均〈0.05）。根据DPYD基因多态位点的不同进行亚组分析发现,IVS14＋1、464T〉A和2194G〉A多态性与接受5-FU化疗的结直肠癌患者骨髓抑制发生率显著相关（P均〈0.05）。IVS14＋1、496A〉G和2194G〉A多态性与胃肠道反应的发生率相关（P均〈0.05）。进一步根据种族不同进行亚组分析结果表明,DPYD基因多态性可能与亚洲人群骨髓抑制和胃肠道反应有关（P均〈0.05）,但在欧洲人群中并没有此现象发生（P〉0.05）。结论DPYD基因多态性可能与亚洲人群中结直肠癌患者体内5-FU化疗后毒性反应有关。     

DNA修复基因单核苷酸多态性与铂类药物抵抗研究进展

目前，肿瘤的标准化疗仍然是以解剖部位为基础选择化疗药物，但由于肿瘤本身以及病人个体之间异质性的存在，同一部位的肿瘤对标准化疗的敏感性及化疗产生的毒副反应差异很大。以肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗成为多年来临床研究的热点。随着人类基因组计划的完成，恶性肿瘤的分子亚分类成为可能，以药物敏感相关基因为检测目标的药物基因组学、药物遗传学获得快速发展，使个体化的药物治疗成为可能。     

XRCC1和XPD单核苷酸多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性的关系

目的研究X线修复交叉互补基因1（XRCC1）和着色性干皮病基因（XPD）单核苷酸多态性与老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）铂类药物化疗敏感性关系。方法应用聚合酶链反应结舍限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法检测81例以铂类药物为主要化疗方案的NSCLC患者XRCC1 Arg399Gln和XPD Lys751Gin基因型多态性，采用非条件Logistic回归分析不同基因型与化疗疗效的关系。结果81例患者化疗总有效率为35．8％，其中完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）患者分别为0、29、31、21例。携带至少1个XRCC1 399Arg等位基因的患者化疗敏感性是携带Gln／Gln基因型患者的4.52倍（OR=4．52，95％CI=1.11—18．38）。未发现XPD Lys751Gin遗传多态与化疗敏感性相关。结论XRCC1 Arg399Gln多态可能与晚期NSCLC铂类药物化疗敏感性有关。     

NSCLC患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物化疗疗效的关系

目的探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者XPG、MDR-1基因单核苷酸多态性与铂类药物短期化疗疗效的关系。方法对61例晚期NSCLC患者，采用顺铂（DDP）为主的化疗方案治疗，2～3个周期后进行临床疗效评价。以PCR—RLFP方法进行XPGC3507G、MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T的基因型分析，比较不同基因型患者的化疗效果。结果MDR1C3435T型为C／C者的化疗有效率为59．3％，显著高于至少含有一个T等位基因者的26．5％（OR=0．442，95％CI=0．133～1．467，P〈0．05）；MDR-1G2677A／T位点至少一个T等位基因者的化疗有效率13．0%，要显著低于其他基因型者的57．9％（OR=0．384，95％CI=0．187～0．789，P〈0．01）；XPGC3057位点各基因型化疗有效率差异无统计学意义。结论MDR-1C3435T、MDR-1G2677A／T位点多态性可降低铂类药物治疗治疗NSCLC的疗效。XPGC3507G位点多态性对铂类药物治疗NSCLS疗效无影响。